維持性血液透析患者代謝性酸中毒的研究進(jìn)展

吳文慧(綜述)，葉 紅，楊俊偉(審校)

(南京醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院腎臟病中心，南京 210003)

正常成人每日經(jīng)食物代謝可產(chǎn)生約1 mmol/kg的酸性物質(zhì)，其中20%與碳酸氫根離子(HCO3-)結(jié)合，另外80%主要經(jīng)腎臟排泄[1]。腎臟通過腎小管分泌氫離子和重吸收HCO3-來維持血HCO3-的正常濃度(平均值為24～25 mmol/L)。當(dāng)腎功能出現(xiàn)損害時，腎小管的泌酸和保堿功能亦隨之減退，血清HCO3-呈不同程度的下降，當(dāng)血HCO3-<22 mmol/L時即出現(xiàn)代謝性酸中毒。研究證實，當(dāng)腎小球濾過率降至正常的20%～25%時，80%的患者出現(xiàn)代謝性酸中毒，其血HCO3-水平波動在12～23 mmol/L[2]。輕度的代謝性酸中毒也可通過減少蛋白質(zhì)合成、引發(fā)或加重骨疾病等，對慢性腎臟病(chronic kidney disease,CKD)患者產(chǎn)生危害，增加患者的病死率[3-4]。對尿毒癥患者，代謝性酸中毒是其最常見的并發(fā)癥，并影響CKD患者的預(yù)后。Vashistha等[5]對121 351例維持性血液透析患者進(jìn)行回顧性隊列研究顯示，當(dāng)血HCO3-<22 mmol/L時，其全因病死率顯著升高。臨床研究也證實糾正代謝性酸中毒可改善腹膜透析患者的蛋白能量代謝,并且降低住院率[6-7]。對尿毒癥患者，代謝性酸中毒的糾正有著不可替代的作用。該文旨在對代謝性酸中毒損害人體的機(jī)制及目前糾正酸中毒的主要方式和效率予以綜述。

1 代謝性酸中毒對人體的危害

代謝性酸中毒可通過多種途徑對尿毒癥患者產(chǎn)生影響。目前有大量臨床研究證實，血清HCO3-的水平與尿毒癥患者病死率呈負(fù)相關(guān)性[5]。眾所周知，心血管疾病是尿毒癥患者死亡的重要原因，當(dāng)血HCO3-<24 mmol/L時，維持性血液透析患者心血管疾病病死率增高[5]。Wu等[8]對56 385例維持性血液透析患者進(jìn)行的臨床研究亦證實，當(dāng)血HCO3->22 mmol/L時，患者病死率較低，而當(dāng)血HCO3-<22 mmol/L時，患者的病死率較前顯著增加。因此，探索并防治代謝性酸中毒損傷CKD或尿毒癥患者機(jī)制的重要性不言而喻。

1.1增加蛋白質(zhì)的降解 代謝性酸中毒可引起蛋白質(zhì)水解，糾正酸中毒后，蛋白質(zhì)降解情況可得到改善。May等[9]首次證明，CKD小鼠在輕度酸中毒(血HCO3-為20 mmol/L)時即出現(xiàn)肌肉蛋白減少。蛋白質(zhì)的降解主要通過腺苷三磷酸依賴的泛素蛋白酶系統(tǒng)途徑，慢性酸中毒可增加該蛋白基因的轉(zhuǎn)錄[10]。其次，糖皮質(zhì)激素依賴的非基因機(jī)制也可增加蛋白質(zhì)的降解，體內(nèi)糖皮質(zhì)激素的增加可以激活肌肉中的糖皮質(zhì)激素受體，糖皮質(zhì)激素受體通過競爭阻止胰島素受體底物1與磷脂酰肌醇激酶3-激酶結(jié)合，從而抑制絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶的磷酸化，磷酸化蛋白激酶B的減少可上調(diào)肌肉的蛋白水解途徑，最終引起蛋白質(zhì)的降解[11]。糾正代謝性酸中毒后可減輕CKD患者的蛋白質(zhì)降解[12]。Abramowitz等[13]對20例CKD伴代謝性酸中毒的患者進(jìn)行口服碳酸氫鈉治療后，患者的下肢肌力得到改善、尿素氮排泄減少，提示糾正酸中毒可以減輕骨骼肌蛋白的降解、加強(qiáng)骨骼肌的功能。

1.2減少白蛋白的合成 在酸性環(huán)境中L6骨骼肌細(xì)胞的蛋白質(zhì)合成顯著減少[14]。氯化銨誘導(dǎo)正常人產(chǎn)生的慢性代謝性酸中毒可減少白蛋白的合成[15]。在CKD患者中，隨著血HCO3-水平的降低，低蛋白血癥的發(fā)病率顯著升高[16]。前瞻性研究表明，在糾正血液透析患者酸中毒后，其血清白蛋白水平得到了提升[17]。低白蛋白水平可增加透析患者的病死率[18]。

1.3引起或加重骨疾病 CKD患者骨疾病的發(fā)生主要是因為甲狀旁腺激素(parathyroid hormonte,PTH)升高、維生素D減少以及某些毒素(如鋁)的影響[19]。然而，現(xiàn)在有大量的數(shù)據(jù)顯示慢性代謝性酸中毒是加重骨疾病的另一重要因素。長期的代謝性酸中毒可直接刺激破骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨質(zhì)吸收，抑制成骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨質(zhì)形成[20]。其次慢性代謝性酸中毒可刺激PTH的釋放，減弱細(xì)胞對PTH的敏感性[21-22]。小樣本試驗顯示，CKD患者出現(xiàn)酸中毒后會加重骨軟化或囊性纖維性骨炎[4]。維持性血液透析患者可通過提高透析液堿濃度來減輕PTH的上升，減少骨質(zhì)再吸收，促進(jìn)骨質(zhì)形成[23]。

1.4增加胰島素抵抗 氯化銨誘導(dǎo)正常人產(chǎn)生的代謝性酸中毒可降低組織對胰島素的敏感性[24]。血液透析患者在糾正代謝性酸中毒后，其胰島素的敏感性得到了提高?，F(xiàn)在認(rèn)為胰島素抵抗可上調(diào)腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，引起高血壓、心力衰竭及動脈粥樣硬化[25]。其次，胰島素抵抗尚可活化泛素蛋白酶系統(tǒng)，增加肌肉蛋白的降解。

1.5引起β2微球蛋白的集聚 β2微球蛋白是一種由100個氨基酸殘基組成的單鏈多肽低分子蛋白質(zhì)，存在于所有真核細(xì)胞中。尿毒癥患者因尿微球蛋白的排泄減少，血β2微球蛋白濃度增加，最終可引起腕管綜合征、骨囊腫及心肌病[26]。代謝性酸中毒是促進(jìn)β2微球蛋白集聚的另一個可能因素。首先，在CKD患者中，血HCO3-的水平與β2微球蛋白的水平呈負(fù)相關(guān)；其次，使用醋酸鹽透析的患者，其血β2微球蛋白水平高于使用碳酸氫鹽者[26]。但是，代謝性酸中毒對β2微球蛋白集聚的影響究竟有多大，現(xiàn)在仍然不清楚。

1.6甲狀腺功能的異常 尿毒癥患者代謝率均較正常人低，這可能與代謝性酸中毒影響甲狀腺激素水平有關(guān)。氯化銨誘導(dǎo)正常人產(chǎn)生的代謝性酸中毒可降低血3,5,3′-三碘甲腺原氨酸和甲狀腺素水平，且在酸中毒糾正后CKD患者的3,5,3′-三碘甲腺原氨酸水平可恢復(fù)正常[27]。

1.7炎癥的刺激 巨噬細(xì)胞暴露于酸性環(huán)境中可產(chǎn)生腫瘤壞死因子α[28]。透析患者在糾正代謝性酸中毒后，其體內(nèi)腫瘤壞死因子α水平降低[29]。提示代謝性酸中毒與慢性炎癥之間有著某種聯(lián)系。炎癥時，巨噬細(xì)胞不僅可黏附并損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，引起動脈粥樣硬化，尚可促進(jìn)終末期腎臟病患者的心血管鈣化，從而引起或加重心血管疾病[30]。臨床研究亦證實，炎癥可增加血液透析患者心血管疾病的風(fēng)險及其病死率[31]。

1.8加速腎臟病的進(jìn)展 切除5/6腎臟的小鼠在給予碳酸氫鈉治療后，其腎小管間質(zhì)病變的程度得到改善，腎小球濾過率的下降速度有所降低，而使用氯化鈉治療的對照組無該保護(hù)作用[32]。對134例CKD患者(肌酐清除率15～30 mL/min)進(jìn)行為期2年的隨機(jī)對照研究表明，口服碳酸氫鈉的患者，其肌酐清除率降低的速度低于對照組[33]。目前認(rèn)為，殘余腎功能亦是血液透析與腹膜透析患者生存預(yù)后的一項重要指標(biāo)[34-35]。

2 代謝性酸中毒糾正的方法

代謝性酸中毒通過多種途徑對CKD患者產(chǎn)生影響，更是尿毒癥患者死亡的重要因素。因此，糾正代謝性酸中毒是尿毒癥治療的重要目標(biāo)。目前糾正代謝性酸中毒的方法主要有口服補(bǔ)充堿、改變透析液堿濃度或兩者共用。但針對不同的患者，該如何選擇治療的方案？血HCO3-目標(biāo)值應(yīng)該達(dá)到何種程度？如何防治糾正酸中毒所帶來的可能并發(fā)癥？

未進(jìn)行透析的CKD患者，可通過口服補(bǔ)充碳酸氫鈉或是有機(jī)陰離子來達(dá)到糾正酸中毒的目的。但由于碳酸氫鈉在胃腸道內(nèi)產(chǎn)生二氧化碳，致使患者腹脹感明顯，而檸檬酸鈉是在細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生HCO3-和二氧化碳，無此不良反應(yīng)，因此很多患者傾向于選擇檸檬酸鈉。

已進(jìn)行透析的患者，可通過增加透析液堿濃度來糾正酸中毒。在血液透析患者中，相對于使用35 mmol/L HCO3-的透析液而言，使用39～40 mmol/L的透析液可使更多的患者達(dá)到正常的血HCO3-水平[36]。對于持續(xù)不臥床腹膜透析患者，傳統(tǒng)的35 mmol/L的乳酸鹽透析液可使大部分患者維持正常的酸堿平衡，然而，目前有研究顯示使用含25 mmol/L碳酸氫鹽、15 mmol/L乳酸鹽的透析液可更好地糾正酸中毒[37]。

最新的臨床研究顯示，相對于血液透析患者，腹膜透析患者的血HCO3-水平更高。Vashistha等[5]發(fā)現(xiàn)，在121 351例維持性透析患者中，40%的患者血HCO3-<22 mmol/L，而僅有25%的腹膜透析患者血HCO3->22 mmol/L，表明持續(xù)性腹膜透析比間斷性血液透析更能有效地糾正代謝性酸中毒。Kooistra等[38]認(rèn)為，每周6次血液透析并不能增加血HCO3-水平，但當(dāng)將患者的標(biāo)準(zhǔn)透析模式(即每周3次，每次4～5 h)改為每日透析模式(每周6次，每次2～2.5 h)后，其體內(nèi)白蛋白及干體質(zhì)量水平較前上升、自訴身體狀況好轉(zhuǎn)[39-40]。血液透析頻次對酸中毒糾正的效率是否存在影響，增加每周血液透析次數(shù)能否更好地糾正酸中毒及改善患者的預(yù)后，尚待進(jìn)一步的臨床研究證實。

補(bǔ)堿也有其不利的并發(fā)癥。對非透析患者，口服補(bǔ)堿可能會引起鈉潴留，出現(xiàn)血容量的超負(fù)荷、充血性心力衰竭以及加重原有的高血壓。使用利尿劑可減輕這些并發(fā)癥，使用碳酸鈣或檸檬酸鈣替代碳酸氫鈉亦可避免這些不利因素。當(dāng)補(bǔ)堿太過發(fā)生堿血癥時，鈣磷的溶解度降低，加重血管的鈣化。雖然并沒有研究證明當(dāng)血pH達(dá)到堿血癥標(biāo)準(zhǔn)時可促進(jìn)血管鈣化，但是Kirschbaum[41]發(fā)現(xiàn)，如果血磷在透析后數(shù)小時內(nèi)上升，發(fā)生血管鈣化的比例將上升。

目前CKD患者血HCO3-水平的目標(biāo)值尚不明確。美國腎臟基金會腎臟疾病預(yù)后質(zhì)量指南建議升高血HCO3-至≥22 mmol/L[42]。澳大利亞人腎功能不全護(hù)理指南建議升高血HCO3->22 mmol/L[43]。歐洲兒科透析工作組建議代謝性酸中毒應(yīng)糾正至本地實驗室的正常范圍[44]。

3 結(jié) 語

代謝性酸中毒是尿毒癥患者最常見的并發(fā)癥，其可通過增加蛋白的降解、加重骨疾病、促進(jìn)炎癥等影響尿毒癥患者的預(yù)后。但目前的血液透析或腹膜透析方式并不能完全糾正代謝性酸中毒，且全球?qū)Υx性酸中毒糾正的目標(biāo)值并不完全一致，因此探索最佳的血液透析的頻次、透析液堿濃度及確定最適的血HCO3-水平是臨床研究的主要任務(wù)，最大程度地改善尿毒癥患者的預(yù)后是臨床治療的共同目標(biāo)。

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