TGFBI相關(guān)性格子狀角膜營養(yǎng)不良表型及基因型研究進(jìn)展

鄭玲 谷靜芝

TGFBI相關(guān)性格子狀角膜營養(yǎng)不良表型及基因型研究進(jìn)展

鄭玲 谷靜芝

角膜營養(yǎng)不良；基因突變；基因型；表型

角膜營養(yǎng)不良是一種遺傳性疾病，隨著分子遺傳學(xué)研究技術(shù)的發(fā)展及各種檢查技術(shù)的更新，對角膜營養(yǎng)不良的臨床表型、相關(guān)基因及其突變的研究有了較大進(jìn)展。同時也出現(xiàn)其分類法的不足。本文參閱大量文獻(xiàn)，對轉(zhuǎn)化生長因子β誘導(dǎo)基因?qū)е碌母褡訝罱悄I養(yǎng)不良的表型及基因型進(jìn)行了較全面的綜述。

[眼科新進(jìn)展，2014，34(4)：393-396]

角膜營養(yǎng)不良是一組與家族遺傳有關(guān)的角膜病變的總稱，隨著分子遺傳學(xué)在遺傳性疾病中的應(yīng)用及各種檢查技術(shù)的不斷更新，角膜營養(yǎng)不良的臨床表型、相關(guān)基因、基因突變的研究有了較大進(jìn)展，其分類法也不斷地更新完善。然而由于遺傳性疾病存在的遺傳異質(zhì)性，對角膜營養(yǎng)不良的分類國際上仍未有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。通過對大量文獻(xiàn)的查閱，本文對轉(zhuǎn)化生長因子-β誘導(dǎo)基因(transforming growth factor β-induced gene，TGFBI)導(dǎo)致的格子狀角膜營養(yǎng)不良(lattice corneal dystrophy,LCD)的表型及基因型進(jìn)行了總結(jié)概述。

1 角膜營養(yǎng)不良的分類

角膜營養(yǎng)不良為一組遺傳性、對稱性、非炎癥性眼病，好發(fā)于角膜中央部，病情進(jìn)展緩慢，一般不伴有全身疾病。其病理特征性改變?yōu)殡p眼角膜有異常物質(zhì)沉積[1]?？筛鶕?jù)其遺傳模式、嚴(yán)重程度、組織病理學(xué)、解剖部位、臨床表現(xiàn)、超微結(jié)構(gòu)等的不同而分類，目前主要使用解剖部位分類法[2]。一般根據(jù)受累角膜層次而分為前部、基質(zhì)部及后部角膜營養(yǎng)不良三類[3]。其中LCD屬于基質(zhì)部角膜營養(yǎng)不良。

2 LCD

LCD為一種雙眼對稱性角膜基質(zhì)出現(xiàn)網(wǎng)格狀混濁、視力損害較重的遺傳性角膜病變。1997年Munier等[4]首次測出LCD是由5q31上的TGFBI基因錯義突變導(dǎo)致。目前已知，除了LCDⅡ，其他LCD被確定為由于TGFBI基因突變引起。TGFBI 基因是Skonier等[5]首次從經(jīng)過TGF-β治療后的人肺腺癌細(xì)胞(A549)中分離的，并得到其cDNA序列，隨后將此基因定位于人染色體5q31[6]。TGFBI基因表達(dá)的產(chǎn)物被稱為角膜上皮蛋白(keratoepithelin,KE)，是細(xì)胞外基質(zhì)的重要組成部分。研究已證實(shí)KE存在于各種組織中，在維持組織細(xì)胞外基質(zhì)的結(jié)構(gòu)中起重要作用。但就目前的文獻(xiàn)報道，TGFBI基因突變只表現(xiàn)為角膜的營養(yǎng)不良，沒有全身其他器官的合并癥。

3 LCD表型分類

2001年金濤等[3]將LCD分為LCDⅠ、LCDⅢ/ⅢA、LCDⅣ。2006年Kannabiran等[7]將由TGFBI基因突變引起的LCD按臨床表型分為LCDⅠ、LCDⅢ/ⅢA、LCDⅣ、非典型LCD。2007年Anthony等[8]在對角膜營養(yǎng)不良的分子遺傳學(xué)基礎(chǔ)研究中主張將角膜營養(yǎng)不良分為典型性和非典型性兩類。2010年Yang等[9]在對角膜營養(yǎng)不良的表型及基因型研究中，采納了Anthony等[8]的分類法，其配合分子遺傳學(xué)技術(shù)，對表型的確診、基因型表型相關(guān)性研究具有一定的指導(dǎo)意義。且此分類法簡單，易于被臨床醫(yī)師使用，但不夠精確，沒有充分表述不典型表型的特點(diǎn)，不利于研究和精確診治。

2008年Weiss等[10]對角膜營養(yǎng)不良進(jìn)行了新的分類，將TGFBI相關(guān)性LCD分為LCDⅠ、LCDⅢ、 LCDⅢA、 LCDⅠ/ⅢA、LCDⅣ。它涵蓋了傳統(tǒng)定義的多個方面，包括遺傳的、臨床的、病理方面的信息，為目前主要參考的分類法。

4 LCDⅠ型

一般發(fā)生在10歲以前，表現(xiàn)為眼部不適、疼痛、進(jìn)展性視力損害。經(jīng)常有角膜上皮的剝脫，視力下降常在20～30歲。裂隙燈下表現(xiàn)為角膜上皮下細(xì)的白色格子狀線條，在線條的邊緣有點(diǎn)狀混濁。早期發(fā)生在角膜中央且淺薄，隨著年齡的增長，線狀混濁向四周及深部發(fā)展，可發(fā)生淺基質(zhì)的毛玻璃混濁，但一般不侵犯角鞏膜緣、后彈力層及內(nèi)皮層。組織病理學(xué)顯示角膜實(shí)質(zhì)板層有淀粉樣物質(zhì)沉積，主要位于基質(zhì)淺層。自Munier等[4]1997年在TGFBI基因的外顯子4上發(fā)現(xiàn)R124C突變而導(dǎo)致2個家系14例患者表現(xiàn)為LCDⅠ以來，LCDⅠ在世界范圍內(nèi)被大量研究報道。

4.1遺傳異質(zhì)性2006年Atchaneeyasakul等[11]首次報道了泰國一個大家系由H572R突變導(dǎo)致LCDⅠ，不同的是，其遲發(fā)、表型也存在差異，而且在部分病例中發(fā)現(xiàn)淺表基質(zhì)存在微黃色的斑塊。2010年Romero等[12]在對智利3個家系研究中，報道了H572R突變導(dǎo)致特殊LCDⅠ表型，和Atchaneeyasakul等[11]報道同樣遲發(fā)，在淺基質(zhì)中也發(fā)現(xiàn)了微黃色變，不同于R124C的是，格子較粗、較稀疏。2010年Zhong等[13]報道了我國一家系H572R突變導(dǎo)致LCDⅠ,遲發(fā)，表現(xiàn)為雙眼上皮下及基質(zhì)層內(nèi)細(xì)格子狀混濁，未見微黃色變。雖然都是H572R突變導(dǎo)致LCDⅠ，但其表現(xiàn)形式卻不相同。這表明LCDⅠ具有明顯的遺傳異質(zhì)性。

2008年Liu等[14]報道了我國3個不同的家系，其家系中部分患者表型不典型，分子遺傳學(xué)檢查均為R124C突變，最終診斷為不典型性LCDⅠ，希臘、日本、孟加拉國等多個國家[15-17]也報道了不典型性LCDⅠ。在這些報道中，我們看到當(dāng)表型不典型，或者在同一個家系中出現(xiàn)不典型表現(xiàn)，通過分子遺傳學(xué)的檢查可以輔助診斷。同時，當(dāng)說到LCDⅠ的臨床表型時，我們應(yīng)該意識到LCDⅠ存在典型性和不典型性兩種亞型。

新生突變也能導(dǎo)致LCDⅠ的發(fā)生，2010年Romero等[12]報道了1例自發(fā)R124C新生突變導(dǎo)致LCDⅠ。說明雖然R124C為導(dǎo)致LCDⅠ最主要的突變，但R124C突變不存在始創(chuàng)效應(yīng)。同時也說明了雖然自發(fā)突變的頻率很低，但自發(fā)突變隨時都可能發(fā)生，故當(dāng)患者沒有明顯家族遺傳史的情況下，臨床醫(yī)師應(yīng)考慮遺傳性變異的可能。

4.2表型-基因型的關(guān)系雖然已報道的與LCDⅠ型相關(guān)的TGFBI基因突變有很多[7,11-12]，R124C突變也可以導(dǎo)致不同的表型[18]。但是，國內(nèi)外學(xué)者對大樣本角膜營養(yǎng)不良(中國、波蘭、韓國、烏克蘭、墨西哥等)[9，19-23]的研究均證實(shí)LCDⅠ主要由H124C突變引起，LCDⅠ與H124C存在表型及基因型的相關(guān)性。

5 LCDⅢ/ⅢA型

發(fā)病較LCDⅠ型晚，常在40歲以上。LCDⅢ一般無角膜反復(fù)糜爛史，裂隙燈下表現(xiàn)為格子狀線粗、數(shù)量多，可延伸至角鞏膜緣，粗線條間可散在結(jié)節(jié)狀沉著物及分枝的細(xì)線條,遺傳方式為常染色體隱性遺傳。1991年Stock等[24]報道了兩個家系，其表型與LCDⅢ型極為相似。但此型有復(fù)發(fā)性上皮損害病史，且為常染色體顯性遺傳，故稱為LCDⅢA。組織病理學(xué)示粗大、稀少的紡錘狀淀粉樣物質(zhì)沉積于中至深部基質(zhì)層中。2006年，日本報道由純合L527R突變導(dǎo)致LCDⅢ的發(fā)生[25]，強(qiáng)調(diào)由于LCDⅢ與LCDⅢA表型的酷似，遺傳方式及外顯率是其區(qū)別標(biāo)準(zhǔn)。1998年Yamamoto等[26]報道了日本3個家系及4個散發(fā)病例，表型均為LCDⅢA，測出致病基因?yàn)門GFBI的P501T錯義突變。接著，F(xiàn)ujiki等[27]及Kawasaki等[28]均報道了日本患者由TGFBI的錯義突變P501致LCDⅢA的發(fā)生。2000年Dighiero等[29]對法國LCDⅢA進(jìn)行TGFBI基因突變分析后，認(rèn)為與日本患者不同的是，是A546T突變，而不是P501T。有趣的是，2006年及2010年我國也報道了由P501T突變[30]導(dǎo)致LCDⅢA，且與日本的報道特征相似，這個突變可能是這兩個種族的通用遺傳突變,昭顯出我國和日本存在的同緣性。目前所發(fā)現(xiàn)的與LCDⅢA相關(guān)的TGFBI基因突變位點(diǎn)還有N622K(南美洲)[31]、V627fs(意大利)[31]及F540S(德國)[32]。似乎LCDⅢA型存在種族的差異，不同的種族表現(xiàn)為不同的突變。

6 LCDⅣ型

發(fā)病常在60歲之后，不伴上皮剝脫；裂隙燈下表現(xiàn)為始于角鞏膜緣的粗格子狀線條和角膜中央深層基質(zhì)的結(jié)節(jié)狀混濁。組織病理學(xué)見前彈力層下條帶狀淀粉樣沉積物和基質(zhì)深層粗大的淀粉樣沉積物。1998年Fujiki等[33]首次報道了日本L527R突變導(dǎo)致LCDⅣ，遲發(fā)(70歲后)，不對稱性，表型變異及相對LCDⅠ的視功能損害較輕。2010年Fukuoka等[34]對13例日本患者進(jìn)行研究，均有L527R突變，其中1例為純合，1例伴有N544S突變，同時進(jìn)行單體型分析，得出結(jié)論：即L527R為日本TGFBI相關(guān)性LCDⅣ型的創(chuàng)始者突變。然而，在2004年及2010年日本分別報道N544S[35]、R496W[36]與LCDⅣ相關(guān)。Fukuoka等[34]還提到LCDⅣ只在日本人群中被報道，而意大利和印度曾報道了V631D[31]、G594V[37]導(dǎo)致LCDⅣ的發(fā)生。雖然在這些報道中表型存在一定的差異。但是，這些混濁都發(fā)生在角膜深基質(zhì)層，角膜中有格子狀線條混濁，遲發(fā)，符合LCDⅣ的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

7 LCDⅠ/ⅢA

1999年Stewart等[38]首次報道了H626R突變導(dǎo)致2個LCD家系，認(rèn)為其臨床表型介于LCDⅠ/ⅢA之間。具有以下特點(diǎn)：遲發(fā)(30～40歲)、眼部刺激癥狀較輕、不伴有角膜上皮的剝脫、角膜格子狀線條混濁位于中央淺基質(zhì)層、雙眼不對稱且線條較粗大。隨后，Schmitt-Bernard等[39]報道了2個家系其突變分別為H626R和NVP629，其臨床表型也不同于LCDⅠ和LCDⅢA型。其格子狀線條均粗于LCDⅠ，發(fā)病年齡在20多歲。H626R突變家系表現(xiàn)為基質(zhì)中粗格子狀線條、上皮下塊狀混濁不伴角膜上皮糜爛，同時在角膜中央淺層有不對稱的星狀沉積物；NVP629突變家系有上皮下的混濁，同時伴有反復(fù)發(fā)生的角膜上皮糜爛。Munier等[31]報道了6種不同LCDⅠ/ⅢA相關(guān)的突變分別為：G623D、H626R、L518R、H626P、T538R及△F540，其相應(yīng)的表型亦有所區(qū)別，發(fā)病年齡及自覺癥狀也存在很大的差異。目前，報道的與LCDⅠ/ⅢA相關(guān)的基因突變還有A546D、P551Q[40]，但其表型也存在很大的差異?？赡芑虻耐蛔冃图皟?nèi)外環(huán)境的不同使表型存在差異。

8 小結(jié)

隨著基因分類法的快速發(fā)展，我們看到了先行分類法在診斷非典型性案例時的不足。大量非典型性LCD的報道，因?yàn)槠浔硇图盎蛐偷牟町悷o法歸類，為查閱文獻(xiàn)及研究帶來諸多不便。2010年Ohnishi等[41]及2012年Cho等[42]都報道了由L527R突變導(dǎo)致的不對稱性角膜營養(yǎng)不良，其表型與以往報道不同，而未歸類。

希望通過對TGFBI基因相關(guān)性LCD遺傳特性不斷的研究，在不久將來能從基因水平進(jìn)行相關(guān)的產(chǎn)前咨詢、產(chǎn)前診斷和臨床診斷。

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date：Mar 26,2013

Research advances in genotype and phenotype in lattice corneal dystrophy associated withTGFBI gene

ZHENG Ling,GU Jing-Zhi

corneal dystrophy; gene mutation; genotype; phenotype

Corneal dystrophy is one of the hereditary diseases. With the development of the molecular genetics and various examination technology updates, corneal dystrophies have great progress in clinical phenotype, gene mutation and its related research. At the same time, it reveals the deficiency of the existing taxonomies. This paper reviews the research advances in phenotype and genotype of lattice corneal dystrophy associated with transforming growth factor β gene.

鄭玲，女，1986年2月出生，湖北孝感人，碩士。主要研究方向?yàn)橄忍煨匝劭萍膊〉姆肿舆z傳學(xué)研究。聯(lián)系電話：15072971669；E-mail:zhlin1010@126.com

AboutZHENGLing:Female,born in February,1986.Master degree.Tel:15072971669; E-mail:zhlin1010@126.com

2013-03-26

150086 黑龍江省哈爾濱市，哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院眼科(鄭玲現(xiàn)工作于湖北省隨州市中心醫(yī)院)

谷靜芝，E-mail：gujingzhi33@sohu.com

鄭玲,谷靜芝.TGFBI相關(guān)性格子狀角膜營養(yǎng)不良表型及基因型研究進(jìn)展[J].眼科新進(jìn)展,2014,34(4):393-396.

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10.13389/j.cnki.rao.2014.0109

修回日期：2013-05-11

本文編輯：方紅玲

Accepteddate:May 11，2013

From theDepartmentofOphthalmology,theSecondAffiliatedHospitalofHarbinMedicalUniversity(ZHENG LingnowworksattheCentralHospitalofSuizhou),Harbin150086,HeilongjiangProvince,China

Responsibleauthor:GU Jing-Zhi,E-mail:gujingzhi33@sohu.com

[RecAdvOphthalmol，2014，34(4):393-396]