多重靶向的4-取代苯胺喹唑啉類(lèi)衍生物抗腫瘤活性研究進(jìn)展

龔飛虎, 孫麗萍

(中國(guó)藥科大學(xué)藥物化學(xué)教研室, 江蘇 南京 210009)

多重靶向的4-取代苯胺喹唑啉類(lèi)衍生物抗腫瘤活性研究進(jìn)展

龔飛虎, 孫麗萍*

(中國(guó)藥科大學(xué)藥物化學(xué)教研室, 江蘇 南京 210009)

4-取代苯胺喹唑啉類(lèi)化合物是喹唑啉類(lèi)酪氨酸激酶抑制劑中活性較高的一類(lèi)化合物, 其對(duì)表皮生長(zhǎng)因子受體、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體、組蛋白去乙酰化酶等均有抑制作用, 已成為抗腫瘤藥物的研究熱點(diǎn)。綜述了近幾年多重靶向的4-取代苯胺喹唑啉類(lèi)化合物抗腫瘤活性的研究進(jìn)展。

4-取代苯胺喹唑啉；人類(lèi)表皮生長(zhǎng)因子受體；血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體；組蛋白去乙?；福欢喟邢?；抗腫瘤活性

惡性腫瘤是嚴(yán)重威脅人類(lèi)生命的疾病, 其發(fā)生機(jī)制是基因表達(dá)異常引起細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路的失調(diào), 導(dǎo)致細(xì)胞無(wú)限增殖, 其中酪氨酸激酶（TK）起到關(guān)鍵作用[1]。自1994年Fry等[2]發(fā)現(xiàn)4-苯胺基喹唑啉（PD153035）可用作EGFR酪氨酸激酶的特異性抑制劑以來(lái), 喹唑啉類(lèi)化合物成為酪氨酸激酶抑制劑類(lèi)抗腫瘤藥研發(fā)的熱點(diǎn)之一, 目前也已有不少關(guān)于喹唑啉類(lèi)抗腫瘤活性化合物的綜述報(bào)道[3-5]。其中, 4-取代苯胺喹唑啉類(lèi)化合物（其喹唑啉母核見(jiàn)結(jié)構(gòu)式1）是喹唑啉類(lèi)酪氨酸激酶抑制劑中活性較高的一類(lèi)化合物, 能同時(shí)靶向表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）/ ErbB-2、EGFR/血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體-2（VEGFR-2）、EGFR/VEGFR-2/組蛋白去乙?；福℉DAC）等多種靶點(diǎn)的4-苯胺喹唑啉類(lèi)化合物成為研究的熱點(diǎn)。本文介紹了近幾年多重靶點(diǎn)的4-取代苯胺喹唑啉類(lèi)化合物抗腫瘤活性的研究進(jìn)展。

1 對(duì)EGFR/ErbB-2有雙重抑制作用的4-取代苯胺喹唑啉類(lèi)化合物

表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶類(lèi)家族包括EGFR/ ErbB-1、HER2/ErbB-2、HER3/ErbB-3、HER4/ErbB-4, 廣泛分布于哺乳動(dòng)物的上皮細(xì)胞膜上, 其信號(hào)傳導(dǎo)途徑在癌細(xì)胞的增殖、存活和遷移中起到重要作用[6]。靶向EGFR的4-取代苯胺喹唑啉類(lèi)藥物是腫瘤治療研究的熱點(diǎn)之一?；?/p>

F物2～7為近年來(lái)設(shè)計(jì)合成的選擇性單靶向EGFR的4-取代苯胺喹唑啉類(lèi)化合物。Ban等[7]合成了化合物2～4, 其對(duì)EGFR的體外IC50分別為2.53、3.16和4.45 nmol·L-1；而陽(yáng)性對(duì)照藥吉非替尼（gefitinib）對(duì)EGFR的 IC50為21.0 nmol·L-1。2011年, Li等[8]報(bào)道了化合物5和6, 其對(duì)EGFR過(guò)度表達(dá)的乳腺癌SK-BR-3細(xì)胞和MDA-MB-468細(xì)胞的體外IC50分別為9.74和14.19 μmol·L-1, 而對(duì)EGFR非過(guò)度表達(dá)的結(jié)腸癌HCT-116細(xì)胞的抑制活性較弱（IC50均大于100 μmol·L-1）。2013年, Xu等[9]設(shè)計(jì)并合成了化合物7, 其對(duì)EGFR的IC50為1.5 μmol·L-1。

單靶向表皮生長(zhǎng)因子的4-苯胺基喹唑啉類(lèi)化合物的構(gòu)效關(guān)系研究顯示：1）在喹唑啉母核的6、7位引入供電子取代基時(shí)能增強(qiáng)喹唑啉母核N1、N3與EGFR激酶的相互作用；2）4位苯胺可與EGFR激酶的疏水口袋相互作用,苯環(huán)上不同位置取代能影響化合物對(duì)EGFR激酶的選擇性。雖然單一靶向EGFR的酪氨酸激酶抑制劑（第1代）具有較好的抗腫瘤活性, 但很容易引發(fā)耐藥性, 如吉非替尼[10]。研究顯示, 在4-取代苯胺喹唑啉類(lèi)化合物的6、7位引入適當(dāng)吸電子取代基, 或在4位苯胺上引入脂溶性取代基,能提高該類(lèi)化合物對(duì)EGFR家族的多重抑制作用, 從而避免了耐藥性的產(chǎn)生[11]。由此, 第2代EGFR/ErbB-2酪氨酸激酶抑制劑隨之而生, 例如lapatinib（8）已于2007年12月獲歐洲藥品管理局（EMEA）批準(zhǔn)上市, 用于治療晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌[12]。

Afitinib（9）由勃林格殷格翰公司開(kāi)發(fā), 其在喹唑啉母核6位引入了具有吸電子作用的酰胺取代基團(tuán), 是高選擇性的4-取代苯胺喹唑啉類(lèi)EGFR/HER2酪氨酸激酶的不可逆抑制劑。Yap等[13]通過(guò)一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究評(píng)價(jià)了afitinib治療非小細(xì)胞肺癌的有效性和安全性, 結(jié)果表明, 本品推薦劑量為50 mg·d-1, 研究中最主要的不良反應(yīng)為胃腸道不適（包括腹瀉、惡心、嘔吐）。2013年7月, FDA批準(zhǔn)afitinib用于EGFR突變陽(yáng)性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC的治療。Zhang等[14]在6位引入具有強(qiáng)吸電子能力的二硫代氨基甲酸酯, 合成了一系列新的4-苯胺喹唑啉類(lèi)衍生物。其中化合物10具有雙重EGFR/ErbB-2抑制作用, 且活性最強(qiáng), 其對(duì)EGFR過(guò)度表達(dá)的MDA-MB-468細(xì)胞和ErbB-2過(guò)度表達(dá)的SK-BR-3細(xì)胞具有顯著抑制活性, 體外IC50分別為2.71和 2.62 μmol·L-1, 強(qiáng)于陽(yáng)性對(duì)照藥lapatinib（其對(duì)上述2種細(xì)胞的體外IC50分別為23.46和4.34 μmol·L-1）。

Li等[15]在喹唑啉母核6位引入了具有吸電子作用的水楊?；? 進(jìn)而合成了18種該系列的4-取代苯胺喹唑啉類(lèi)衍生物。其中化合物11具有最強(qiáng)的EGFR/ErbB-2抑制活性, 其IC50分別為0.12和0.096 μmol·L-1, 與陽(yáng)性對(duì)照藥埃羅替尼（erlotinib）和lapatinib活性相當(dāng)。課題組設(shè)計(jì)的其他所有化合物對(duì)A431、MCF-7和A549這3種細(xì)胞株的體外IC50為0.49～2.37 μmol·L-1, 活性亦與陽(yáng)性對(duì)照藥埃羅替尼（IC50為0.40～1.07 μmol·L-1）和lapatinib（IC50為0.21～1.12 μmol·L-1） 相當(dāng)。

Barlaam B等[16]發(fā)現(xiàn)一類(lèi)新的高效的EGFR/ErbB-2不可逆抑制劑, 其中AZD8931（12）活性最強(qiáng), 其在體外抑制EGFR和ErbB-2酪氨酸激酶的IC50分別為14和12 nmol·L-1。在KB細(xì)胞中進(jìn)行的研究顯示, AZD8931抑制EGF誘導(dǎo)的EGFR磷酸化的IC50為4 nmol·L-1。在MCF-7細(xì)胞中, AZD8931抑制神經(jīng)生長(zhǎng)因子刺激的ErbB-2磷酸化的IC50為3 nmol·L-1。藥物分子結(jié)構(gòu)中具有吸電子作用的甲基乙?；瘋?cè)鏈能增強(qiáng)藥物對(duì)ErbB-2的抑制活性。此外, AZD8931還具有靶向ErbB-3的抑制活性。目前, AZD8931已進(jìn)入Ⅰ期臨床研究, 用于治療晚期實(shí)體瘤患者[17]。除了在喹唑啉母核的6位上引入吸電子取代基以外,研究人員還嘗試了其他類(lèi)型的修飾方式。Ahmed等[18]在4位苯胺上引入了脂溶性基團(tuán), 合成了一類(lèi)新的4-取代苯胺喹唑啉類(lèi)EGFR/ErbB-2酪氨酸激酶抑制劑衍生物。其中,活性最強(qiáng)的化合物13對(duì)EGFR/ErbB-2的體外IC50分別為1.935和1.035 μmol·L-1。這些新的4-取代苯胺喹唑啉類(lèi)衍生物在EGFR/ErbB-2酶鍵合位點(diǎn)處能夠與額外的氨基酸殘基發(fā)生結(jié)合（即能與EGFR上的Asp855和Lys745,以及與ErbB-2上的Asp863和Lys753通過(guò)氫鍵發(fā)生相互作用）, 降低鍵合能, 有利于化合物與激酶之間的相互作用。

理論上認(rèn)為, 第2代EGFR不可逆抑制劑相比于第1代EGFR可逆抑制劑的優(yōu)點(diǎn)主要包括3個(gè)方面：1）第2代抑制劑對(duì)ErbB酪氨酸激酶信號(hào)傳導(dǎo)的抑制作用更持久；2）第2代抑制劑具有更完整的EGFR信號(hào)通路阻斷作用；3）在針對(duì)某些突變型腫瘤方面, 第2代抑制劑明顯優(yōu)于第1代抑制劑, 例如第2代抑制劑可有效地抑制T790M突變型或其他稀有突變型的非小細(xì)胞肺癌的增殖, 而第1代EGFR抑制劑則無(wú)效[19]。開(kāi)發(fā)可雙重靶向EGFR/ErbB-2的新化合物已成為酪氨酸激酶抑制劑研究熱點(diǎn)。

2 對(duì)EGFR/VEGFR-2具有多重抑制作用的4-取代苯胺喹唑啉類(lèi)化合物

腫瘤血管是異常增生的血管。VEGF及其受體VEGFR是腫瘤血管生成最重要的靶分子, 也是迄今為止研究最多且最深入的腫瘤新生血管標(biāo)志分子。VEGFR-2被視為抑制腫瘤血管形成的最重要的靶向分子靶點(diǎn)[20]。單一靶點(diǎn)的小分子藥物的治療范圍窄, 難以有效阻斷與腫瘤細(xì)胞發(fā)生、發(fā)展相關(guān)的信號(hào)通路, 而具有多靶向機(jī)制的藥物則有望克服這一困難, 現(xiàn)已成為新的研究趨勢(shì)[21]。

目前已上市的藥物伐地他尼（vandetanib, 14）是阿斯利康公司開(kāi)發(fā)的一種4-取代苯胺喹唑啉類(lèi)多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑, 其對(duì)VEGFR-1、VEGFR-2、EGFR、FGFR-1的體外IC50分別為1.6、0.04、0.5和3.6 μmol·L-1。2005年10月, 本品獲得了罕見(jiàn)病用藥資格, 所針對(duì)的適應(yīng)證為濾泡型、髓質(zhì)型、未分化型以及局部復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的乳突型甲狀腺癌[5]。2011年8月, 伐地他尼獲FDA批準(zhǔn), 成為首個(gè)用于治療晚期甲狀腺髓樣癌的藥物。

除了伐地他尼外, 近幾年研究人員針對(duì)EGFR/VEGFR還設(shè)計(jì)合成了其他一些4-取代苯胺喹唑啉類(lèi)化合物。例如, Nakamura等[22]設(shè)計(jì)合成了一系列在喹唑啉母核或苯胺對(duì)位有硼酸取代的4-取代苯胺喹唑啉類(lèi)EGFR/VEGFR酪氨酸激酶抑制劑。構(gòu)效關(guān)系研究顯示, 當(dāng)硼酸酯或硼酸取代基在6位時(shí), 化合物對(duì)EGFR的抑制活性較好, 如化合物15對(duì)EGFR的IC50為0.46 μmol·L-1；當(dāng)硼酸酯或硼酸取代基在4位氨基苯環(huán)上, 化合物對(duì)VEGFR-2具有顯著抑制活性, 如化合物16對(duì)VEGFR-2的IC50為0.036 μmol·L-1, 活性與陽(yáng)性對(duì)照藥AAL993（其對(duì)VEGFR-2的IC50為0.014 μmol·L-1）相當(dāng)。

Garofalo等[23]合成了3類(lèi)在4位上分別有不同取代基團(tuán)（苯胺、N-甲基苯胺、芳氧基）的4-取代苯胺喹唑啉類(lèi)衍生物。構(gòu)效關(guān)系研究顯示, 4位為苯胺取代的化合物17對(duì)EGFR和VEGFR-2的IC50均高于5 μmol·L-1, 而4位為芳氧基的化合物18對(duì)VEGFR-2抑制活性較高（IC50為0.7 μmol·L-1）, 對(duì)EGFR抑制活性較弱（IC50高于10 μmol·L-1）。

Conconi等[24]合成了在喹唑啉母核上并入苯環(huán)或含氧雜環(huán)的一類(lèi)新的4-苯胺喹唑啉類(lèi)多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑。其中化合物19具有顯著的抗腫瘤細(xì)胞增殖活性, 其對(duì)A431細(xì)胞的IC50為0.81 μmol·L-1, 對(duì)MCF-7β的IC50為0.77 μmol·L-1, 此外對(duì)EGFR、FGFR-1、VEGFR-2、 PDGFRβ、Src、Abl等酪氨酸激酶亦具有較強(qiáng)的抑制活性, IC50分別為0.002、0.063、0.848、0.243、0.032和0.051 μmol·L-1?；衔?9對(duì)人臍靜脈血管內(nèi)皮細(xì)胞（HUVEC）的體外IC50為0.75 μmol·L-1。 Zhang等[25]分別在4-苯胺喹唑啉母核的不同位置引入苯脲基團(tuán), 成功地設(shè)計(jì)合成了一類(lèi)新型多靶點(diǎn)激酶抑制劑。其中, 化合物20對(duì)VEGFR-2的體外IC50為17 nmol·L-1（陽(yáng)性對(duì)照sorafenib對(duì)VEGFR-2的體外IC50為52 nmol·L-1）, 對(duì)EGFR的IC50為285 nmol·L-1?；衔?1具有顯著的EGFR抑制活性（IC50為82 nmol·L-1）, 而對(duì)VEGFR-2的抑制活性一般, IC50為213 nmol·L-1。由此可見(jiàn), 二苯脲基在4-苯胺的苯環(huán)上的取代位置對(duì)該類(lèi)化合物的EGFR/VEGFR-2選擇性具有重要影響。

3 對(duì)EGFR /VEGFR-2/ HDAC具有多重抑制作用的4-取代苯胺喹唑啉類(lèi)化合物

細(xì)胞增殖與細(xì)胞周期的運(yùn)轉(zhuǎn)有密切的關(guān)系, 調(diào)控細(xì)胞周期可以影響到細(xì)胞增殖。HDAC抑制劑對(duì)細(xì)胞周期進(jìn)程的阻斷作用對(duì)于該類(lèi)化合物發(fā)揮抑制細(xì)胞增殖的效應(yīng)具有非常重要的意義[26]。多重靶向EGFR、VEGFR-2、HDAC的4-苯胺喹唑啉類(lèi)化合物可以從抑制腫瘤細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)途徑、抑制腫瘤血管生成、阻斷腫瘤細(xì)胞周期進(jìn)程等多方面抑制腫瘤的形成、生長(zhǎng)和遷移。近幾年研究人員利用拼接方法將HDAC抑制劑的活性藥效團(tuán)引入到4-苯胺喹唑啉類(lèi)化合物的結(jié)構(gòu)中, 從而設(shè)計(jì)出多重靶向EGFR、VEGFR-2、HDAC的新穎化合物。

目前研究較多的是在4-取代苯胺喹唑啉類(lèi)化合物的母核6位引入HDAC抑制劑的活性藥效團(tuán)。Cai等[27]通過(guò)將HDAC抑制劑的藥效團(tuán)異羥肟酸拼接到具有EGFR和VEGFR-2抑制劑藥效團(tuán)的4-苯胺喹唑啉類(lèi)母核上,設(shè)計(jì)合成了一類(lèi)具有潛在多重抑制EGFR、VEGFR-2、HDAC活性的化合物。其中, CUDC-101（22）在體外對(duì)HDAC、EGFR、VEGFR-2的IC50分別為4.4、2.4和15.7 nmol·L-1。其抗腫瘤細(xì)胞增殖活性比陽(yáng)性對(duì)照藥voribostat（HDAC抑制劑）、埃羅替尼（EGFR抑制劑）、lapatinib（EGFR/ErbB-2抑制劑）以及聯(lián)合使用voribostat/埃羅替尼、voribostat/lapatinib的活性更強(qiáng)。CUDC-101目前已進(jìn)入Ⅰ期臨床研究, 用于治療頭頸癌、胃癌、乳腺癌、肝癌和非小細(xì)胞肺癌等[28]。

Mahboobi等[29]在喹唑啉母核6位引入HDAC抑制劑藥效團(tuán), 設(shè)計(jì)出多靶點(diǎn)抑制HDAC、VEGFR-2、EGFR的小分子化合物。其中, 化合物23對(duì)EGFR、VEGFR-2、HDAC的體外IC50分別為0.018、0.011和0.047 μmol·L-1。細(xì)胞毒性測(cè)定結(jié)果顯示, 該化合物對(duì)多種腫瘤細(xì)胞均具有較好的抗增殖活性, 如對(duì)HDAC高表達(dá)的A549的IC50為1.1～27 μmol·L-1, 對(duì)EGFR高表達(dá)的Ca127的IC50為0.007～4.0 μmol·L-1, 對(duì)VEGFR-2高表達(dá)的SKBR3的IC50為0.002～4.4 μmol·L-1。

Beckers等[30]將EGFR/VEGFR-2抑制劑埃羅替尼的活性藥效團(tuán)與HDAC抑制劑活性藥效團(tuán)進(jìn)行拼接, 設(shè)計(jì)出一類(lèi)新的HDAC/EGFR/VEGFR-2多靶點(diǎn)抑制劑。其中, 化合物24對(duì)EGFR、VEGFR、HDAC的體外IC50分別為1.2、3.4和0.006 4 μmol·L-1（陽(yáng)性對(duì)照SAHA對(duì)HDAC的IC50為0.079 μmol·L-1）。此外, 研究人員將HDAC活性藥效團(tuán)引入到4-取代苯胺喹唑啉類(lèi)化合物的4位苯胺苯環(huán)上的適當(dāng)位置, 也得到了新型多重抑制EGFR、VEGFR-2、HDAC的化合物。Zhang等[31]設(shè)計(jì)了一類(lèi)在喹唑啉母核4位苯胺的苯環(huán)上接有2個(gè)藥效團(tuán)的可靶向EGFR、VEGFR-2、HDAC的4-取代苯胺喹唑啉類(lèi)化合物, 其中化合物25與陽(yáng)性對(duì)照藥伏立諾他（vorinostat）具有相近的HDAC抑制活性, 對(duì)HDAC1、HDAC3、HDAC6的IC50分別為0.16、0.18和0.56 μmol·L-1, 對(duì)EGFR和VEGFR-2的IC50分別為9.7和47.2 μmol·L-1。

4 展望

本文對(duì)近幾年來(lái)具有雙重或多重抑制EGFR、ErbB-2、VEGFR-2、HDAC等活性的4-苯胺喹唑啉類(lèi)化合物的研究進(jìn)展進(jìn)行了簡(jiǎn)介?？梢钥闯? 對(duì)具有抗腫瘤活性的4-苯胺喹唑啉結(jié)構(gòu)的改造, 主要集中于喹唑啉母核的6、7位,或是4位苯胺的苯環(huán)上；此外, 活性基團(tuán)拼接法也是喹唑啉類(lèi)化合物結(jié)構(gòu)改造的重要方法, 有助于多靶點(diǎn)抗腫瘤活性候選藥物的發(fā)現(xiàn)。4-苯胺喹唑啉類(lèi)衍生物表現(xiàn)出顯著的EGFR、ErbB-2、VEGFR-2、HDAC抑制活性以及對(duì)腫瘤細(xì)胞的增殖抑制作用, 且該類(lèi)化合物有著較大的結(jié)構(gòu)改造空間, 故其作為抗腫瘤藥物具有廣闊的開(kāi)發(fā)前景?？傊?相信在不久的將來(lái)會(huì)有更多的4-苯胺喹唑啉類(lèi)抗腫瘤藥物出現(xiàn), 為腫瘤患者帶來(lái)福音。

[參 考 文 獻(xiàn)]

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Research Progresses in Antitumor Activity of Multiple Target 4-Substituted Anilinoquinazoline Derivatives

GONG Feihu, SUN Liping
(Department of Medicinal Chemistry, China Pharmaceutical University, Nanjing 210009, China)

4-Substituted anilinoquinazoline derivatives are a class of compounds with high activities in quinazoline tyrosine kinase inhibitors. They can inhibit the epidermal growth factor receptor (EGFR), vascular endothelial growth factor receptor (VEGFR) and histone deacetylase (HDAC). These compounds have become a research hotspot of antitumor drugs. The advances in research on antitumor bioactivity of 4-substituted anilinoquinazoline derivatives with multiple targets have been reviewed in this paper.

4-substituted anilinoquinazoline;human epidermal growth factor receptor;vascular endothelial growth factor receptor; histone deacetylase; multiple target; antitumor bioactivity

R979.1

A

1001-5094 (2014) 01-0025-06

·接受日期：2013-11-05

項(xiàng)目資助：國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（No.21172265）；江蘇省高?！扒嗨{(lán)工程”項(xiàng)目

孫麗萍,教授；

研究方向：新藥分子設(shè)計(jì)與合成研究；

Tel：025-83271414；E-mail：chslp@cpu.edu.cn