直腸癌患者行Dixon手術(shù)術(shù)中應(yīng)用5-Fu緩釋劑的安全性研究

劉國成 劉國棟 李德廣

直腸癌目前已是嚴重威脅我國人民健康的惡性腫瘤[1]。直腸癌根治性切除術(shù)后5年生存率為50%～70%，如何提高患者的5年生存率成為擺在醫(yī)生面前的一道嚴峻課題[2]。目前我國直腸惡性腫瘤采用以手術(shù)為主、放化療為輔，相應(yīng)采用中醫(yī)中藥、基因、免疫等方法的綜合治療，雖然局部的復(fù)發(fā)率較以前有所下降，但幅度并不大。這就要求我們尋找新的能夠降低直腸癌術(shù)后局部復(fù)發(fā)的新的輔助治療的方法。間質(zhì)化療[3]作為局部化療的一種，近年來顯示出較為明顯的優(yōu)勢[4]。我們科室自于2006年6月-2010年6月，對36例DukesC期[5]（1985中國結(jié)直腸癌協(xié)作組制定：C期指癌腫侵犯腸壁全層或未侵犯全層，但伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移)直腸癌行直腸低位前切除術(shù)患者進行術(shù)中局部植入5-氟尿嘧啶緩釋劑，并對其治療直腸癌的安全性進行了相關(guān)研究，希望能夠?qū)μ岣咧蹦c癌治療有幫助。

1 資料與方法

1.1 一般資料 將2006年6月-2010年6月行直腸低位前切除手術(shù)直腸癌Dukes分期C期患者76例隨機分為觀察組36例和對照組40例。全部患者經(jīng)過相應(yīng)術(shù)前檢查如B超、結(jié)直腸鏡、盆腔磁共振或CT，術(shù)中經(jīng)過大體標(biāo)本結(jié)合快速病理檢查證實屬于DukesC期。觀察組男性患者29例，女性患者7例，平均年齡42.6歲，其中中分化16例，低分化20例。對照組男性患者26例，女性患者14例，平均年齡40歲，其中中分化23例，低分化17例。

1.2 材料 研究使用5-氟尿嘧啶緩釋劑（安徽中人科技有限責(zé)任公司研發(fā)生產(chǎn)，商品名稱為中人福安），按臨床使用方法不同分為兩種，管劑主要應(yīng)用于置于組織內(nèi)，散劑主要應(yīng)用于組織表面,每粒中人福安含有5-氟尿嘧啶緩釋劑2m g，呈圓柱形，長4mm，直徑1.8mm。據(jù)廠家提供的數(shù)據(jù)，5-氟尿嘧啶緩釋劑的體外釋放度與時間的關(guān)系24 h～35%、120 h～60%、360 h～75%以上。

1.3 方法 觀察組采用直腸癌直腸低位前切除術(shù)+術(shù)中局部植入5-氟尿嘧啶緩釋劑，對照組患者僅行直腸癌直腸低位前切除術(shù)外加盆腔應(yīng)用蒸餾水浸泡。為保證實驗準確性，全組手術(shù)均由同一主刀醫(yī)生及第一、第二助手3人完成。術(shù)后輔助治療方案兩組患者相同，化療方案采用改良FOLFOX方案：奧沙利鉑100m g每平米持續(xù)靜脈滴注第1天，亞葉酸鈣200m g每平米持續(xù)靜脈滴注第1天，5-氟尿嘧啶2.4～2.6 g/m2持續(xù)靜脈灌注48 h，2周1次，共12次。放療采用術(shù)后4～8周開始的三野45Gy/5周方案，采用高能X線醫(yī)用電子直線加速器。所謂三野即后野加兩側(cè)野，兩側(cè)野加30°契行板，照射范圍應(yīng)包括會陰部在內(nèi)。術(shù)后觀察及隨訪：因為該手術(shù)范圍較大，對患者全身的干擾也較大，發(fā)生合并癥的機會相對較多，因此術(shù)后對患者作全面的監(jiān)護，包括血壓、心率、呼吸頻率、體溫等。所有患者14 d內(nèi)仔細觀察是否有近期并發(fā)癥的出現(xiàn)。如是否有切口的液化及感染，是否有腹腔內(nèi)和盆腔的積液及膿腫形成，是否有吻合口的愈合不良及瘺的形成，是否有盆腔及腹腔內(nèi)的出血，腸蠕動是否及時恢復(fù)，有無炎性梗阻產(chǎn)生。術(shù)前常規(guī)行血分析及尿分析、凝血四項、血生化肝功能腎功能血糖血脂及腫瘤標(biāo)志物檢查，術(shù)前常規(guī)行反映免疫功能的各種抗體檢查。術(shù)后14 d常規(guī)復(fù)查上項目，觀察對比患者是否發(fā)生了各器官系統(tǒng)功能減退或損害：如是否發(fā)生白細胞數(shù)目明顯下降，是否出現(xiàn)了肝功能異常，是否出現(xiàn)造血功能異常，是否出現(xiàn)免疫功能明顯下降以及有無腎功能下降。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 10.0軟件統(tǒng)計進行數(shù)據(jù)處理。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準差(±s)表示，組間比較采用成組t檢驗；計數(shù)資料采用χ2或精確概率檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者手術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生情況比較 兩組患者術(shù)后較嚴重的并發(fā)癥如腹腔及盆腔感染、吻合口愈合不良及瘺、腹腔內(nèi)出血及切口液化感染的發(fā)生率均較低，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05)，見表1。

表1 兩組患者手術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生情況比較（例）

2.2 兩組患者輸錢后各項指標(biāo)比較 患者術(shù)后有短暫的肝腎功能異常，但均在正常范圍內(nèi)。患者術(shù)前及術(shù)后各項免疫指標(biāo)差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05)。見表2。

表2 兩組術(shù)前及術(shù)后血分析、免疫指標(biāo)、肝功能及腎功能指標(biāo)比較（±s）

表2 兩組術(shù)前及術(shù)后血分析、免疫指標(biāo)、肝功能及腎功能指標(biāo)比較（±s）

組別例數(shù)肌酐(μmol/L)ALT(u/l)WBC(×109/L)IgG(m g/dm l)IgA(mg/dm l)IgM(m g/dm l)觀察組36術(shù)前17±8 62±11 5.8±1.6 1.42±0.36 0.29±0.11 0.20±0.16術(shù)后30±11 72±12 37.2±1.4 1.32±0.40 0.24±0.13 0.19±0.11對照組40術(shù)前16±10 62±11 5.8±1.7 1.45±0.43 0.31±0.12 0.21±0.11術(shù)后26±10 73±9 8.3±1.6 1.36±0.22 0.30±0.13 0.20±0.12

3 討論

5-氟尿嘧啶目前仍是治療結(jié)直腸腫瘤最有效的化療藥物，將其制成緩釋制劑，通過不同的方式將其植入到腫瘤切除后遺留創(chuàng)面及淋巴血行轉(zhuǎn)移走行的路徑，藥物通過緩控釋放的方式達到局部持久化療的目的[6]。藥物作用時間可達數(shù)日或數(shù)月至數(shù)年，明顯延長了化療藥物的作用時間，而且能夠在病灶區(qū)域形成高藥物濃度[7]，而總給藥量限制到最小，全身不良反應(yīng)輕微或無。該種藥物植入方式，藥物不需通過胃腸道吸收, 避免了肝臟首過效應(yīng)，減少藥物損失。5-氟尿嘧啶緩釋劑術(shù)中直接植入于人體組織間質(zhì)，5-氟尿嘧啶在細胞外組織液中緩慢釋放,一般釋放持續(xù)15 d以上，這樣就可以在術(shù)中、術(shù)后第一時間方便、準確地給藥到任何可能有腫瘤細胞殘留的部位和淋巴轉(zhuǎn)移途徑，并且能夠在局部區(qū)域形成長時間穩(wěn)定的高藥物濃度，有利于殺滅術(shù)中殘留癌細胞及微小轉(zhuǎn)移灶[8]。本研究觀察組36例患者術(shù)中植入了5-氟尿嘧啶緩釋劑，術(shù)后觀察，所有患者耐受性良好,兩組患者術(shù)后較嚴重的并發(fā)癥如腹腔及盆腔感染、吻合口愈合不良及瘺、腹腔內(nèi)出血及切口液化感染的發(fā)生幾率差異無統(tǒng)計學(xué)意義，發(fā)生幾率均較低，近期并發(fā)癥如吻合口漏、血管藥物侵蝕性出血、廣泛血管栓塞以及白細胞降低等不良反應(yīng)實驗者與對照組差異無統(tǒng)計學(xué)意義，通過對患者術(shù)前及術(shù)后肝腎功能指標(biāo)的研究，發(fā)現(xiàn)雖可有短暫的肝腎功能異常，但均在正常范圍內(nèi)。通過對術(shù)前及術(shù)后免疫指標(biāo)的研究[6]，發(fā)現(xiàn)全部患者術(shù)前及術(shù)后各項免疫指標(biāo)差異無統(tǒng)計學(xué)意義。所以5-氟尿嘧啶緩釋劑的使用并不會造成對機體免疫功能及肝功能及腎功能的明顯損害[4]。綜上所述，患者對本方法有良好的耐受性，未見明顯的不良反應(yīng)和毒副作用，術(shù)中植入5-氟尿嘧啶緩釋劑安全可靠且操作簡單[7]，未明顯增加手術(shù)難度及操作時間，因為本次研究病例數(shù)量較少，隨訪時間短，因此，對于術(shù)中局部區(qū)域植入5-氟尿嘧啶緩釋劑的安全性尚需大宗病例更深入的研究。

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