結(jié)晶樣視網(wǎng)膜變性患者脈絡(luò)膜和視網(wǎng)膜血流的異常變化△

何婷 李孟達(dá) 殷曉貝 孫曉偉 崔卉 楊文利 李根林

結(jié)晶樣視網(wǎng)膜變性(crystalline retinal degeneration，CRD)是一種特征性眼底散在分布黃白色結(jié)晶的脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜退行性改變?；颊咭暰W(wǎng)膜色素上皮(retinal pigment epithelium，RPE)細(xì)胞和脈絡(luò)膜進(jìn)行性萎縮，引起典型的視網(wǎng)膜變性癥狀，如視力下降、夜盲、異常視網(wǎng)膜電生理和色覺異常等［1］。CRD患者發(fā)病年齡常在20～40歲，雙眼病變大致對(duì)稱，且同步發(fā)展，部分患者50～60歲時(shí)可出現(xiàn)全盲。CRD患者男女之比約為4∶1，該病為常染色體隱性遺傳，CYP4V2是目前已知的致CRD的唯一基因［2］。研究發(fā)現(xiàn)，CRD患者視力早期可維持在一個(gè)較好的水平上，但后期由于脈絡(luò)膜萎縮和Bruch膜代謝紊亂，患者的中心視力逐漸下降［3］。由于脈絡(luò)膜血管萎縮，CRD甚至可導(dǎo)致脈絡(luò)膜血管向視網(wǎng)膜神經(jīng)上皮層生長，生成眼底新生血管［4-7］。然而對(duì)CRD的血供研究國外文獻(xiàn)報(bào)道少見，且多僅以病例報(bào)告方式報(bào)道，而國內(nèi)研究更是空缺。為此，充分了解國人CRD患者的眼動(dòng)脈(ophthalmic artery，OA)、視網(wǎng)膜中央動(dòng)脈(central retinal artery，CRA)和睫狀動(dòng)脈系統(tǒng)(posterior ciliary arteries，PCA)的血流變化特點(diǎn)，對(duì)于針對(duì)國人CRD患者的臨床防治具有重要意義。本研究采用回顧性序列病例研究方法，對(duì)35例(35眼) CRD患者的OA、CRA和PCA的檢測(cè)結(jié)果進(jìn)行了分析，以期為臨床研究提供更多的參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 本研究回顧性收集了自2012年9月至2013年12月于北京同仁眼科中心診治，經(jīng)臨床確診為CRD的患者35例(35眼)，其中男19例(19眼)，女16例(16眼)，年齡22～53(33.52± 12.42)歲。

1.2 研究方法

1.2.1 CRD納入標(biāo)準(zhǔn) (1)典型眼底黃白色結(jié)晶顆粒、脈絡(luò)膜血管嚴(yán)重萎縮或豹紋狀改變、眼底污穢綠色或灰褐色色素沉積、視盤顏色蠟黃或變淡和角膜緣淺層可見黃白色結(jié)晶;(2)不同程度的視桿、視錐細(xì)胞功能電圖障礙;(3)夜盲或視野缺損;(4)OCT示視網(wǎng)膜神經(jīng)上皮層、色素上皮層和脈絡(luò)膜出現(xiàn)強(qiáng)反光。凡符合上述任二項(xiàng)即入選［1］。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)原發(fā)性視網(wǎng)膜色素變性; (2)白點(diǎn)狀視網(wǎng)膜變性;(3)Stargardt病;(4)繼發(fā)性視網(wǎng)膜變性;(5)以綜合征形式出現(xiàn)的視網(wǎng)膜變性; (6)單眼視網(wǎng)膜色素變性;(7)合并應(yīng)用全身擴(kuò)血管藥物，或全身有嚴(yán)重血管疾病等;(8)年齡小于20歲或大于60歲。

1.2.3 彩色多普勒血流成像技術(shù)檢查 (1)彩色多普勒血流成像技術(shù)(CDI)檢查場所:本研究所有患者的CDI檢查均在北京同仁醫(yī)院眼科中心，由兩位專職行CDI檢查的經(jīng)驗(yàn)豐富的專業(yè)人員操作，所有患者入組信息對(duì)操作者均未告知即按盲法檢查。(2)所用儀器:使用意大利Mylab90彩色超聲診斷儀，7.0 mHz高分辨率線陣探頭，125 Hz濾波，多普勒能量輸出水平按空間峰值時(shí)間平均聲強(qiáng)(I-SPTA)計(jì)算，彩色多普勒為78 mW·cm－2，脈沖多普勒為88 mW·cm－2，均低于美國醫(yī)用超聲學(xué)會(huì)規(guī)定的100 mW·cm－2安全線。(3)CDI檢查方法:檢查時(shí)受試者仰臥，將探頭直接置于閉合的眼瞼上做水平和垂直方向掃描。朝向探頭的血流定為紅色，相反方向背離探頭的血流則定為藍(lán)色。檢測(cè)OA、CRA和PCA血流。脈沖多普勒取樣容積為1.5 mm×1.5 mm，按血管走行方向矯正多普勒取樣角度，以減少誤差。計(jì)算每條血管其血流的收縮期峰速(peak systolic velocity，PSV)、舒張末期流速(end-diastolic velocity，EDV)、時(shí)間平均最大流速(time averaged maximum velocity，TAMV)、脈動(dòng)指數(shù)(pulsatility index，PI)和阻力指數(shù)(resistance index，RI)數(shù)值，PI=(PSVEDV)/TAMV，RI=(SPV－EDV)/SPV，進(jìn)行脈沖多普勒頻譜分析時(shí)，每條血管至少需要3個(gè)以上連續(xù)的、形態(tài)相同的頻譜周期方可測(cè)量。

1.2.4 用于本研究配對(duì)比較的正常組情況 本研究正常組選用90例正常人(180眼)，男42例，女48例。年齡19～62歲，平均42歲，CDI檢查者同CRD組。

1.2.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 使用 Microsoft Office Excel 2007對(duì)35例患者隨機(jī)抽取17例左眼，余下18例取右眼數(shù)值。使用 SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。所得定量數(shù)據(jù)均求均值和標(biāo)準(zhǔn)差，并與正常組數(shù)據(jù)行單樣本t檢驗(yàn)，設(shè)P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 CRD患者臨床特征 本研究共收集35例(35眼)CRD患者，中心視力:0.26±0.18;主述有夜盲史者32例;全視網(wǎng)膜電流圖異?；驘o波者35例;所有患者均具有典型的眼底改變，見圖1-圖2。

2.2 CRD組患者眼部CDI檢查情況 本研究對(duì)35例(35眼)CRD患者行CDI檢查時(shí)均成功獲取OA、PCA和CRA的血流信息，見圖2。在CDI彩圖上，位于眼球后部的三個(gè)部位分別見OA、PCA或CRA的取值信號(hào)，同時(shí)保證了檢測(cè)部分準(zhǔn)確，信號(hào)穩(wěn)定，見圖3。

2.3 正常人及CRD組患者3個(gè)血管的CDI檢測(cè)結(jié)果 正常人眼3個(gè)血管血流參數(shù)檢測(cè)結(jié)果見表1。在對(duì)35例(35眼)CRD患者OA、CRA和PCA的CDI檢測(cè)中發(fā)現(xiàn)，其5個(gè)參數(shù)均出現(xiàn)了相應(yīng)變化，見表2。

2.3.1 CRD組患者OA、PCA和CRA的PSV血流參數(shù)變化情況 研究發(fā)現(xiàn)，CRD組患者OA的PSV值略低于正常組，其差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=－1.229，P=0.228);但CRA的PSV值顯著低于正常組，其差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=－13.649，P=0.000); PCA的PSV值顯著低于正常組，其差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=－16.897，P=0.000)。

Figure 1 Right eye panorama in CRD patient.Figure showed that the disc edge was clear，the color was orange，peripheral retinal artery was slender，the peripheral portion of retina was with a large yellow-white crystalline granules and pigmentation deposition，choroidal was atrophy and large blood vessels was visible.Figure 2 Left eye panorama in CRD patient.Figure showed that the disc edge was clear，the color was orange，peripheral retinal artery was slender，the peripheral portion of retina was with a large yellow-white crystalline granules and pigmentation deposition，choroidal was atrophy and large blood vessels was visible.Figure 3 Real-time image checked by CDI in CRD patient.Figure showed the red indicated blood flow to the probe，and the blue was blood displacing to the probe 圖1 CRD患者右眼眼底全景圖。圖中可見，視盤邊清色橘紅，視網(wǎng)膜周邊動(dòng)脈纖細(xì)，中周部視網(wǎng)膜大量黃白色結(jié)晶顆粒伴青灰樣色素沉著，脈絡(luò)膜血管萎縮可見大血管。圖2 CRD患者左眼眼底全景圖。圖中可見，視盤邊清色橘紅，視網(wǎng)膜周邊動(dòng)脈纖細(xì)，中周部視網(wǎng)膜大量黃白色結(jié)晶顆粒伴青灰樣色素沉著，脈絡(luò)膜血管萎縮可見大血管。圖3 CRD患者眼底CDI檢查實(shí)時(shí)圖像。紅色表示血流流向探頭，藍(lán)色表示血流流離探頭

表1 正常組人眼部血管血流參數(shù)Table 1 Normal ocular blood flow parameters

表2 CRD患者眼部血管血流參數(shù)值Table 2 BCD ocular blood flow parameters

2.3.2 CRD組患者OA、PCA和CRA的EDV血流參數(shù)變化情況 研究發(fā)現(xiàn)，CRD組患者OA的EDV值高于正常組，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=0.196，P=0.846);但CRA的EDV值顯著低于正常值，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=－17.009，P=0.000);PCA的EDV值顯著低于正常組，其差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=－8.327，P=0.000)。

2.3.3 CRD組患者OA、PCA和CRA的TAMV血流參數(shù)變化情況 研究發(fā)現(xiàn)，CRD組患者OA的TAMV值高于正常組，其差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t= 1.727，P=0.093);但CRA的TAMV值顯著低于正常值，其差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=－11.365，P= 0.000);PCA的TAMV值顯著低于正常組，其差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=－11.374，P=0.000)。

2.3.4 CRD組患者OA、PCA和CRA的PI血流參數(shù)變化情況 研究發(fā)現(xiàn)，CRD組患者OA的PI值小于正常組，其差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=－2.460，P= 0.019);CRA的PI值小于正常組，其差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=－5.030，P=0.000);PCA的PI值小于正常組，其差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=－5.690，P= 0.000)。

2.3.5 CRD組患者OA、PCA和CRA的RI血流參數(shù)變化情況 研究發(fā)現(xiàn)，CRD組患者OA的RI值與正常組相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=－0.324，P= 0.748);CRA的RI值小于正常組，其差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=－2.774，P=0.009);PCA的RI值小于正常組，其差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=－4.650，P= 0.000)。

3 討論

CRD是一種少見的以進(jìn)行性夜盲和視野缺損為癥狀的變性性疾?。?］。目前，CRD的發(fā)病機(jī)制尚不十分明確，取自CRD患者的角膜和結(jié)膜的組織檢查證實(shí)在纖維層和上皮層可見脂質(zhì)沉積，同時(shí)在皮膚的纖維細(xì)胞和血液的淋巴細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)了脂質(zhì)小體，可能與CYP4V2基因缺陷所導(dǎo)致的脂質(zhì)代謝異常相關(guān)［9-11］。但除此之外，還有許多因素可以影響CRD發(fā)病。研究發(fā)現(xiàn)［12-14］，在退行性視網(wǎng)膜變性過程中，患者眼部血供常出現(xiàn)異常，但血管因素與CRD發(fā)病的關(guān)系卻少見文獻(xiàn)報(bào)道。眼球血供的主要來源于OA，視網(wǎng)膜組織單位體積氧耗量居全身組織最高，而脈絡(luò)膜血供占OA的90%左右，這些均說明血液供應(yīng)對(duì)視網(wǎng)膜和脈絡(luò)膜功能維持均至關(guān)重要。CRD是目前用于檢測(cè)上述3種血管血流變化的主要技術(shù)，通過分析其PSV、EDV、TAMV、PI和RI等多個(gè)指標(biāo)，可以較好了解眼球供血狀態(tài)，為病情分析和治療提供參考。本研究對(duì)35例(35眼)CRD患者行CDI檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)了CRD患者眼部主要血管CRA和PCA供血的明顯異常。

3.1 CRD患者OA的異常變化特點(diǎn) 眼血流(ocular blood flow，OBF)穩(wěn)態(tài)對(duì)維持眼組織細(xì)胞特別是視網(wǎng)膜神經(jīng)細(xì)胞的活性至關(guān)重要。當(dāng)OBF下降時(shí)，視網(wǎng)膜神經(jīng)細(xì)胞特別是感光細(xì)胞缺氧會(huì)導(dǎo)致感光細(xì)胞盤膜代謝異常，進(jìn)而影響視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞的功能，導(dǎo)致CRD的形成［15］。

PSV、EDV及TAMV主要反映血流灌注情況，RI是反映血管阻力的有效指標(biāo)，而PI值的變化與動(dòng)脈硬化程度相關(guān)［7］。本研究發(fā)現(xiàn)，納入研究的35例(35眼)CRD組患者OA的EDV值和TAMV值均高于正常組，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;OA的PSV、RI值小于正常組，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但OA的PI值亦小于正常組，且其差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。PI值的異常提示RP患者OA的收縮與舒張能力出現(xiàn)異常，管壁彈性較正常下降，但其為原發(fā)性還是繼發(fā)性改變，尚有待深入研究。

3.2 CRD患者CRA的異常變化特點(diǎn) CRA源于OA，對(duì)視網(wǎng)膜神經(jīng)內(nèi)皮層和視神經(jīng)的營養(yǎng)均有重要作用。目前認(rèn)為，CRD患者視網(wǎng)膜血管早期仍正常，僅1/4的病例血管變細(xì)［16］。然而隨著疾病的發(fā)展，尤其于發(fā)病后第2個(gè)10 a間，視力下降明顯，視網(wǎng)膜血管亦有所變化［17］。有研究報(bào)道70例患者的眼底檢查中48.57%的視網(wǎng)膜血管變細(xì)，其中67.43%以動(dòng)脈為主［14］。變細(xì)的CRA則會(huì)導(dǎo)致內(nèi)層視網(wǎng)膜供血減少，組織缺血缺氧情況明顯，加重視網(wǎng)膜色素變性的發(fā)展［18-20］。

本研究發(fā)現(xiàn)35例RP患者中，25例(71.43%)患者出現(xiàn)了CRA血流參數(shù)的異常，這些患者CRA的PSV、EDV、TAMV、PI和RI均較正常組顯著下降，提示CRD患者體內(nèi)，CRA管壁縮舒功能異?？赡苡绊懥艘暰W(wǎng)膜組織和細(xì)胞的血液供應(yīng)，而這是否直接影響了患者視功能，值得進(jìn)一步研究。

3.3 CRD患者PCA的異常變化特點(diǎn) 與CRA缺乏自主調(diào)節(jié)功能不同，脈絡(luò)膜血管的自主調(diào)節(jié)密度為機(jī)體內(nèi)最高，脈絡(luò)膜主要為一種低阻力的血管結(jié)構(gòu)，且脈絡(luò)膜血供占OA的90%。在脈絡(luò)膜血管系統(tǒng)中，PCA是其主要的分支系統(tǒng)。研究發(fā)現(xiàn)［10］，CRD晚期有RPE萎縮及脈絡(luò)膜硬化，眼底呈豹紋狀，污穢綠色或灰褐色，脈絡(luò)膜血管清晰可見，部分病例可見脈絡(luò)膜變細(xì)，管壁呈灰白色，有些血管閉塞呈白色線條。有報(bào)道伴脈絡(luò)膜血管硬化約為42.86%［14］，并可伴發(fā)脈絡(luò)膜新生血管［4-6］。

本研究發(fā)現(xiàn)35例CRD患者中27例(77.14%)患者出現(xiàn)了PCA血液參數(shù)的異常。其PSV、EDV、TXMV、PI和RI的測(cè)量值均較正常明顯下降。這些結(jié)果提示，與CRA相似，脈絡(luò)膜血管結(jié)構(gòu)和功能的異常在CRD患者中是較為多見的現(xiàn)象。由于受樣本量和觀察時(shí)間限制，本研究尚未能對(duì)CRD不同病情與PCA相應(yīng)異常變化的相關(guān)性進(jìn)行分析，而這對(duì)早期診斷CRD可能具有重要參考價(jià)值。

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