B-Raf激酶抑制劑及其耐藥機(jī)制的研究進(jìn)展

張帆，陸濤，唐偉方

(中國藥科大學(xué)理學(xué)院，江蘇 南京 211198）

B-Raf激酶抑制劑及其耐藥機(jī)制的研究進(jìn)展

張帆，陸濤，唐偉方*

(中國藥科大學(xué)理學(xué)院，江蘇 南京 211198）

Raf-MEK-ERK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路是調(diào)控細(xì)胞生長、分化和增殖最重要的通路之一。在該通路中，Raf的突變會導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生，尤其是B-Raf，其在腫瘤中的突變率較高，是目前抗腫瘤藥物研究的重要靶標(biāo)之一。綜述多種常見的B-Raf激酶抑制劑及其相關(guān)耐藥機(jī)制的研究進(jìn)展。

B-Raf激酶抑制劑；抗腫瘤活性；耐藥機(jī)制

Raf是Raf/MEK/ERK信號通路中的重要組成部分。這一通路是促絲裂原蛋白激酶（MAPK）通路中的一種，其將胞外信號如生長因子、細(xì)胞因子和激素等傳遞入細(xì)胞核，引起相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄，從而調(diào)控細(xì)胞的生長、增殖、分化和凋亡[1-2]。Raf家族由3個亞型構(gòu)成：A-Raf、B-Raf和C-Raf （即Raf-1）。其中，B-Raf在人類腫瘤中起著重要作用，在多種人類腫瘤中均發(fā)現(xiàn)了突變的B-Raf，其在黑色素瘤中的突變率為66%，甲狀腺癌中為36%，卵巢癌中為20%，結(jié)直腸癌中為10%[3-4]。B-Raf絕大部分突變形式為B-RafV600E，即該酶激活片段600位的纈氨酸被谷氨酸所取代，這種突變可致酶活性提高約500倍，可持續(xù)激活下游的信號級聯(lián)效應(yīng)器MEK和ERK，導(dǎo)致這條信號通路的持續(xù)激活，對腫瘤的發(fā)生、生長增殖和侵襲轉(zhuǎn)移至關(guān)重要[5]，現(xiàn)已成為抗黑色素瘤等突變腫瘤的有效作用靶標(biāo)之一。由此，眾多醫(yī)藥公司相繼開發(fā)了多種B-Raf激酶抑制劑（見表1）。根據(jù)抑制劑與激酶作用的不同方式，可將B-Raf激酶抑制劑分為Ⅰ型和Ⅱ型兩類。Ⅱ型抑制劑優(yōu)先與激酶的非活性構(gòu)象結(jié)合，如索拉菲尼（代號：BAY43-9006，商品名：多吉美，1）、瑞戈菲尼（regorafenib，2），而Ⅰ型抑制劑在活性構(gòu)象中靶向于ATP 結(jié)合位點(diǎn)，如威羅菲尼（代號：PLX4032/RG7204，商品名：ZelboRaf，3）、dabrafenib（代號：GSK2118436，商品名：Tafinlar，4）、PLX4720（5）和SB-590885（6）。盡管這些藥物在臨床上都表現(xiàn)出可喜的療效，但也有許多不足，引發(fā)耐藥性就是問題之一。下面將重點(diǎn)介紹已上市的B-Raf激酶抑制劑及其引發(fā)腫瘤耐藥性的機(jī)制。

表1 B-Raf激酶抑制劑Table 1 B-Raf kinase inhibitors

1 臨床常用B-Raf激酶抑制劑

1.1 索拉菲尼

索拉菲尼由拜耳公司和Onyx公司聯(lián)合開發(fā)，是首個獲準(zhǔn)的口服多靶點(diǎn)抗腫瘤藥物。本品于2005年12月獲美國FDA批準(zhǔn)用于晚期腎癌的一線治療，于2007年11月獲準(zhǔn)用于治療晚期肝癌，又于2013年11月獲準(zhǔn)用于甲狀腺瘤。其能抑制多種激酶的活性，包括Raf激酶、VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR-β、KIT和FLT-3等。

作為Ⅱ型B-Raf激酶抑制劑的代表藥物，索拉菲尼用于腎癌患者，總生存期僅延長2～3個月，客觀緩解率（ORR）低于10%，肝癌患者使用本品后的中位總生存期（OS）也僅為10.7個月[6]。雖然索拉菲尼能適當(dāng)延遲癥狀惡化的時(shí)間，但長時(shí)間使用可導(dǎo)致腫瘤產(chǎn)生耐藥性，嚴(yán)重影響療效。

1.2 威羅菲尼

威羅菲尼是由羅氏/Plexxikon制藥公司開發(fā)的可用于治療不可手術(shù)或轉(zhuǎn)移性的抗黑色素瘤藥物，于2011年8月17日獲美國FDA批準(zhǔn)上市，該藥為一種口服有效的B-RafV600E激酶Ⅰ型強(qiáng)效抑制劑。在攜帶突變型B-RafV600E的黑色素瘤細(xì)胞中進(jìn)行的研究顯示，威羅菲尼可通過阻斷B-RafV600E/MEK/ERK通路起到抑制細(xì)胞增殖的作用，而對攜帶B-RafWT的黑色素瘤細(xì)胞無效[7]。

起初，使用威羅菲尼的患者其病情有所緩解，但該藥的長期療效并不理想——大部分用藥者最終疾病復(fù)發(fā)，并發(fā)展成耐藥且致死的黑色素瘤。Das Thakur等[8]發(fā)現(xiàn)，黑色素瘤細(xì)胞對威羅菲尼產(chǎn)生耐藥性的機(jī)制，促使腫瘤細(xì)胞對該藥產(chǎn)生了依賴性。其結(jié)果是，黑色素瘤細(xì)胞利用威羅菲尼刺激自身快速生長，進(jìn)而發(fā)展為耐藥和致死性腫瘤。

1.3 Dabrafenib

Dabrafenib是由葛蘭素史克公司開發(fā)的一種選擇性B-RafV600E激酶Ⅰ型抑制劑，于2013年5月29日獲美國FDA 批準(zhǔn)上市，用于不可手術(shù)或轉(zhuǎn)移性的黑色素瘤。研究顯示，對許多患者而言，dabrafenib的療效持續(xù)時(shí)間短，原因是腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生了耐藥性。目前，將dabrafenib與MEK抑制劑trametinib（代號：GSK1120212，商品名：Mekinist）聯(lián)合用藥的Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)已經(jīng)完成[9]。研究人員將162名攜帶B-RafV600E的黑色素瘤患者隨機(jī)分為3組，分別給予dabrafenib（150 mg，bid）、dabrafenib（150 mg，bid）+trametinib（1 mg，qd），以及dabrafenib（150 mg，bid）+trametinib（2 mg，qd）。結(jié)果發(fā)現(xiàn)dabrafenib（150 mg，bid）+trametinib（2 mg，qd）組患者的無進(jìn)展生存期明顯高于dabrafenib（150 mg，bid）組患者（9.4 vs 5.8個月）；在dabrafenib（150 mg，bid）+trametinib（2 mg，qd）組中，12個月腫瘤無進(jìn)展的患者比例為41%，而在dabrafenib（150 mg，bid）組中這項(xiàng)數(shù)據(jù)僅為9%[10]?；谏鲜鲅芯拷Y(jié)果，F(xiàn)DA于2013年9月授予dabrafenib/trametinib聯(lián)合用藥的優(yōu)先審查資格。

2 B-Raf抑制劑的耐藥機(jī)制

隨著腫瘤細(xì)胞對B-Raf激酶抑制劑耐藥性的出現(xiàn)，近年來，研究人員努力探尋與耐藥相關(guān)的具體機(jī)制，以期能找到新的治療手段。

2.1 對Ⅰ型抑制劑產(chǎn)生耐藥的機(jī)制

研究表明，對威羅菲尼、dabrafenib、PLX4720和SB-590885等Ⅰ型抑制劑產(chǎn)生耐藥的機(jī)制主要包括以下2種途徑：一種途徑為腫瘤細(xì)胞通過COT（由MAP3K8編碼）、NRAS、p61B-RafV600E、MEK等突變體重新激活ERK磷酸化[11-14]，另一種為激活細(xì)胞膜表面酪氨酸激酶受體（RTK）[12,15]，建立不依賴于ERK磷酸化的生存途徑（見圖1）。

圖1 與Ⅰ型抑制劑相關(guān)的主要耐藥機(jī)制Figure1 The main resistance mechanisms related to type I inhibitors

2.1.1 COT過表達(dá) Johannessen等[11]研究發(fā)現(xiàn)，COT激酶過表達(dá)可激活MAPK通路，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞對PLX4720耐藥。該課題組通過表達(dá)約600種激酶及其相關(guān)的開放閱讀框來研究選擇性B-Raf激酶抑制劑的耐藥機(jī)制，最終確證，MAP3K8（編碼基因?yàn)镃OT/Tpl2）作為MAPK通路的激活因子，可促使B-RafV600E細(xì)胞株對B-Raf抑制劑產(chǎn)生耐藥性。COT通過依賴MEK的方式激活ERK，而不需要Raf信號。黑色素瘤復(fù)發(fā)患者使用MEK或B-Raf抑制劑后腫瘤細(xì)胞組織所產(chǎn)生的耐藥性，以及PLX4720體外誘導(dǎo)B-RafV600E細(xì)胞株產(chǎn)生的耐藥性，均與COT的過表達(dá)有關(guān)。研究表明，通過聯(lián)合用藥的方式（例如B-Raf/MEK抑制劑的組合或B-Raf/COT抑制劑的組合），有望抑制腫瘤耐藥性的產(chǎn)生。

2.1.2 NRAS突變激活 Nazarian等[12]研究發(fā)現(xiàn)，RAS激酶亞型NRAS的突變體——NRAS（Q61K）的激活可引起腫瘤細(xì)胞對威羅菲尼的獲得性耐藥，而不需通過B-RafV600E的二次突變來實(shí)現(xiàn)。上述發(fā)現(xiàn)在體外耐藥性誘導(dǎo)實(shí)驗(yàn)中得到了證實(shí)：腫瘤細(xì)胞經(jīng)威羅菲尼處理后，產(chǎn)生高活性的突變體NRAS（Q61K），突變的NRAS（Q61K）再激活C-Raf，從而重新激活MAPK信號通路，導(dǎo)致耐藥性產(chǎn)生。與此同時(shí)，NRAS突變的腫瘤對MEK抑制劑保持敏感性。敲除NRAS后，耐藥的細(xì)胞系生長減緩。此外，在來自黑色素瘤患者、對威羅菲尼耐藥的B-RafV600E陽性細(xì)胞亞系中進(jìn)行的研究亦證實(shí)了NRAS突變激活在腫瘤耐藥性產(chǎn)生過程中的重要作用。

2.1.3 B-RafV600E突變體的表達(dá)和MEK突變 Poulikakos等[13]研究發(fā)現(xiàn)，對威羅菲尼耐藥的SKMEL-239細(xì)胞株可表達(dá)一種B-RafV600E突變體（其相對分子質(zhì)量為61 000，也稱p61B-RafV600E突變體），該突變體缺少外顯子4—8區(qū)域（該區(qū)域包含了RAS結(jié)合結(jié)構(gòu)域），從而表現(xiàn)出低水平的RAS激活能力。與完整的B-RafV600E相比，p61BRafV600E的二聚體形成能力增強(qiáng)，可重新激活ERK信號，導(dǎo)致細(xì)胞對B-RafV600E抑制劑耐藥。在產(chǎn)生p61B-RafV600E的細(xì)胞內(nèi)，B-Raf抑制劑無法抑制ERK信號的傳導(dǎo)，而通過突變不再產(chǎn)生p61B-RafV600E的細(xì)胞，則重新恢復(fù)對威羅菲尼的敏感性。最后，Poulikakos等研究發(fā)現(xiàn)，19名因使用威羅菲尼而產(chǎn)生耐藥的腫瘤患者中，有6名體內(nèi)表達(dá)p61B-RafV600E。通過對相關(guān)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，課題組確證了這種新的獲得性耐藥機(jī)制——p61B-RafV600E表達(dá)，并以不依賴于RAS的方式二聚化。

Wagle等[14]在1名對威羅菲尼早期應(yīng)答顯著、后期產(chǎn)生耐藥的患者腫瘤樣本中，前后對比發(fā)現(xiàn)了MEK1點(diǎn)突變C121S，這一突變增加了MEK1活性，導(dǎo)致腫瘤對B-Raf和MEK抑制劑耐藥。

2.1.4 血小板衍生生長因子受體β途徑 血小板衍生生長因子受體β（PDGFRβ）的過表達(dá)可引起腫瘤耐藥性的產(chǎn)生。Nazarian等[12]在體外誘導(dǎo)的對威羅菲尼耐藥的細(xì)胞中檢測到PDGFRβ 過表達(dá)且活性增加，以及激活RTK磷酸化途徑中相關(guān)酪氨酸的磷酸化。當(dāng)敲除PDGFRβ后，對威羅菲尼耐藥的細(xì)胞系的生長減緩。提示，PDGFRβ過表達(dá)使得對威羅菲尼敏感的腫瘤親本細(xì)胞系產(chǎn)生耐藥。

2.1.5 胰島素樣生長因子受體途徑 Villanueva等[15]報(bào)道了一種對SB-590885耐藥的黑色素瘤細(xì)胞株，該細(xì)胞株對其他選擇性B-Raf抑制劑交叉耐藥，其耐藥機(jī)制為Raf激酶3種異構(gòu)體的靈活變構(gòu)。運(yùn)用p-RTK芯片分析鑒定出胰島素樣生長因子受體（IGF-1R），IGF-1R不僅能通過任意一種Raf亞型激活MEK-ERK，還可以激活PI3K/AKT等與細(xì)胞增殖和凋亡密切相關(guān)的信號通路。耐藥細(xì)胞中IGF-1R/PI3K信號增強(qiáng)，而聯(lián)合使用IGF-1R/PI3K和MEK抑制劑可誘導(dǎo)耐藥細(xì)胞死亡。在腫瘤復(fù)發(fā)病人體內(nèi)可見IGF-1R和pAKT表達(dá)水平增加，進(jìn)一步確證了上述耐藥機(jī)制。

2.1.6 EGFR代償性激活 對于近10%攜帶B-RafV600E的結(jié)直腸癌患者而言，目前暫無有效的靶向治療方案[16]。研究人員發(fā)現(xiàn)，威羅菲尼雖能抑制結(jié)直腸癌細(xì)胞內(nèi)的B-Raf活性，但長時(shí)間使用會引發(fā)表皮生長因子受體（EGFR）的代償性激活，為癌細(xì)胞生長提供源源不斷的能量。黑色素瘤中也可發(fā)生同樣的代償反應(yīng)，但該腫瘤細(xì)胞內(nèi)EGFR 水平過低，不足以抵消B-RafV600E的封閉，因而不會發(fā)生耐藥。這些發(fā)現(xiàn)提示，攜帶B-RafV600E突變體的結(jié)直腸癌患者或可從靶向B-Raf和EGFR的藥物的聯(lián)合用藥方案中獲益。

2.2 對Ⅱ型抑制劑產(chǎn)生耐藥的機(jī)制

針對索拉菲尼這種Ⅱ型抑制劑的研究表明，腫瘤細(xì)胞中存在多種旁路機(jī)制，促使其對索拉菲尼產(chǎn)生獲得性耐藥。

2.2.1 磷脂酰肌醇-3-羥激酶/蛋白激酶B通路 磷脂酰肌醇-3-羥激酶/蛋白激酶B（PI3K/Akt）和MAPK通路在肝癌組織中被激活或過度表達(dá)的比例很高。PI3K/Akt通路與MAPK通路之間存在交叉（crosstalk），兩條通路上游均為RAS激酶，當(dāng)索拉菲尼靶向抑制酪氨酸激酶與MAPK通路時(shí)，并行的PI3K/Akt通路并不受影響，這種潛在的代償機(jī)制導(dǎo)致腫瘤對索拉菲尼耐藥性的產(chǎn)生。Chen等[17]研究顯示，在長期給藥后導(dǎo)致對索拉菲尼耐藥的肝癌細(xì)胞中，磷酸化的Akt和p85蛋白過度表達(dá)。同樣，Akt異構(gòu)表達(dá)的肝癌細(xì)胞也表現(xiàn)出對索拉菲尼的耐藥性。此外，當(dāng)敲除Akt基因或使用Akt抑制劑MK-2206時(shí)，腫瘤細(xì)胞對索拉菲尼的耐藥現(xiàn)象發(fā)生逆轉(zhuǎn)。

2.2.2 Janus激酶/信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子通路 Janus激酶/信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子（JAK-STAT）通路參與調(diào)控細(xì)胞增殖、分化、生存、遷移與凋亡[18-19]。STAT3在基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控中起著關(guān)鍵的作用，可被許多JAK激酶介導(dǎo)的生長因子受體（如PDGFR、FGFR、EGFR）和細(xì)胞因子激活[20]。STAT3在肝癌細(xì)胞中被激活，敲除STAT3蛋白基因?qū)Ω伟┘?xì)胞可起到增殖抑制作用[21]。通過抑制Src同源蛋白酪氨酸磷酸酶（SHPS，如SHP-1和SHP-2），可負(fù)調(diào)控STAT[18]。索拉菲尼以依賴SHP-1的方式對STAT3起到抑制作用[22]。研究發(fā)現(xiàn)，對索拉菲尼耐藥的肝癌細(xì)胞能過表達(dá)p-STAT3、p-JAK1和p-JAK2，而SHP-1和p-SHP-1的表達(dá)水平較低，提示JAK-STAT信號通路參與肝癌細(xì)胞對索拉菲尼的耐藥性形成過程[20]。

2.2.3 上皮細(xì)胞-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化 上皮細(xì)胞-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）是指上皮細(xì)胞通過特定程序轉(zhuǎn)化為具有間質(zhì)表型細(xì)胞的生物學(xué)過程，該過程參與胚胎發(fā)育和傷口愈合，并對癌癥的轉(zhuǎn)移與侵襲產(chǎn)生重要作用[23-24]。EMT受上游通路（如MAPK、PI3K/Akt）調(diào)控[25]。最新研究表明，EMT參與腫瘤耐藥性的產(chǎn)生過程，而靶向EMT可扭轉(zhuǎn)腫瘤的耐藥性[26]。EMT在肝癌細(xì)胞對舒尼替尼產(chǎn)生耐藥性的過程中的作用已被報(bào)道[27]。一項(xiàng)在肝癌細(xì)胞中進(jìn)行的研究表明，索拉菲尼可通過MAPK信號下調(diào)鋅指轉(zhuǎn)錄因子SNAI-1的表達(dá)，從而抑制肝細(xì)胞生長因子（HGF）誘導(dǎo)的EMT途徑[25]。上述研究表明，EMT可能參與肝癌細(xì)胞對索拉菲尼的耐藥性形成過程，但具體的機(jī)制還有待進(jìn)一步研究。

除了上述機(jī)制，一些研究還表明，EGFR、葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白78（GRP78）、多藥耐藥蛋白2（MDRP2）、NF-κβ、自噬及缺氧微環(huán)境也可能參與肝癌組織對索拉菲尼產(chǎn)生獲得性耐藥的過程[28-33]。

3 結(jié)語

多種B-Raf激酶抑制劑已經(jīng)在臨床上顯示出巨大的突破性療效，大多數(shù)患者在治療初期其腫瘤生長被很好地抑制，但部分患者在長期給藥后出現(xiàn)耐藥現(xiàn)象。目前已經(jīng)通過臨床前及部分臨床數(shù)據(jù)確證了一些耐藥機(jī)制。其中，修復(fù)MAPK信號通路，以及激活替代增殖生存途徑，是2種最為常見的旁路機(jī)制。隨著B-Raf激酶抑制劑耐藥機(jī)制不斷地被發(fā)現(xiàn)和闡明，可以相信，這將會更快更好地促進(jìn)聯(lián)合用藥、間歇性給藥以及個體化治療等新的治療策略的發(fā)展，同時(shí)也為多靶點(diǎn)抗腫瘤藥物的開發(fā)提供了一定思路。

[1]Howe L R, Leevers S J, Gomez N, et al. Activation of the MAP kinase pathway by the proteinkinase Raf [J]. Cell, 1992, 71 (2): 355-342.

[2]Yang S H, Sharrocks A D, Whitmarsh A J, et al. Transcriptional regulation by the MAP kinase signaling cascades [J].Gene, 2003, 320: 3-21.

[3]Xu X L, Quiros R M, Gattuso P, et al. High prevalence of BRAF gene mutation in papillary thyroid carcinomas and thyroid tumor cell lines [J]. Cancer Res, 2003, 63 (15): 4561-4567.

[4]Fransen K, Klintenas M, Osterstrom A. Mutation analysis of the BRAF, ARAF and RAF-1 genes in human colorectal adenocarcinomas [J].Carcinogenesis, 2004, 25 (4): 527-533.

[5]Wan P T C, Garnett M J, Roe S M, et al. Mechanism of activation of the RAF-ERK signaling pathway by oncogenic mutations of B-RAF [J]. Cell, 2004, 116 (6): 855-867.

[6]張惠潔, 郭衛(wèi)東. 索拉菲尼在腫瘤治療中的研究進(jìn)展[J]. 中華臨床醫(yī)師雜志, 2013, 7 (1): 258-260.

[7]Yang H, Higgins B, Kolinsky K, et al. RG7204 (PLX4032), a selective BRAFV600E inhibitor, displays potent antitumor activity in preclinical melanoma models [J]. Cancer Res, 2010, 70 (13): 5518-5527.

[8]Das Thakur M, Salangsang F, Landman A S, et al. Modelling vemuRafenib resistance in melanoma reveals a strategy to forestall drug resistance [J]. Nature, 2013, 494 (7436): 251-255.

[9]Aplin A E, Kaplan F M, Shao Y. Mechanisms of resistance to RAF inhibitors in melanoma [J]. J Invest Dermatol, 2011, 131 (9): 1817-1820.

[10]Flaherty K T, Infante J R, Daud A , et al. Combined BRAF and MEK Inhibition in Melanoma with BRAF V600 Mutations [J]. N Engl J Med, 2012, 367 (18): 1694-1703.

[11]Johannessen C M, Boehm J S, Kim S Y, et al. COT drives resistance to RAF inhibition through MAP kinase pathway reactivation [J]. Nature, 2010, 468 (7326): 968-972.

[12]Nazarian R, Shi H, Wang Q, et al. Melanomas acquire resistance to B-RAF(V600E) inhibition by RTK or N-RAS upregulation [J]. Nature, 2010, 468 (7326): 973-977.

[13]Poulikakos P I, Persaud Y, Janakiraman M, et al. RAF inhibitor resistance is mediated by dimerization of aberrantly spliced BRAF(V600E) [J]. Nature, 2011, 480 (7377): 387-390.

[14]Wagle N, Emery C, Berger M F, et al. Dissecting therapeutic resistance to RAF inhibition in melanoma by tumor genomic profiling [J]. J Clin Oncol, 2011, 29 (22): 3085-3096.

[15]Villanueva J, Vultur A, Lee J T, et al. Acquired resistance to BRAF inhibitors mediated by a RAF kinase switch in melanoma can be overcome by cotargeting MEK and IGF-1R/PI3K [J]. Cancer Cell, 2010, 18 (6): 683-695.

[16]Corcoran R B, Ebi H, Turke A B, et al. EGFR-mediated re-activation of MAPK signaling contributes to insensitivity of BRAF mutant colorectal cancers to RAF inhibition with vemuRafenib [J]. Cancer Discov, 2012, 2 (3): 227-235.

[17]Chen K F,Chen H L, Tai W T, et al. Activation of phosphatidylinositol 3-kinase/Akt signaling pathway mediates acquired resistance to sorafenib in hepatocellular carcinoma cells [J] . J Pharmacol Exp Ther, 2011, 337 (1): 155-161.

[18]Smirnova O V, Ostroukhova T Y, Bogorad R L. JAK-STAT pathway in carcinogenesis: is it relevant to cholangiocarcinoma progression? [J]. World J Gastroenterol, 2007, 13 (48): 6478-6491.

[19]Fabregat I. Dysregulation of apoptosis in hepatocellular carcinoma cells [J]. World J Gastroenterol, 2009, 15 (5): 513.

[20]Tai W T, Cheng A L, Shiau C W, et al. Dovitinib induces apoptosis and overcomes sorafenib resistance in hepatocellular carcinoma through SHP-1-mediated inhibition of STAT3 [J]. Mol Cancer Ther, 2012, 11 (2): 452-463.

[21]Gu F M, Li Q L, Gao Q, et al. Sorafenib inhibits growth and metastasis of hepatocellular carcinoma by blocking STAT3 [J] . World J Gastroenterol, 2011, 17 (34): 3922-3932.

[22]Tai W T, Cheng A L, Shiau C W, et al. Signal transducer and activator of transcription 3 is a major kinase-independent target of sorafenib in hepatocellular carcinoma [J]. J Hepatol, 2011, 55: 1041-1048.

[23]Maheswaran T, Rushbrook S M. Epithelial-mesenchymal transition and the liver: role in hepatocellular carcinoma and liver fibrosis [J]. J Gastroenterol Hepatol, 2012, 27: 418-420.

[24]van Zijl F, Zulehner G, Petz M, et al. Epithelial-mesenchymal transition in hepatocellular carcinoma [J]. Future Oncol, 2009, 5 (8): 1169-1179.

[25]Nagai T, Arao T, Furuta K, et al. Sorafenib inhibits the hepatocyte growth factor-mediated epithelial mesenchymal transition in hepatocellular carcinoma [J]. Mol Cancer Ther, 2011, 10 (1): 169-177.

[26]Wang Z, Li Y, Ahmad A, et al. Targeting miRNAs involved in cancer stem cell and EMT regulation: an emerging concept in overcoming drug resistance [J]. Drug Resist Updat, 2010, 13 (4/5): 109-118.

[27]Marijon H, Dokmak S, Paradis V, et al. Epithelial-to-mesenchymal transition and acquired resistance to sunitinib in a patient with hepatocellular carcinoma [J]. J Hepatol, 2011, 54 (5): 1073-1078.

[28]Blivet-Van Eggelpo?l M J, Chettouh H, Fartoux L, et al. Epidermal growth factor receptor and HER-3 restrict cell response to sorafenib in hepatocellular carcinoma cells [J]. J Hepatol, 2012, 57 (1): 108-115.

[29]Chiou J F, Tai C J,Huang M T, et al. Glucose-regulated protein 78 is a novel contributor to acquisition of resistance to sorafenib in hepatocellular carcinoma [J]. Ann Surg Oncol, 2010, 17 (2): 603-612.

[30]Shibayama Y, Nakano K, Maeda H, et al. Multidrug resistance protein 2 implicates anticancer drug-resistance to sorafenib [J]. Biol Pharm Bull, 2011, 34 (3): 433-435.

[31]Wu J M, Sheng H, Saxena R, et al. NF-kappaB inhibition in human hepatocellular carcinoma and its potential as adjunct to sorafenib based therapy [J]. Cancer Lett, 2009, 278 (2): 145-155.

[32]Shi Y H, Ding Z B, Zhou J, et al. Targeting autophagy enhances sorafenib lethality for hepatocellular carcinoma via ER stress-related apoptosis [J]. Autophagy, 2011, 7 (10): 1159-1172.

[33]Bottsford-Miller J N, Coleman R L, Sood A K. Resistance and escape from antiangiogenesis therapy: clinical implications and future strategies [J]. J Clin Oncol, 2012, 30 (32): 4026-4034.

Advances in Research on B-Raf Kinase Inhibitors and Their Drug Resistance Mechanisms

ZHANG Fan, LU Tao, TANG Weifang
(School of Sciences, China Pharmaceutical University, Nanjing 211198, China)

Raf-MEK-ERK signal transduction pathway is one of the most important pathways regulating the cell growth, differentiation and proliferation. In this pathway, Raf kinase mutation can cause tumor genesis, especially the B-Raf, whose mutation rate is very high among the tumors. B-Raf has become one of the most important targets in the anti-tumor drug study. The advances in research on B-Raf kinase inhibitors and their drug resistance mechanisms were reviewed in this paper.

B-Raf kinase inhibitor; anti-tumor activity; drug resistance mechanism

R979.1

A

1001-5094 (2014) 01-0031-05

接受日期：2013-11-20

項(xiàng)目資助：中央高?；究蒲袠I(yè)務(wù)費(fèi)專項(xiàng)基金（No.JKZ2011005）；*

唐偉方，副教授；

研究方向：抗腫瘤藥物研究；

Tel：025-86185182；E-mail：tangwf126@126.com