子宮頸癌新輔助化療的研究進展

王 丹(綜述)，蘇亦平(審校)

(南京醫(yī)科大學附屬南京婦幼保健院婦科，南京 210004)

子宮頸癌是女性常見的惡性腫瘤，居女性惡性腫瘤第二位。病因?qū)W研究表明，子宮頸癌與人乳頭瘤病毒感染高度相關(guān)，其發(fā)病是一個漸趨轉(zhuǎn)變的過程，通常需要5～10年的時間[1-2]。

子宮頸癌的傳統(tǒng)治療方法以手術(shù)和放療為主。過去認為子宮頸癌屬于對化療藥物不敏感的腫瘤，僅在晚期及復發(fā)腫瘤的患者中將化療作為綜合治療的一部分。1982年Frei首次提出了新輔助化療(neoadjuvant chemotherapy，NACT)定義，是指在子宮頸癌患者于手術(shù)前或化療前行2～3個療程的先期化療，目的是消滅微小轉(zhuǎn)移灶，還可以縮小腫瘤體積和范圍，提高手術(shù)或放療效果[3]。

研究表明子宮頸癌局部腫瘤體積越大，其所伴隨的危險因素也會相應(yīng)增加[4]；對于腫瘤直徑>4 cm的Ⅰb2～Ⅱa2及Ⅱb期患者，直接手術(shù)或放療或手術(shù)后放療遠期效果均不太理想,NACT則主要應(yīng)用于該類患者[5]。NACT可以縮小腫瘤體積、降低淋巴結(jié)陽性率，從而最大限度地減少術(shù)后放療或放化療的需要[6]。Hwang等[7]認為，NACT后生存率提高可能與化療后腫瘤負荷減少，復發(fā)比例降低等因素有關(guān)。

1 NACT的概念

子宮頸癌NACT主要應(yīng)用于局部晚期子宮頸癌，即針對一組具有預后不良因素的高危子宮頸癌所提出的治療策略(廣義包括子宮頸癌Ⅰb2～Ⅳa期，狹義指局部腫瘤直徑≥4 cm的早期子宮頸癌)[3]；此類子宮頸癌局部腫瘤不易控制，容易發(fā)生淋巴或遠處轉(zhuǎn)移，預后差，5年生存率低。

子宮頸癌NACT的目的：①縮小局部腫瘤，減輕子宮旁浸潤程度，創(chuàng)造手術(shù)機會，有利于手術(shù)切除；②化療藥物可增強腫瘤細胞對放療的敏感性，起到放療增敏劑的作用；③消滅微小轉(zhuǎn)移灶，減少復發(fā)和轉(zhuǎn)移的可能，改善預后；④使腫瘤細胞活力降低，減少手術(shù)中播散及術(shù)后轉(zhuǎn)移。

2 NACT的用藥方案

關(guān)于NACT的用藥方案、周期及化療間隔，目前尚無統(tǒng)一的標準。在各種化療藥物中，常用的有順鉑、異環(huán)磷酰胺、博來霉素、紫杉醇、卡鉑、氟尿嘧啶、長春新堿、絲裂霉素等，對子宮頸癌都具有一定的療效。晚期腫瘤若發(fā)生廣泛轉(zhuǎn)移，可加用拓撲替康、吉西他濱等藥物。常用的化療方案主要是以鉑類為基礎(chǔ)的聯(lián)合方案，有研究表明，以順鉑為基礎(chǔ)的同步放、化療可提高子宮頸癌患者的生存率[8]。順鉑是治療子宮頸癌應(yīng)用最廣和比較有效的藥物，它具有化療藥物及放射增敏劑的雙重作用。

3 給藥途徑

NACT有靜脈和動脈插管兩種途徑，一般采用靜脈全身給藥和動脈灌注方式[9]。①靜脈給藥：通過靜脈注射或者靜脈滴注化療藥物，達到為放療增敏及縮小腫瘤的目的；②動脈給藥：包括動脈介入(在放療前，應(yīng)用動脈穿刺，在X線下將專用導管插入送至兩側(cè)子宮動脈上段或其他癌灶供血動脈)、動脈插管(經(jīng)手術(shù)或穿刺針把導管送至有關(guān)動脈進行抗癌藥物灌注)、動脈栓塞化療等[10]。靜脈給藥為最常用的途徑；動脈給藥是將藥物直接注射到腫瘤的營養(yǎng)血管，提高局部藥物濃度，降低全身的藥物濃度，因此可以提高藥物的療效，降低藥物的不良反應(yīng)。

4 化療方案

4.1術(shù)前NACT 關(guān)于子宮頸癌的各項研究中，以術(shù)前NACT最引人關(guān)注。NACT后再行廣泛性手術(shù)的提出，使過去的化療概念有所改變，子宮頸癌的NACT后手術(shù)已成為中青年患者治療方案的發(fā)展趨勢[11]。常用的術(shù)前化療方案有：①PVB方案：順鉑50 mg/m2、長春新堿1 mg/m2、博來霉素25 mg/m2，3周重復1次；②TP方案：紫杉醇135～175 mg/m2、順鉑60 mg/m2，3周重復1次；③PBM方案：順鉑100 mg/m2、博來霉素15 mg、甲氨蝶呤300 mg/m2，3周重復1次；④BIP方案：順鉑50 mg/m2、博來霉素15 mg/m2、異環(huán)磷酰胺1 g/m2，3周重復1次。經(jīng)動脈介入或靜脈化療均可。通常情況下，用藥后2周若有效則行第2個療程；第2個療程后10～14 d可行手術(shù)；若經(jīng)過檢查后評估化療無效，則應(yīng)立即全量放療。

近年來,大量研究表明術(shù)前的NACT可提高手術(shù)率，降低局部復發(fā)率，提高生存率[12-14]。一項研究將Ⅰb1～Ⅱb子宮頸癌患者分成NACT組和直接手術(shù)組，結(jié)果顯示前者較后者的5年無進展生存期和總生存期有顯著改善，由此得出NACT是子宮頸癌患者合理的選擇，尤其適用于Ⅰb期及對NACT有反應(yīng)的患者的結(jié)論[15]。Shoji等[16]研究表明，對子宮頸非鱗狀細胞癌患者進行NACT是可行的，化療的毒性反應(yīng)可以接受。

4.2放療前NACT 放療前先行一定療程的化療，可減少腫瘤負荷，消滅微小轉(zhuǎn)移灶，通常認為NACT對放療具有增敏作用。Sardi等[18]及Park等[19]早期的研究提示，NACT的療效優(yōu)于單純放療。但也有研究報道，放療前NACT與單純放療相比，其生存率未見顯著提高[20-21]。因此，放療前行NACT與單獨放療相比較，能否提高患者的生存率，尚無定論，尚需更多前瞻性研究以進一步評價其作用。

近年來，有學者對評價NACT后放療的研究資料進行臨床薈萃分析，納入全球范圍內(nèi)2074例患者的18項研究成果，多數(shù)患者為Ⅱ～Ⅲ期子宮頸鱗癌患者，應(yīng)用以順鉑為基礎(chǔ)的化療方案，研究數(shù)據(jù)認為化療間隔及順鉑用量是影響放療前NACT療效的重要因素[22]。

由于子宮頸癌發(fā)病年齡呈年輕化趨勢，年輕患者的比例增大，越來越多的患者希望治療后能保留正常的內(nèi)分泌功能和性生活，提高治療后的生活質(zhì)量，因此為滿足這部分患者的要求，在制訂治療計劃時，要盡量考慮保留卵巢和陰道的功能。子宮頸癌根治術(shù)中行卵巢移位或晚期子宮頸癌根治放療前行卵巢移位可避免術(shù)后放療對卵巢功能的直接破壞，是保護患者卵巢功能較為有效的方法。NACT主要適用于局部晚期子宮頸癌患者，可以縮小瘤體，降低分期，為手術(shù)創(chuàng)造條件，為年輕患者提供寶貴的手術(shù)機會和保留卵巢功能的機會，從而更好地保留卵巢功能和性功能,對提高中青年婦女生活質(zhì)量具有積極的意義。近期文獻報道亦有相同觀點，其中NACT結(jié)合保留生育功能手術(shù)的治療備受關(guān)注[23-24]。Maneo等[25]報道了21例Ⅰb1期希望保留生育功能的年輕子宮頸癌患者，結(jié)果顯示在給予3個療程NACT后，20例行冷刀子宮頸錐切術(shù)及盆腔淋巴結(jié)切除術(shù)，病理完全緩解率為25%，中位隨訪時間69個月均未見復發(fā)。隨訪期間，6例受孕?？梢奛ACT的應(yīng)用亦為子宮頸癌患者提供了寶貴的生育機會。

5 小 結(jié)

子宮頸癌NACT在臨床分期不同及病理分級不同的患者均可獲得較好的近期療效，尤其是對NACT有反應(yīng)的和Ⅰb 期的患者。術(shù)前NACT可通過提高手術(shù)率從而提高患者的生活質(zhì)量，一般認為對年輕的中晚期子宮頸癌患者，這是一條較合適的治療途徑。有研究表明，NACT后根治性手術(shù)的效果較單純性手術(shù)效果好，放療前行NACT對提高生存率未見顯著作用[26]。作為子宮頸癌的多模式治療方法之一，臨床上對NACT的療效仍有爭議，目前NACT仍處于研究試驗階段[27]。還需要更多更有價值的前瞻性、隨機臨床研究來證實NACT在子宮頸癌治療中的意義。

[1] Behtash N,Mehrdad N.Cervical cancer:screening and prevention[J].Asian Pac J Cancer Prev,2006,7(4):683-686.

[2] Bollmann M,VárnaiI AD,Griefingholt H,etal.Predicting treatment outcome in cervical diseases using liquid-based cytology,dynamic HPV genotyping and DNA cytometry[J].Anticancer Research,2006,26(2B):1439-1446.

[3] Sardi JE,Boixadera MA,Sardi JJ.Neoadjuvant chemotherapy in cervical cancer:a new trend[J].Curr Opin Obstet Gynecol,2005,17(1):43-47.

[4] Huang HJ，Chang TC，Hong JH.Prognostic value of age and histologic type in neoadjuvant chemotherapy plus radical surgery for bulky(≥4 cm)stage IB and IIA cervical cancer[J].Int J Gynecol Cancer，2003，13(2):204-211.

[5] Lehman M,Thomas G.Is concurrent chemotherapy and radiotherapy the new standard of care for locally advanced cervical cancer?[J].Int J Gynecol Cancer,2001,11(2):87-99.

[6] Robova H,Halaska M,Pluta M,etal.The role of neoadjuvant chemotherapy and surgery in cervical cancer[J].Int J Gynecol Cancer,2010,20(11):S42-S46.

[7] Hwang YY,Moon H,Cho S H,etal.Ten-year survival of patients with locally advanced,stage Ⅰb-Ⅱb cervical cancer after neoadjuvant chemotherapy and radical hysterectomy[J].Gynecologic Oncology,2001,82(1):88-93.

[8] Chiappa A,Zbar AP,Biffi R,etal.Effect of resection and outcome in patients with retroperitoneal sarcoma[J].ANZ J Surg,2006,76(6):462-466.

[9] 王平,彭芝蘭,張家文,等.子宮頸癌新輔助化療中不同化療途徑的療效比較[J].中華婦產(chǎn)科雜志,2005,40(4):227-230.

[10] 譚道彩,梅卓賢.婦科腫瘤學[M].廣東：廣東人民出版社,2000：93-95.

[11] 凌斌.子宮頸癌診斷與治療的新進展[J].中國實用婦科與產(chǎn)科雜志,2007,23(1):23-25.

[12] Gatcliffe TA,Tewari KS,Shah A,etal.A feasibility study of topotecan with standard-dose cisplatin and concurrent primary radiation therapy in locally advanced cervical cancer[J].Gynecologic Oncology,2009,112(1):85-89.

[13] Fanfani F,Fagotti A,Ferrandina G,etal.Neoadjuvant chemoradiation followed by radical hysterectomy in FIGO Stage ⅢB cervical cancer:feasibility,complications,and clinical outcome[J].Int J Gynecol Cancer,2009,19(6):1119-1124.

[14] 陳慧君,吳緒峰,梁川，等.新輔助化療在局部晚期宮頸癌中的療效觀察[J].中國腫瘤臨床,2007,34(4):226-229.

[15] Hu T,Li S,Chen Y,etal.Matched-case comparison of neoadjuvant chemotherapy in patients with FIGO stage ⅠB1-ⅡB cervical cancer to establish selection criteria[J].Eur J Cancer,2012,48(15):2353-2360.

[16] Shoji T,Takatori E,Saito T,etal.Neoadjuvant chemotherapy using platinum-and taxane-based regimens for bulky stage Ⅰb2 to Ⅱb non-squamous cell carcinoma of the uterine cervix[J].Cancer Chemother Pharmacol,2013,71(3):657-662.

[17] Panici PB,Bellati F,Manci N,etal.Neoadjuvant chemotherapy followed by radical surgery in patients affected by FIGO stage ⅣA cervical cancer[J].Ann Surg Oncol,2007,14(9):2643-2648.

[18] Sardi JE,di Paola GR,Cachau A,etal.A possible new trend in the management of the carcinoma of the cervix uteri[J].Gynecologic Oncology,1986,25(2):139-149.

[19] Park TK,Choi DH,Kim SN,etal.Role of induction chemotherapy in invasive cervical cancer[J].Gynecologic Oncology,1991,41(2):107-112.

[20] Tabata T，Takeshima N，Nishida H，etal.A randomized studv of primary bleomycin，vincristine，mitomyein and cisplatin(BOMP) chemotherapy followed by radiotherapy versus radiotherapy alone in stage ⅢB and ⅣA squamous eell carcinoma of the cervix[J].Anticancer Res，2003，23(3C):2885-2890.

[21] Maneo A,Colombo A,Landoni F，etal.Treatment of stage ⅢB cervical carcinoma.A comparison between radiotherapy.Concurrent chemoradiotherapy and neoadjuvant chemotherapy[J].Minerva Ginecol,2005，57(2)：141-152.

[22] Benedetti-Panici P,Bermudez A,Blake P,etal.Neoadjuvant chemotherapy for locally advanced cervical cancer:a systematic review and meta-analysis of individual patient data from 21 randomised trials[J].Eur J Cancer,2003,39(17):2470-2486.

[23] Plante M,Lau S,Brydon L,etal.Neoadjuvant chemotherapy followed by vaginal radical trachelectomy in bulky stage IB1 cervical cancer:case report[J].Gynecologic oncology,2006,101(2):367-370.

[24] Cho YH,Kim DY,Kim JH,etal.Comparative study of neoadjuvant chemotherapy before radical hysterectomy and radical surgery alone in stage IB2-IIA bulky cervical cancer[J].J Gynecol Oncol,2009,20(1):22-27.

[25] Maneo A,Chiari S,Bonazzi C,etal.Neoadjuvant chemotherapy and conservative surgery for stage IB1 cervical cancer[J].Gynecologic oncology,2008,111(3):438-443.

[26] Tierney JF,Vale C,Symonds P.Concomitant and neoadjuvant chemotherapy for cervical cancer[J].Clinical Oncology,2008,20(6):401-416.

[27] González-Martín A,González-Cortijo L,Carballo N,etal.The current role of neoadjuvant chemotherapy in the management of cervical carcinoma[J].Gynecologic Oncology,2008,110(3):S36-S40.