阿爾茨海默病的多模態(tài)影像學研究進展

吳應行(綜述)，陳自謙(審校)

(1.福建醫(yī)科大學福總臨床醫(yī)學院,福州 350025； 2.南京軍區(qū)福州總醫(yī)院醫(yī)學影像中心,福州 350025)

阿爾茨海默病(Alzheimer′s disease，AD)是一種多發(fā)于老年人，以進行性認知障礙、行為改變和記憶能力損害為主的中樞神經系統(tǒng)退行性疾病，且發(fā)病率較高，占老年性癡呆的60%左右[1]。AD患者的平均生存期只有5.5年，它是繼腫瘤及心、腦血管疾病之后又一威脅老年人生命的第四殺手[2]。AD的主要病理特征是淀粉樣蛋白沉積、神經纖維纏結和老年斑的形成等，它們損傷神經元的形態(tài)、結構及功能。目前，對AD的發(fā)病機制尚不完全清楚，也缺乏早期診斷的可靠指標，AD的臨床診斷主要依靠神經心理學檢查，確診則需要靠尸檢病理學檢測。隨著醫(yī)學影像學的不斷發(fā)展，多模態(tài)影像技術對AD的早期診斷提出了新的希望，該文就多模態(tài)影像技術對AD的研究進展予以綜述。

1 AD的結構影像學

結構磁共振成像(structural MRI，sMRI)是一種最常用的反映大腦結構改變的影像技術，許多對微小結構變化敏感的磁共振序列可以顯示AD的病理變化，其高分辨率及安全性，使sMRI在AD的早期診斷中發(fā)揮重要作用。sMRI能夠測量AD受累腦區(qū)由于神經元的丟失及樹突的去樹枝狀改變引起的腦萎縮改變。目前針對AD的結構影像學研究多集中在采用sMRI測量內嗅皮質、海馬、內側顳葉邊緣系統(tǒng)及杏仁體的體積上，采用的方法有橫向測量法和縱向測量法。橫向測量法主要采用像素定量法、目測法及體積測量法等，可用于研究不同個體在同一時間內的腦萎縮變化，特別適合對大樣本資料進行研究?？v向測量法通常被用來評價疾病進展、測定腦組織萎縮的確切程度[3]。

AD患者sMRI檢查主要表現為海馬、杏仁體、內嗅皮質及后扣帶回等腦區(qū)的萎縮，在AD早期階段即有不同程度的改變。Killiany等[4]研究發(fā)現，AD的特征是以內側顳葉為主的隱匿性的不可逆的萎縮過程，其中，內嗅皮質是最先受累的腦區(qū)，隨后海馬、杏仁體和海馬旁回相繼受累，邊緣系統(tǒng)的后扣帶回也早期受累。最近，Karow等[5]研究發(fā)現，AD患者內側顳葉發(fā)生了很明顯的改變，在輕度認知障礙階段患者的海馬體積減小了20%。除此以外，包括額葉、頂葉和外側顳葉的腦區(qū)也受到負面影響，但相比內側顳葉而言，這些腦區(qū)變化更小和更加多樣性[6]。

2 AD的功能影像學

2.1靜息態(tài)功能磁共振成像 靜息態(tài)功能磁共振(functional MRI，fMRI)是一種血氧水平依賴功能磁共振成像技術，它能反映靜息狀態(tài)下特定的腦區(qū)功能活動或腦組織的血流動力學變化。早在1995年Biswal等[7]就發(fā)現了人腦在清醒安靜狀態(tài)下仍然存在著自發(fā)神經元活動，從而在腦內產生自發(fā)低頻震蕩現象，此為靜息態(tài)血氧水平依賴信號產生的基礎。靜息態(tài)是指受試者在安靜、閉眼、平躺、放松、靜止不動及盡量避免系統(tǒng)思維活動的狀態(tài)。與任務態(tài)fMRI相比，靜息態(tài)fMRI無需實驗任務，尤其適用于臨床上不能配合或者無需患者主動參與的多種神經性疾病研究，如老年癡呆、癲癇、精神分裂癥等。靜息態(tài)fMRI局部腦功能分析法可采用低頻振幅法和區(qū)域一致性法；腦區(qū)間功能連接分析可采用獨立成分分析、等級聚類分析、主要成分分析和時程相關分析等方法。

2001年，Raichle等[8]在對腦內復雜系統(tǒng)的代謝活性進行研究時，就首次提出了默認網絡(default mode network,DMN)的概念,即當大腦處于無任務刺激的靜息狀態(tài)時，腦內仍然存在功能活動，這些功能活動的腦區(qū)就構成了一個有組織的網絡。隨后，大量研究表明，DMN主要腦區(qū)包括顳葉、內側前額葉皮質、扣帶回、楔前葉、海馬及頂下小葉等[9]。默認網絡的功能目前尚未完全闡明，大多數研究認為DMN主要與大腦對內外環(huán)境的檢測、自我內省及情節(jié)記憶的提取等功能密切相關[9]。

正常成年人在靜息狀態(tài)時腦內DMN腦區(qū)處于激活狀態(tài)，而在進行認知任務時，其活性顯著減低。Xi等[10]利用靜息態(tài)fMRI對輕度AD研究發(fā)現，輕度AD患者在右側后扣帶回、右側內側前額葉腹側及雙側內側前額葉背側的低頻振幅顯著減低，而無任何腦區(qū)的低頻振幅升高。Grady等[11]利用fMRI對正常老年人在進行高級認知任務時的DMN的活性程度進行研究，發(fā)現其DMN活性降低的程度較正常成年人來說是減弱的，且年齡越大受影響的程度越嚴重。Benson等[12]早在1983年運用fMRI技術研究AD患者靜息狀態(tài)下大腦糖代謝水平時，首先發(fā)現AD患者與認知正常的成年人相比其DMN腦區(qū)之間的功能連接性是斷裂的。國內He等[13]利用結構MRI及靜息態(tài)fMRI對AD患者和正常人進行了研究，發(fā)現AD患者腦內DMN腦區(qū)之間的區(qū)域功能連接性顯著下降，且隨著病情的發(fā)展，下降程度不斷增大。目前，大量影像學及病理學的研究發(fā)現，AD患者β淀粉樣蛋白(β-amyloid protein，Aβ)的水平與老年斑的數量較正常人顯著增加[14]，老年斑及Aβ是否會導致DMN發(fā)生改變也逐漸成為目前研究的重點。Buckner等[15]利用fMRI對AD患者的DMN分析表明，DMN腦區(qū)是腦內最易受到Aβ沉積傷害和代謝異常區(qū)域，且早期AD患者腦內Aβ沉積的部位與組成DMN的腦區(qū)極其相似。而Adriaanse等[16]利用正電子發(fā)射斷層顯像(positron emission computerized tomography，PET)和靜息態(tài)fMRI對AD患者和健康正常人的研究發(fā)現，DMN的功能連接性與Aβ的沉積沒有相關性，是否Aβ的沉積會早于功能連接性的異常還需要做更進一步的縱向研究。

2.2AD的磁共振波譜成像 磁共振波譜(Magnetic resonance spectroscopy，MRS)是利用磁共振現象和化學位移作用對活體內特定的化合物進行檢測的一種技術，并可對特定化合物進行代謝檢測、生化研究和半定量分析。因人體內1H含量最大，且具有更高的核磁敏感性，臨床多采用1H-MRS反映活體組織代謝變化。1H-MRS在AD主要檢測的腦內代謝物包括:N-乙酰天冬氨酸(N-acetylaspartate,NAA)、膽堿、肌酸、肌醇、谷氨酸，MRS可檢測各代謝物的水平，并可利用波譜分析軟件自動識別并計算各代謝物波峰的曲線下面積的絕對值，然后計算NAA/肌酸、NAA/肌醇、肌醇/肌酸、膽堿/肌酸的比值來反映腦組織的病理改變。由于MRS檢查易受多種因素干擾，目前AD的MSR研究大多集中在后扣帶回，海馬、前額葉及顳葉等腦區(qū)[17-18]。

研究發(fā)現，AD患者在結構改變之前，MRS檢查顯示腦內已存在選擇性的代謝異常[17]。AD的波譜主要表現為NAA的降低及肌醇的升高。NAA是神經元完整性的標志，其含量的高低可以反映神經元活性的變化及數量的改變，Vemuri等[17]研究發(fā)現，AD患者腦內多個腦區(qū)存在不同程度的NAA水平降低，可能的機制是神經纖維纏結和老年斑導致大腦皮質萎縮，進而導致皮質神經元減少。Foy等[18]關于海馬波譜的研究發(fā)現，NAA的下降與AD患者記憶減弱呈正相關。肌醇是神經膠質細胞的標志物，肌醇的升高可以反映神經膠質細胞的增生及磷脂酶的活化，目前大量AD的MRS研究顯示肌醇/肌酸升高[19]，并且認為這一變化可以反映AD早期的病理改變。而姚建莉等[20]利用9.4 T磁共振儀研究AD模型小鼠海馬MRS時發(fā)現實驗組NAA顯著降低，而肌醇無顯著差異，NAA及谷氨酸早期降低可能是早期診斷AD的生物學標識。Westman等[21]將MRI與MRS聯合使用來診斷AD，其靈敏度為97%，特異度為94%，比單獨使用任何一種方法診斷AD的靈敏度(93%,76%)與特異度(86%，83%)均有所增高。因此，可以預見1H-MRS在AD的早期診斷中將發(fā)揮更加重要作用。

2.3AD的彌散張量成像 彌散張量成像(diffusion tensor imaging,DTI)是在磁共振彌散加權成像技術的基礎上發(fā)展起來的一種定量分析的MRI技術，DTI可通過提供組織中水分子擴散的變化程度來評估大腦連接的結構完整性。目前DTI常用的主要參數有各向異性分數(fractional anisotropy，FA)、平均擴散系數、FA是反映組織各向異性最敏感的指標，而平均擴散系數則可反映整體的擴散程度。

組織病理學研究顯示，AD患者大腦的灰質和白質均受累，其中腦白質受累表現為星形膠質細胞的反應性增生和少突膠質細胞的丟失，導致組織中水分子的擴散方向及程度發(fā)生不同程度改變，其DTI的各項參數因此發(fā)生改變[22]。Medina等[23]研究表明，AD患者存在額葉、顳葉及頂葉等腦區(qū)的白質FA減低，而內囊前后肢及海馬無明顯著低，同時發(fā)現額葉和頂葉白質的平均擴散系數顯著升高。Kitamura等[24]最新研究發(fā)現，AD患者在鉤束、下縱束及下額枕束的DTI參數出現明顯異常，主要包括雙側鉤束的各向異性分數值顯著降低。這表明白質纖維的病理改變可通過DTI定量檢測，并可作為一種有價值生物標志物檢測AD的病理生理學進程。因此，對于AD的DTI改變有待于國內外學者更進一步的研究。

2.4AD的磁共振灌注成像 磁共振灌注成像是一種腦功能成像技術，可以反映組織內的微血管分布及血流灌注情況，并提供組織血流動力學方面的信息，主要觀測指標包括腦血容量、腦血流量、達峰時間及平均通過時間等參數。包括外源性灌注成像技術及動脈自旋標記灌注成像技術(aterial spin lableing，ASL)。Tang等[25]研究表明，AD患者存在扣帶回、楔前葉、頂下小葉及內側前額葉等腦區(qū)的灌注較正常人減低。Chen等[26]通過脫氧葡萄糖(fluoradeoxyglucose,FDG)-PET與ASL兩種技術對比研究發(fā)現，AD患者雙側角回及扣帶回在PET上表現為低代謝，而在ASL這些腦區(qū)表現為低灌注區(qū)，兩種技術顯示的異常腦區(qū)高度重疊，說明這兩種技術在顯示腦功能代謝損傷程度相同。而且，與單光子發(fā)射體層成像及PET相比，磁共振灌注成像具有無輻射、耗時短及方便操作等優(yōu)點，更適合應用于AD患者腦功能代謝變化的研究。

2.5AD的磁敏感加權成像 磁敏感加權成像(susceptibility weighted imaging，SWI)是一種利用磁敏感效應來探測體內鐵的分布來反映機體的生理及生化過程的MRI技術。目前多采用3D梯度回波序列進行SWI圖像采集，該序列獲得圖像具有層厚薄、高信噪比及高圖像質量等優(yōu)點。SWI序列所得圖像包括SWI圖像、最大強度投影及相位圖，并可使用軟件進行定量分析，因此可以較敏感地探測腦內靜脈結構及順磁性物質鐵的含量等信息。Perry等[27]研究表明，AD患者在出現病理改變處可以探測到異常存在的鐵，且在病理改變處存在鐵的結合位點,這就為AD患者神經系統(tǒng)病變區(qū)異常沉積腦鐵提供了依據。李思瑤等[28]研究發(fā)現，與正常對照組相比,AD組雙側海馬、蒼白球、尾狀核、黑質、右側額葉皮質及左側殼核SWI相位值降低,差異有統(tǒng)計學意義，AD組左側殼核的SWI相位值與簡易智能量表評分具有最高的相關性,相關系數為0.53,因此認為SWI相位值可作為一種評價AD患者腦內鐵沉積異常的敏感而有效的手段，左側殼核SWI相位值與AD的疾病進展關系密切。

3 AD的代謝影像學成像

PET是一種無創(chuàng)性的腦代謝檢查技術,其原理是將放射性核素標記的藥物注入人體內，這些藥物參與人體的生理、生化及代謝過程，通過在體外探測核素在人體內各部位的濃聚程度來反映人體組織的代謝情況。目前PET常用的放射性核素主要有11C、13N、15O及18F等，而臨床使用的PET示蹤劑大多可分為血流灌注類、代謝類、受體類和其他類型，其中18F-FDG是目前臨床應用最多的示蹤劑，可以反映局部組織的氧代謝及葡萄糖代謝率，11C則可以反映體內受體的分布及受體與配體的結合情況[29]。目前用于AD診斷及研究的示蹤劑主要有18F-FDG、2-(1-{6-[2-18F-乙基](甲基)氨}-2-萘-乙叉-丙二睛(2-(1-{6-[(2-[F-18]fluoroethyl)(methyl)amino]-2-naphthyl}ethylidene)malononitrile,18F-FDDNP)及2-(4′-N-11C-甲胺基苯)-6-羥基苯并噻唑(2-(4′-(methylamino)phenyl)-6-hydroxybenzothiazole，11C-PIB)。

大腦獲取能量的唯一方式是攝取葡萄糖，大腦各部位攝取葡萄糖的不同與病變的程度有關。有研究者應用18F-FDG-PET研究表明，AD患者存在兩側顳頂聯合區(qū)的對稱性葡萄糖代謝減低，且隨著AD病情的不斷進展，葡萄糖代謝減低則由顳頂葉向大腦其他皮質腦區(qū)蔓延[30]。由于AD的典型病理改變是β淀粉樣變性和神經纖維纏結，而且這些病理改變會隨著AD的進展而出現時間和空間的顯著改變，使得目前研究的方向轉向尋找AD特異性示蹤劑來提高對AD診斷的特異性及敏感性上。18F-FDDNP是一種已知的可以被淀粉樣變性斑塊和神經纖維纏結特異結合的示蹤劑，AD患者病理改變腦區(qū)18F-FDDNP會出現不同程度攝取升高。Shin等[31]研究發(fā)現，晚期AD患者在前額葉、頂葉、后扣帶回、內側顳葉及外側顳葉皮質的18F-FDDNP攝取顯著升高。最近，Shin等[32]聯合使用18F-FDDNP和11C-PIB作為復式示蹤劑PET顯像對AD患者的研究，發(fā)現AD患者在前額葉、外側頂葉、外側顳葉及后扣帶回兩種示蹤劑的攝取都顯著升高，內側顳葉對18F-FDDNP攝取升高和對11C-PIB攝取沒有明顯改變。隨著代謝影像學的不斷發(fā)展，利用復式示蹤劑PET顯像研究AD的分子代謝改變是新的研究方向，PET顯像對AD病理機制研究以及早期診斷將會發(fā)揮更加重要的作用。

4 結 語

AD缺乏特異性的臨床診斷標準，目前臨床只能依靠臨床癥狀及神經心理學檢查來對患者做出可疑的診斷。多模態(tài)影像學可為AD提供更加全面的大腦結構、功能及代謝改變信息，多種影像技術的聯合應用對臨床早期AD患者大腦改變的評價將會發(fā)揮越來越重要的作用，隨著影像學的不斷進步及對AD研究的不斷深入，多模態(tài)影像學在不久的將來對AD做出早期診斷也將有可能逐步實現。

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