淺談中藥聯(lián)合放、化療治療惡性腫瘤

張彥萍(綜述)，張秋寧，王小虎(審校)

(1.甘肅中醫(yī)學(xué)院，蘭州730000； 2.蘭州大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，蘭州 730000； 3.甘肅省腫瘤醫(yī)院放療科，蘭州730050)

腫瘤嚴(yán)重地威脅著人類的健康，近年來全球癌癥患病率急劇上升。2010年全國癌癥新發(fā)病例3 093 039例(男性1 807 921例，女性1 285 118例)，其中城市地區(qū)新發(fā)病例數(shù)1 699 483例，占54.95%；農(nóng)村地區(qū)1 393 556例，占45.05%[1]。攻破腫瘤迫在眉睫。目前，腫瘤的治療仍以手術(shù)、放療、化療、生物免疫治療等為主，且療效還有待進(jìn)一步提高。單純應(yīng)用現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療可引發(fā)嚴(yán)重的副作用，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。近年來大量研究表明，中藥配合化療、放療可明顯降低抗腫瘤治療時(shí)的毒性反應(yīng)，提高患者的生活質(zhì)量[2-3]?，F(xiàn)總結(jié)中藥聯(lián)合放化療在腫瘤治療中的作用及機(jī)制。

1 目前中藥抗腫瘤機(jī)制的研究

中草藥、植物藥等天然產(chǎn)物中含有非常豐富的生物活性物質(zhì)，隨著研究技術(shù)的發(fā)展，天然產(chǎn)物中各個(gè)有效成分已被成功提取，其在抗癌中的作用越來越受到醫(yī)藥界的重視。近年來，從天然產(chǎn)物中尋找毒副作用小、作用獨(dú)特的抗腫瘤藥物及抗腫瘤輔助藥物的工作已取得了一系列成果，對其抗腫瘤機(jī)制的研究也有了更深一步的認(rèn)識。中藥主要從以下幾方面抗腫瘤：①促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡；②提高機(jī)體免疫功能；③抑制腫瘤血管生成；④逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞的多藥耐藥性；⑤抗癌抗突變[4]。

2 中藥聯(lián)合化療治療腫瘤

2.1化療不良反應(yīng) 化療是當(dāng)前治療惡性腫瘤的主要手段之一，化療藥物在抑制或殺傷腫瘤細(xì)胞的同時(shí)也損傷了機(jī)體正常的組織細(xì)胞，毒性作用較大。對各個(gè)臟器的毒性作用以及骨髓抑制(其中以白細(xì)胞，特別是中性粒細(xì)胞減少出現(xiàn)最早且最常見，其次是血小板減少，外周紅細(xì)胞數(shù)及血紅蛋白量下降相對較少)是提高化療療效的主要障礙。

鉑類藥物的親核氨基可作用于水分子，并產(chǎn)生自由基，導(dǎo)致細(xì)胞膜、線粒體膜等多種生物膜損傷，其毒性在臨床上表現(xiàn)為腎小球?yàn)V過率下降，血尿素氮、血肌酐、N-乙酰-D-氨基葡萄糖苷酶升高以及蛋白尿、管型尿、少尿及血尿等[5]?？导t鈺等[6]研究發(fā)現(xiàn)，燈盞花素能夠顯著降低血肌酐、血尿素氮及腎皮質(zhì)丙二醛的水平，并提高超氧化物歧化酶的活性。張新華等[7]采用中藥配合化療治療消化道腫瘤，并觀察化療后的毒性反應(yīng)發(fā)現(xiàn)：中藥配合化療可以明顯減輕胃腸道反應(yīng)(胸脘瞞悶、厭食、惡性、嘔吐等)及骨髓抑制，起到減毒增效的作用。劉紅衛(wèi)等[8]對32例婦科惡性腫瘤化療后白細(xì)胞下降的患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，服用八珍湯后，患者白細(xì)胞升高率達(dá)93.75%，并減低了毒性作用，明顯增強(qiáng)化療效果。

腫瘤的生長過程是對機(jī)體的一種消耗。腫瘤可分泌毒素、免疫抑制因子等，使機(jī)體的免疫平衡被打破，免疫功能受損，CD4下降，CD8升高，CD4/CD8比值降低，而化療可使免疫功能進(jìn)一步受損[9]。研究證實(shí)，一些中藥及其有效成分可激活B細(xì)胞、T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、殺傷性T細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、淋巴因子激活的殺傷細(xì)胞等免疫細(xì)胞，還能促進(jìn)白細(xì)胞介素1(interleukin-1，IL-1)、IL-2、腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞、腫瘤壞死因子等的生成，進(jìn)而提高機(jī)體對腫瘤的抵抗能力，抑制腫瘤細(xì)胞生長，延緩病情發(fā)展[10]。劉靜等[11]通過循證醫(yī)學(xué)總結(jié)，健脾中藥配合化療可升高大腸癌患者血清中CD3、CD4/CD8比值、自然殺傷細(xì)胞數(shù)量，從而起到提高患者免疫功能的作用。徐蔚杰等[12]研究發(fā)現(xiàn)，益氣養(yǎng)陰中藥聯(lián)合化療可改善中晚期非小細(xì)胞肺癌的疾病控制率、新轉(zhuǎn)移灶發(fā)生率、患者體質(zhì)量和體力狀況，其效果顯著優(yōu)于單純化療組。柴旺等[13]觀察黃芪多糖對B16-F10荷瘤鼠髓樣抑制細(xì)胞免疫活性的影響發(fā)現(xiàn)，適當(dāng)濃度的黃芪多糖可通過降低髓樣抑制細(xì)胞的比例，抑制血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)、IL-10的分泌和腫瘤生長。尹毅霞等[14]報(bào)道，將苦參素與順鉑聯(lián)合作用于肝癌SMMC-7721細(xì)胞，并與單純化療組相比，其能顯著抑制肝癌SMMC-7721細(xì)胞的增殖，增加細(xì)胞凋亡率，且Fas與胱天蛋白酶3 信使RNA的表達(dá)水平明顯上升。黃波等[15]在研究川芎嗪聯(lián)合順鉑對小細(xì)胞肺癌NCI-H446細(xì)胞凋亡的影響時(shí)發(fā)現(xiàn)，川芎嗪通過降低Bcl-2蛋白的表達(dá)、增強(qiáng)p53蛋白的表達(dá)，而增加細(xì)胞凋亡率。丹參酮ⅡA與氟尿嘧啶均有抑制人乳腺癌巨噬細(xì)胞趨化因子7細(xì)胞增殖的作用；當(dāng)聯(lián)用時(shí)，Bcl-2蛋白表達(dá)下調(diào)、Bax蛋白表達(dá)上調(diào)，從而增強(qiáng)巨噬細(xì)胞趨化因子7細(xì)胞的凋亡[16]。

2.2改善化療患者的生活質(zhì)量 應(yīng)用化療藥治療幾個(gè)周期后，腫瘤患者出現(xiàn)機(jī)體免疫力下降，并伴有發(fā)熱、惡心、嘔吐、脫發(fā)、食欲下降、抑郁等癥狀，而聯(lián)合中藥治療可減輕上述癥狀，改善患者的生活質(zhì)量。姜建偉等[17]發(fā)現(xiàn)，在化療基礎(chǔ)上加中藥可以降低因化療而引起的發(fā)熱，增加患者的食欲，降低患者焦慮、恐懼、抑郁等心理障礙的發(fā)生率，明顯提高患者的生活質(zhì)量。朱惠蓉等[18]研究表明，正得康膠囊可以明顯提高惡性腫瘤惡液質(zhì)患者的生活質(zhì)量，包括軀體功能、角色功能、情緒功能、認(rèn)知功能、社會功能，改善疲倦、惡心、嘔吐、疼痛、失眠、呼吸困難、食欲喪失、便秘腹瀉等癥狀。

3 中藥聯(lián)合放療治療腫瘤

放射線作用于生物體時(shí)，生物效應(yīng)首先發(fā)生在細(xì)胞內(nèi)，靶分子是細(xì)胞核，放射線的電離作用可產(chǎn)生有機(jī)自由基(RH-)使細(xì)胞核中的DNA物質(zhì)發(fā)生化學(xué)變化，出現(xiàn)堿基破壞，酶損傷，DNA單鏈、雙鏈斷裂或交聯(lián)；射線作用到靶分子周圍的水分子，可使水分子電離或激發(fā)而產(chǎn)生活性很強(qiáng)的羥自由基(OH-)，其彌散到靶分子而使之受到上述損傷[19]。放射線在損傷腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，也會一定程度的損傷正常組織，影響放療效果。中藥聯(lián)合放療治療腫瘤具有多靶點(diǎn)、多效性的特點(diǎn)，其一方面可以增強(qiáng)放療的敏感性；另一方面可整體調(diào)節(jié)機(jī)體，加強(qiáng)對正常組織的保護(hù)，防止腫瘤轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)。

3.1中藥的放療增敏效應(yīng) 中藥的放療增敏作用機(jī)制為：①改善血液循環(huán)及組織的氧供；②增強(qiáng)對腫瘤細(xì)胞DNA的損傷，抑制受損乏氧細(xì)胞修復(fù)；③調(diào)節(jié)細(xì)胞周期，提高放射敏感性；④增強(qiáng)機(jī)體的免疫機(jī)能，輔助增敏和防護(hù)[20]。黃梅等[21]研究發(fā)現(xiàn)，含有酚類(山茱萸、金銀花、當(dāng)歸、川芎、紫蘇)、黃酮類(銀杏、黃芪、紫蘇、槲寄生、甘草、枸杞子、丹參、紅花、廣棗、葛根、槐根、沙棘、一枝蒿、毛魚藤)、皂苷類(人參、西洋參、黨參、竹節(jié)參、三七、刺五加、短毛五加、黃芪、大豆、甘草、絞股藍(lán)、黃山藥、紅景天、酸棗、燈盞花、白芍、七葉、柴胡、苦瓜、虎杖)的中藥都具有較強(qiáng)的清除自由基、抗氧化、保護(hù)心腦血管的作用。莪術(shù)油、川芎嗪、川紅注射液、通竅活血湯等具有擴(kuò)張血管、改善微循環(huán)、破壞腫瘤組織纖維蛋白聚集、降低血液黏稠度的作用，其通過提高瘤體的氧效值，改善乏氧細(xì)胞的放射敏感性[22-23]。王崇道等[24]研究發(fā)現(xiàn)，“三生養(yǎng)陰飲”能顯著抑制輻射所致的過氧化物水平的升高。中藥馬藺子的提取物——馬藺子甲素有顯著的放射增敏效果，其能提高經(jīng)過30 d全身照射小鼠的存活率，增加骨髓中的有核細(xì)胞，且具有一定的放射防護(hù)作用[25]?？軣樀萚26]研究發(fā)現(xiàn)，紅芪超濾物對人肝癌HepG2細(xì)胞具有輻射增敏作用，其可能通過下調(diào)存活蛋白信使RNA的表達(dá)而促進(jìn)細(xì)胞凋亡。

3.2中藥的輻射保護(hù)效應(yīng) 肺是輻射的中度敏感器官，約70%的肺癌患者需要放射治療，而放射性肺損傷是其主要并發(fā)癥，輻射早期(1～3個(gè)月)表現(xiàn)為放射性肺炎，晚期(6個(gè)月)表現(xiàn)為放射性肺纖維化[27]?？蓪?dǎo)致纖維化的細(xì)胞生長因子，包括腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、纖維母細(xì)胞生長因子β、轉(zhuǎn)化生長因子β(transforming growth factor-β，TGF-β)、表皮生長因子、IL-1、IL-6、血小板源性生長因子、巨噬細(xì)胞生長因子以及纖維連接素[28]。夏德洪等[29]報(bào)道，黃芪能夠降低放療后血漿中TGF-β和IL-1的表達(dá)水平，抑制放療后肺彌散功能的惡化，起到防治放射性肺損傷的作用。李廣虎等[30]研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)歸、丹參酮ⅡA通過降低纖維化病變、羥脯氨酸水平以及TGF-β1的表達(dá)防治放射性肺損傷[31]。加味麻杏石甘湯、麥門冬湯、清燥救肺煎劑、復(fù)方苦參注射液等可預(yù)防放射性肺損傷的發(fā)生，其作用機(jī)制與抑制肺組織TGF-β、TNF-ɑ、IL-1的表達(dá)有關(guān)[32-35]。中醫(yī)藥通過抑制細(xì)胞因子的釋放，減輕其介導(dǎo)的炎性反應(yīng)，防治放射性肺損傷的發(fā)生。史建軍等[36]對90例鼻咽癌患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，采用中藥配合放療比單純放療能更明顯的減輕放療所引起的口腔炎，而不增加其他毒副作用。方向東[37]對100例Ⅲ～Ⅳa期局部晚期鼻咽癌患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，與單純放療組相比，痰熱清配合放療組能顯著降低急性放療Ⅱ級以上放射性口腔黏膜炎及口干的發(fā)生率。馬建萍等[38]對90例宮頸癌患者行放射治療時(shí)發(fā)現(xiàn)，單純放療時(shí)急性放射性直腸炎的發(fā)生率為64.4%，而慢性為11%；配合中藥外用患者急性放射性直腸炎的發(fā)生率為37.8%，而慢性為2%；董晶等[39]對86例宮頸癌放療患者進(jìn)行分組研究發(fā)現(xiàn)：單純放射治療時(shí)，放射性直腸炎的發(fā)生率為28.2%；而中藥復(fù)方保留灌腸配合放療時(shí)放射性直腸炎的發(fā)生率7.5%。不論外用還是灌腸都體現(xiàn)了中藥對正常組織的保護(hù)作用。

4 展 望

中醫(yī)認(rèn)為機(jī)體是一個(gè)有機(jī)整體，要從整體出發(fā)治療疾病。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對腫瘤的治療針對的是癌細(xì)胞而忽略了機(jī)體是一個(gè)有機(jī)整體，其在殺死腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，也損傷了人體正常的細(xì)胞組織，治療過程中患者對腫瘤的恐懼心理也加速了疾病的發(fā)展。中藥在腫瘤的治療、預(yù)防及現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療腫瘤帶來的副作用方面顯現(xiàn)出了獨(dú)特的優(yōu)勢。中西結(jié)合治療腫瘤講究個(gè)體化治療，在辨病與辨證相結(jié)合的治療原則下，采用中醫(yī)與西醫(yī)相結(jié)合的方法，各取所長，相互補(bǔ)充，以改善腫瘤患者的生存質(zhì)量，延長患者生存期，提高生存率。臨床研究證實(shí)，辨證使用引經(jīng)藥可增強(qiáng)抗腫瘤藥物的藥效，并能夠取得事半功倍的效果[40]，而腫瘤的靶向治療具有針對性強(qiáng)、對正常組織損傷小、不良反應(yīng)等特點(diǎn)，其能使治療藥物或射線直達(dá)病灶，這與中藥的“歸引”理論相似。隨著科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，對中藥成分提取技術(shù)的不斷提高，中藥必將在抗腫瘤方面發(fā)揮更好的優(yōu)勢。

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