不同時間注射甘精胰島素治療1型糖尿病的安全性及療效評價

於麗紅，李春慧，蘇勝偶，周 紅

(河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院內(nèi)分泌科，河北 石家莊 050000)

目前糖尿病發(fā)病率逐年上升，而1型糖尿病患者約占糖尿病患者總數(shù)的5%。1型糖尿病患者胰島素分泌絕對缺乏，要求終生胰島素治療[1]。甘精胰島素自上市以來，由于具有作用時間長，低血糖發(fā)生率低等優(yōu)點而在臨床上廣泛應(yīng)用。與中性魚精蛋白鋅胰島素相比，甘精胰島素作用平穩(wěn)無明顯的峰值，可以在一天中任意時間注射。在臨床觀察中發(fā)現(xiàn)部分1型糖尿病患者18：00注射與22：00注射甘精胰島素，在不改變用量的情況下空腹血糖(fasting blood glucose，F(xiàn)BG)控制較理想，且午餐前低血糖事件發(fā)生減少，低血糖后反應(yīng)性高血糖事件減少，血糖波動性較小。本研究觀察更改注射時間前后3d血糖及胰島素用量的變化，評價不同時間注射甘精胰島素的安全性及療效，根據(jù)血糖變化與注射時間的關(guān)系，推斷甘精胰島素是否具有峰值及峰值出現(xiàn)的時間。

1 資料與方法

1.1 一般資料：收集2005年1月—2012年12月在我院內(nèi)分泌科嚴格按照入選標準篩選住院的1型糖尿病患者36例，隨機分為甘精胰島素聯(lián)合生物合成人胰島素(甘精+生物)組12例，男性5例，女性7例；年齡18～50歲，平均(31.92±13.83)歲；體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)19～26,平均21.63±3.36；平均病程(95.50±80.50)個月。甘精胰島素聯(lián)合門冬胰島素組(甘精+門冬)組24例，男性15例，女性9例；年齡19～45歲，平均(30.88±11.30)歲；BMI 18～24,平均20.55±2.75；平均病程(57.63±51.13)個月。2組性別、年齡、BMI、病程差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 入選標準：①22:00注射甘精胰島素FBG不達標，將注射時間調(diào)整為18:00的1型糖尿病患者；②患者每日進餐時間固定(早餐時間為7：00，午餐時間為11：00,晚餐時間為17：00)；③患者每日進餐質(zhì)與量固定(根據(jù)患者身高、體質(zhì)量、腎功能等計算糖尿病食譜，由營養(yǎng)室配餐)；④患者每日運動量基本固定。

1.3 排除標準：①更改甘精胰島素注射時間前后3d內(nèi)曾調(diào)整口服降糖藥的劑量或分餐；②更改甘精胰島素注射時間前后3d內(nèi)存在急性應(yīng)激(酮癥酸中毒或高滲性昏迷，急性感染，外傷，手術(shù)等)；③肝腎功能異常；④使用對血糖有影響的非降糖藥物(糖皮質(zhì)激素，避孕藥，抗結(jié)核藥，磺胺類藥物，甲狀腺激素，生長激素，噻嗪類利尿劑等)或酗酒；⑤年齡<6歲的幼兒或妊娠、哺乳者；⑥患者本人患有腫瘤或有腫瘤家族史；⑦患者患有其他引起血糖升高的疾病。

1.4 治療方法：甘精+生物組注射甘精胰島素(法國賽諾菲安萬特公司生產(chǎn)，300U/3mL)和生物合成人胰島素(丹麥諾和諾德公司生產(chǎn)，400U/10mL)，甘精+門冬組注射甘精胰島素(法國賽諾菲安萬特公司生產(chǎn)，300U/3mL)和門冬胰島素注射液(丹麥諾和諾德公司生產(chǎn)，300U/3mL)，2組均采用羅氏血糖儀進行指尖血糖監(jiān)測。2組均將22:00注射甘精胰島素后改為18:00注射，分別檢測2組在更改注射時間前后3d的空腹血糖、早餐后2h血糖、午餐前血糖、午餐后2h血糖、晚餐后2h血糖。

1.5 觀察指標：每組各種藥物的用量、不同時間胰島素的用量，不同注射時間發(fā)生低血糖比率參照Rosenstock等[2]實驗，將有效記載的低血糖分為輕度(2.9～3.9mmol/L)、中度(2.0～2.8mmol/L)和重度(BG≤2.0mmol/L)。

2 結(jié) 果

2.1 2組不同時間注射胰島素的血糖比較：2組FBG、早餐后2h血糖、午餐前血糖、午餐后2h血糖、晚餐后2h血糖在22:00注射時差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；18:00注射只有甘精+門冬組午餐后2h血糖較甘精+生物組高(P<0.05)，其余時段血糖2組間差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。甘精+生物組和甘精+門冬組空腹血糖18:00注射較22:00注射血糖降低(P<0.05)或P<0.01)；甘精+門冬組午餐后2h血糖18:00注射時較22:00注射時血糖降低(P<0.05)；甘精+生物組晚餐后2h血糖18:00注射時較22:00注射時血糖降低(P<0.05)，但2組午餐前血糖18:00注射時較22:00注射時血糖升高(P<0.05或P<0.01)。見表1。

GroupsnFBG22:0018:002h blood glucose22:0018:00BG before lunch22:0018:00Glargine+biosynthetic1210.23±4.918.93±4.79?9.28±5.478.64±3.794.17±0.984.60±0.88?Giargine+aspart248.31±2.227.50±2.08#8.57±2.328.36±1.73?3.82±0.704.46±0.62# t1.2900.9890.4310.2441.2350.554 P0.1130.3230.6670.8080.2250.583GroupsnPostlunch 2h blood glucose22:0018:00Postsupper 2h blood glucose22:0018:00Glargine+biosynthetic128.86±3.467.12±1.339.12±3.238.73±3.01?Giargine+aspart249.68±2.568.73±1.57?9.62±1.749.53±1.56 t0.8053.0430.5010.865 P0.4270.0050.6160.387

*P<0.05vsinjection in 22：00 #P<0.01vsinjection in 22：00 byttest

FBG：fasting blood-glucose,FBG；2hPBG：2-hours post meal blood glucose；BG：blood-glucose

2.2 甘精+生物組更改甘精胰島素注射時間前后胰島素用量的變化：甘精+生物組更改甘精胰島素注射時間前后胰島素的用量差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),見表2。

Injection timeBiosynthetic human insulinBefore breakfastBefore lunchBefore supperInsulin glargine22:0010.24±3.567.03±3.378.19±2.2110.33±3.42 18:009.72±4.20 7.06±3.267.68±2.4910.23±3.64 t0.3270.2220.5310.069 P0.7470.9830.6010.945

2.3 甘精+門冬組更改甘精胰島素注射時間前后胰島素用量的變化：甘精+門冬組更改甘精胰島素注射時間前后胰島素用量差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),見表3。

Injection timeInsulin aspartBefore breakfast Before lunch Before supperInsulin glargine22:0010.60±2.418.22±2.549.76±1.978.91±1.45 18:0010.34±2.788.36±2.7510.05±2.10 9.11±1.58 t0.3460.1290.4930.457P0.7310.8980.6240.650

2.4 2組不同注射時間低血糖發(fā)生率比較：按每1例測5次血糖計算，甘精+生物組12例共測血糖60次，甘精+門冬組共測血糖120次，2組均無重度低血糖發(fā)生。甘精+門冬組22：00注射發(fā)生輕度低血糖的次數(shù)多于甘精+生物組(P<0.05)；甘精+門冬組18:00注射發(fā)生輕度低血糖的次數(shù)少于22:00(P<0.01)；2組18:00注射發(fā)生中度低血糖的次數(shù)均少于22:00(P<0.01)。見表4。

表4 2組更改注射時間前后發(fā)生低血糖次數(shù)的比較Tatal 4 The hypoglycemia incidents before and after changing injection time between two groups

*P<0.01vsinjection in 22：00 by χ2test

BG：blood-glucose

3 討 論

一個BMI正常的人每天需用胰島素48～50U，其中基礎(chǔ)胰島素約占50%?？崭?fàn)顟B(tài)下基礎(chǔ)胰島素與引起血糖升高的激素相互作用，是保證基礎(chǔ)狀態(tài)下肝糖輸出及維持FBG處于正常范圍的重要調(diào)節(jié)因素。1型糖尿病患者基礎(chǔ)胰島素分泌絕對不足，肝糖異生增加，肝糖輸出增加3倍或以上[3]，因此FBG升高。適當(dāng)補充基礎(chǔ)胰島素，利用其持續(xù)穩(wěn)定的特點，抑制肝糖輸出，可以有效控制FBG。

甘精胰島素是以非致病性E.coli菌系為宿主合成的長效胰島素類似物，與人胰島素的不同之處在于其A鏈21位的門冬氨基酸被甘氨酸取代，B鏈C末端增加了2個精氨酸。它于2000年4月和6月由美國食品與藥品管理局和歐洲醫(yī)藥產(chǎn)品評審委員會批準用于治療1型和2型糖尿病[4]。自上市以來，它與魚精蛋白鋅胰島素相比作用持續(xù)時間更長、更平穩(wěn)，低血糖(特別是夜間低血糖)發(fā)生率較低，只需每天1次注射即可有效平穩(wěn)地控制血糖，在提供基礎(chǔ)胰島素、控制FBG上發(fā)揮著重要作用。

2003年Wang等[5]總結(jié)美國及歐洲14項多中心、隨機、開放、平行的實驗數(shù)據(jù)，比較甘精胰島素與魚精蛋白鋅胰島素治療糖尿病的療效及安全性。結(jié)果發(fā)現(xiàn)與魚精蛋白鋅胰島素相比，甘精胰島素平穩(wěn)降糖，無明顯的峰值。2000年Owens等[6]以125I標記甘精胰島素，以注射部位放射性物質(zhì)消失變化過程反映外源性胰島素的吸收變化，結(jié)果顯示與魚精蛋白鋅胰島素具有明顯峰值不同，甘精胰島素?zé)o明顯的峰值。2003年Hamann等[7]進行了一項甘精胰島素聯(lián)合賴脯胰島素治療1型糖尿病患者的隨機、開放實驗，發(fā)現(xiàn)在早餐前、晚餐前或睡前注射甘精胰島素，其降糖的安全性和療效相同。國內(nèi)2007年鐘紹等[8]及2010年沈莉[9]以口服降糖藥失效的2型糖尿病患者作為研究對象，比較早餐前、睡前2個不同時段注射甘精胰島素聯(lián)合口服降糖藥控制血糖的效果，結(jié)果顯示2組在空腹和餐后血糖控制、糖化血紅蛋白、低血糖事件發(fā)生情況上均無明顯差異。但并不是所有的研究都支持甘精胰島素平穩(wěn)無峰。2006年Kapraguzel等[10]做了不同時間注射甘精胰島素對1型糖尿病患者血糖控制的研究，結(jié)果顯示早餐時或睡前注射甘精胰島素低血糖發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但早餐時注射療效較好。

1型糖尿病患者胰島素分泌絕對缺乏，對胰島素敏感，是研究甘精胰島素血糖控制效果的理想觀察對象。研究[11]表明，在標準胰島素治療下，超過50%兒童期發(fā)病的1型糖尿病患者約12年左右會出現(xiàn)可檢測到的微血管并發(fā)癥，若在發(fā)病最初5年血糖控制不理想還將加速這一進程。而糖尿病患者治療依從性的好壞，直接影響著病情的發(fā)展與轉(zhuǎn)歸，18:00注射甘精胰島素不影響兒童休息，增加了患者的依從性，而22：00注射甘精胰島素影響患者休息，降低了患者的依從性，而且夜間休息差也會影響FBG的達標[12]。

本研究觀察記錄了36例1型糖尿病患者不同時間注射甘精胰島素的血糖變化，結(jié)果顯示將甘精胰島素的注射時間由22：00改為18：00后，F(xiàn)BG達標，午餐前低血糖事件發(fā)生減少，午餐前及午2hPBG達標，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。本研究中患者進餐時間及監(jiān)測血糖時間固定，22：00注射甘精胰島素午餐前(10：00～11：00)發(fā)生低血糖，即注射后12～13h，而FBG(注射后8h)控制不理想。更改為18：00注射后，F(xiàn)BG(注射后12h)理想達標，而午餐前血糖(注射后16h)達到理想水平。對其可能的解釋為，甘精胰島素在注射后12～13h有一小的峰值，因此18：00注射時，F(xiàn)BG(注射后12h)達標。本研究支持甘精胰島素降糖作用存在峰值，峰值出現(xiàn)在皮下注射后12～13h。本研究顯示18：00注射甘精胰島素與22：00注射相比較，午餐前不再發(fā)生低血糖，午2hPBG降低，而FBG達標。其原因可能是22：00注射時午餐前低血糖事件發(fā)生較頻繁，由于低血糖引起反射性交感神經(jīng)興奮，升糖激素的分泌以及對低血糖的處理(如進食)影響了午2hPBG。

對于甘精胰島素聯(lián)合門冬胰島素或生物合成人胰島素治療的1型糖尿病患者，不改變甘精胰島素用量，單純將注射時間由22:00改為18：00，可以有效降低FBG，減少午餐前低血糖的發(fā)生。提示甘精胰島素在皮下注射后12～13h存在峰值。利用甘精胰島素這一特性，18：00注射甘精胰島素，可以在不增加胰島素用量的前提下，簡單方便地實現(xiàn)快速平穩(wěn)降糖，減少血糖波動。綜上所述，在臨床上對部分1型糖尿病患者FBG控制不理想和午餐前有低血糖發(fā)生者，可更改甘精胰島素注射時間以期達到理想的治療效果。

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