維生素D及其類似物在1型糖尿病防治中的應(yīng)用前景

時(shí)超玲(綜述)，李社莉(審校)

(延安大學(xué)附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，陜西 延安 716000)

1型糖尿病(type 1 diabetes mellitus,T1DM)是一種發(fā)生于胰島β細(xì)胞的器官特異性自身免疫病，在遺傳和環(huán)境等因素作用下機(jī)體胰島β細(xì)胞大量破壞，導(dǎo)致胰島素分泌嚴(yán)重缺乏，而有高血糖、高酮血癥和酸中毒，并由此引起各種臨床表現(xiàn)。發(fā)病年齡輕、起病急，且重為其臨床特點(diǎn)。隨著人們對(duì)維生素D骨外作用的認(rèn)識(shí)，維生素D與T1DM之間的關(guān)系逐漸引起人們關(guān)注，認(rèn)為其可通過調(diào)節(jié)免疫、參與炎性反應(yīng)及調(diào)節(jié)機(jī)體內(nèi)環(huán)境等來保護(hù)胰島功能，從而參與糖代謝過程[1]。這使維生素D及其類似物用于防治T1DM成為可能。

1 T1DM與維生素D

1.1T1DM的發(fā)病機(jī)制及自然病程 T1DM的發(fā)生是某種環(huán)境因素作用于遺傳易患人群，啟動(dòng)了針對(duì)胰島的特異性自身免疫過程，胰島功能隨著病程進(jìn)展最終完全喪失。T1DM作為一種自身免疫性疾病，其主要特點(diǎn)是白細(xì)胞(尤其是T淋巴細(xì)胞、樹突細(xì)胞)侵襲胰島，損傷β細(xì)胞的功能[2]。T1DM自然病程為遺傳易患、環(huán)境誘發(fā)、胰島自身免疫、胰島功能的損傷、臨床糖尿病、胰島功能衰竭。因此，T1DM的防治應(yīng)該是從出生前開始并貫穿生命始終。

1.2現(xiàn)有T1DM的治療手段及缺陷 ①胰島素替代治療:長期的胰島素治療易引起胰島素敏感性下降、高胰島素血癥及其相關(guān)并發(fā)癥，卻無法減慢或停止胰島β細(xì)胞進(jìn)行性損傷的過程；低血糖風(fēng)險(xiǎn)限制了T1DM血糖波動(dòng)大的患者的胰島素使用；胰島素不能降低過度分泌的胰高血糖素。②胰島細(xì)胞移植：雖可獲得較高的成功率，達(dá)到停用胰島素的目的，但經(jīng)移植的患者可停用胰島素的時(shí)間多數(shù)較短暫，需再次移植或繼續(xù)胰島素替代治療；此外，胰島細(xì)胞移植在各個(gè)環(huán)節(jié)上尚存在諸多問題，如胰島分離技術(shù)分化不良，胰島細(xì)胞來源短缺，移植后需長期服用免疫抑制劑，胰島在受體內(nèi)不能長期存活且可以導(dǎo)致各種并發(fā)癥的出現(xiàn)等。③胰島的植入：雖可使T1DM患者不再依賴胰島素，但是排斥反應(yīng)和供體來源不足等原因限制了其臨床應(yīng)用。④理論上干細(xì)胞有望成為治愈T1DM的一種手段，臨床上雖有小樣本的成功的報(bào)道，但目前應(yīng)用干細(xì)胞治療T1DM的方法尚不成熟，其廣泛應(yīng)用于臨床仍面臨著挑戰(zhàn)。⑤胰高血糖素樣肽1受體激動(dòng)劑：實(shí)驗(yàn)已證實(shí)激動(dòng)胰高血糖素樣肽1受體可抑制胰島β細(xì)胞凋亡，促進(jìn)其增殖與分化，從而保護(hù)β細(xì)胞的功能[3]；其聯(lián)合胰島素治療雖可在改善血糖的同時(shí)不增加低血糖風(fēng)險(xiǎn)，但目前尚無明確數(shù)據(jù)證明其治療T1DM的有效性和安全性。⑥T1DM是一種器官特異性自身免疫性疾病，治療T1DM的首要措施是消除自身免疫及誘導(dǎo)免疫耐受。目前通過調(diào)節(jié)免疫防治T1DM的研究包括：動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，胰腺中白細(xì)胞介素(interleaukin，IL)4表達(dá)活躍的非肥胖性糖尿病(non-obese diabetic，NOD)小鼠幾乎不發(fā)生T1DM，將IL-4轉(zhuǎn)染入小鼠樹突狀細(xì)胞可預(yù)防T1DM[4]；有研究表明，增強(qiáng)受損胰島Th2細(xì)胞功能可延緩T1DM的進(jìn)展[5]；還有實(shí)驗(yàn)表明，通過干擾或抑制IL-1的分泌可降低T1DM的發(fā)病率[6]；目前已有報(bào)道，增加調(diào)節(jié)性T細(xì)胞可提高T1DM的療效[7]；向小鼠過繼Th17細(xì)胞可誘發(fā)T1DM[8]，而使用IL-17阻斷劑后可顯著緩解T1DM[9-10]；另外，目前研究中的新型免疫抑制劑可預(yù)防NOD小鼠發(fā)生T1DM[11]，這些實(shí)驗(yàn)及研究都說明了從調(diào)節(jié)免疫方面入手防治T1DM是可行的。低維生素D水平可通過損害自身免疫，促進(jìn)慢性炎性反應(yīng)，抑制胰島素的合成及分泌，加重胰島素抵抗等機(jī)制影響T1DM的發(fā)生、發(fā)展過程。補(bǔ)充維生素D及其類似物用于輔助防治T1DM成為一種可能。

1.3維生素D對(duì)糖代謝的作用 維生素D通過維生素D受體(vitamin D receptor，VDR)發(fā)揮其激素樣的生物特性:調(diào)節(jié)骨代謝、參與免疫炎性反應(yīng)及糖脂代謝等病理生理過程，被認(rèn)為是細(xì)胞增殖、分化和基因表達(dá)的重要調(diào)節(jié)劑。維生素D對(duì)T1DM可能的作用機(jī)制如下。

1.3.1抑制炎性反應(yīng) 維生素D可抑制多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶，使T1DM患者存在的炎性因子生成減少[12]。其發(fā)揮抗炎作用的機(jī)制可能是通過作用于巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、單核細(xì)胞等減少炎性因子的生成及表達(dá)；減少炎性細(xì)胞及胰島細(xì)胞一氧化氮的過度表達(dá)，減少胰島β細(xì)胞凋亡；上調(diào)抑制炎癥的細(xì)胞因子，抑制炎癥的發(fā)生、發(fā)展[13]。

1.3.2調(diào)節(jié)機(jī)體免疫 維生素D可使Th1/Th2因子發(fā)生轉(zhuǎn)換，從而抑制細(xì)胞免疫，減少T細(xì)胞對(duì)胰島β細(xì)胞的破壞[13]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，維生素D可升高CD4+、CD25+細(xì)胞(此表型的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞，可抑制T細(xì)胞對(duì)胰島素相關(guān)抗原的免疫反應(yīng))的水平，提示維生素D可誘導(dǎo)T細(xì)胞免疫耐受[14]。廖嵐等[15]研究發(fā)現(xiàn)，維生素D可抑制單核細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)槌墒鞓渫粻罴?xì)胞，減少細(xì)胞表面CD40、CD80等協(xié)同刺激因子的表達(dá)，抑制其抗原呈遞作用，從而降低IL-12的合成及分泌，誘導(dǎo)免疫耐受。Lee等[16]指出，維生素D-VDR復(fù)合物可抑制主要組織相容性復(fù)合體Ⅱ的抗原呈遞作用，抑制自身免疫反應(yīng)。

1.3.3促進(jìn)胰島素合成及分泌 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，維生素D缺乏大鼠胰島素分泌減少，且胰島素分泌增加依賴于維生素D的補(bǔ)充，VDR缺乏小鼠血清胰島素濃度降低[17]。維生素D促進(jìn)胰島素分泌的機(jī)制可能為：升高細(xì)胞內(nèi)鈣離子的水平，促進(jìn)β細(xì)胞分泌胰島素；作用于胰島β細(xì)胞，增加前胰島素水平并促進(jìn)其分裂，增加胰島素的合成[18]；促進(jìn)β細(xì)胞生長，降低炎性因子及免疫反應(yīng)，從而抑制β細(xì)胞凋亡，增加胰島素分泌；維生素D缺乏導(dǎo)致繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)，也影響胰島素分泌[19]。

1.3.4VDR基因的多態(tài)性 VDR基因的微小變異被稱為VDR基因的多態(tài)性。VDR基因有4個(gè)重要變異位點(diǎn):Fok1、Bsm1、Apa1及Taq1，一般用f,b,a,t表示存在這4種內(nèi)切酶的多態(tài)位點(diǎn)，而用F,B,A,T表示缺乏這4種內(nèi)切酶的多態(tài)位點(diǎn)。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)F純合子較含f等位基因的胰島素敏感性高[19]。Motohashi等[20]發(fā)現(xiàn)，B等位基因與T1DM的遺傳易患性相關(guān)，并可能以急性方式起病。Skrabic等[21]發(fā)現(xiàn)，VDR基因BBAAtt單倍型與T1DM的相關(guān)性最強(qiáng)。VDR基因的多態(tài)性可能通過以下途徑對(duì)糖代謝產(chǎn)生影響：鈣離子代謝改變、胰島素分泌及細(xì)胞因子表達(dá)的調(diào)節(jié)、脂肪細(xì)胞功能調(diào)節(jié)[19]。

1.4維生素D及其類似物防治T1DM的背景和依據(jù)

1.4.1防治背景 最新公布的全國糖尿病流行性調(diào)查顯示，國內(nèi)糖尿病患者已接近9240萬，我國糖尿病總體人群中T1DM的比例大約占5%[22]，我國T1DM患者的絕對(duì)數(shù)可能并不少,且T1DM因其急性并發(fā)癥，病死率逐年增高。對(duì)T1DM的預(yù)防和及早診治極為重要，而防治工作十分艱巨。因此，需要新的藥物輔助或代替胰島素治療，以延緩、停止甚至逆轉(zhuǎn)β細(xì)胞的丟失，以便在不增加低血糖風(fēng)險(xiǎn)的同時(shí)更好地控制T1DM患者的血糖。目前有多種手段用于治療T1DM，以維持患者胰島β細(xì)胞數(shù)量，重建胰島功能，延緩其衰退進(jìn)程，但都有一定的缺陷。

1.4.2防治依據(jù) 許多研究表明，維生素D對(duì)胰島具有保護(hù)作用，流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，T1DM的發(fā)病率與地域、緯度和季節(jié)有關(guān)，日照時(shí)間與發(fā)病率呈負(fù)相關(guān)，日照時(shí)間短的地區(qū)，其人群血清25(OH)D3水平較低[23]，維生素D缺乏或不足人群的T1DM患病率顯著高于普通人群。NOD鼠維生素D缺乏可明顯增加NOD鼠T1DM的發(fā)病率，而補(bǔ)充維生素D或其類似物后可阻止NOD鼠T1DM的發(fā)生[17]，表明維生素D缺失個(gè)體對(duì)T1DM易患。Giarratana等[24]通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，維生素D類似物可減少胰島細(xì)胞促炎性因子產(chǎn)生，抑制T細(xì)胞在胰島細(xì)胞中聚集及T1DM發(fā)生。Stene等[25]調(diào)查發(fā)現(xiàn)，挪威婦女的后代T1DM的患病率低與母親妊娠期服用魚肝油相關(guān)。Zipitis等[26]對(duì)大量觀察性研究進(jìn)行薈萃分析顯示，規(guī)律維生素D替代治療的兒童，T1DM發(fā)生的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)為0.72，補(bǔ)充≥推薦劑量發(fā)生T1DM的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)為0.22。芬蘭的一項(xiàng)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，1歲內(nèi)補(bǔ)充維生素D≥2000 IU/d的兒童，罹患T1DM的風(fēng)險(xiǎn)較補(bǔ)充少于該劑量的兒童降低80%[27]。研究還發(fā)現(xiàn)，規(guī)律、足量服用維生素D對(duì)于降低T1DM的發(fā)病率效果最好，但與完全不用維生素D者相比，其T1DM的發(fā)病率均較低[27]。而Li等[28]發(fā)現(xiàn)，隱匿性自身免疫糖尿病患者補(bǔ)充維生素D類似物可增強(qiáng)對(duì)β細(xì)胞的保護(hù)。Hypponen等[29]發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)充維生素D與降低T1DM的發(fā)病率相關(guān)。

2 已上市的活性維生素D藥物及其臨床應(yīng)用

多數(shù)專家將血清25(OH)D3水平<20 μg/L、21～29 μg/L、>30 μg/L分別定義為維生素D缺乏、不足、充足。目前全球約有10億人維生素D不足或缺乏[30]。大部分人需額外補(bǔ)充才能達(dá)到合適的維生素D水平，不同年齡、不同疾病各國補(bǔ)充推薦劑量不同。目前維生素D制劑種類繁多，應(yīng)用領(lǐng)域亦非常廣泛。

骨化三醇為第一個(gè)用于臨床的活性維生素D，已被多個(gè)國家批準(zhǔn)為防治骨質(zhì)疏松的藥物；馬沙骨化醇注射劑用于治療腎衰竭透析患者繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)，其軟膏用于治療銀屑病、皮膚紅斑等；帕立骨化醇注射劑及膠囊分別于1998年、2005年上市，是第一個(gè)用于治療腎病的活性維生素D；鈣泊三醇已獲歐美國家批準(zhǔn)，現(xiàn)用于治療干癬；他卡西醇由日本開發(fā)于2002年上市，用于治療銀屑病；Seocalcito由丹麥研制，正進(jìn)行Ⅲ期臨床試驗(yàn)，有望成為新型的抗腫瘤藥物[31]。維生素D對(duì)T1DM的作用尚處于動(dòng)物及臨床觀察階段，目前各國尚無將維生素D作為治療T1DM的藥物指南，但醫(yī)務(wù)工作者正在研制選擇性更強(qiáng)的活性維生素D類藥物，相信維生素D類藥物將來在防治T1DM中廣泛應(yīng)用。

3 小結(jié)與展望

目前內(nèi)分泌激素被認(rèn)為是促進(jìn)β細(xì)胞新生的一種物質(zhì)，而維生素D作為一種脂溶性類固醇激素，可通過調(diào)節(jié)免疫、抑制炎癥反應(yīng)、為機(jī)體提供穩(wěn)定的內(nèi)環(huán)境等對(duì)胰島β細(xì)胞產(chǎn)生保護(hù)作用。一旦胰島功能衰竭，維生素D替代可能無效。因此，早期評(píng)估T1DM患者及其高危人群的維生素D水平十分必要，適當(dāng)補(bǔ)充維生素D可能是干預(yù)高危人群發(fā)展為T1DM的有效措施，且對(duì)輔助治療初發(fā)T1DM具有十分重要的意義。目前大量研究來自歐美人群且多為觀察性研究，因此還需要更多的多中心隨機(jī)臨床試驗(yàn)來揭示維生素D是否能用于防治T1DM，確定維生素D防治T1DM的有效及安全劑量；維生素D在T1DM及其并發(fā)癥發(fā)病機(jī)制中的作用仍需探討，需要更多的動(dòng)物及臨床研究證明維生素D與T1DM發(fā)病機(jī)制之間的相關(guān)性，從而為T1DM的防治提供新的思路；另外，維生素D及其類似物發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)和胰腺β細(xì)胞保護(hù)作用的劑量尚不確定，如果超出了生理劑量若干倍可能會(huì)引起高鈣血癥、骨礦化異常、維生素D中毒等不良后果。這就需要大量的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床研究，以便尋找出合適的維生素D防治T1DM的劑量切點(diǎn)及防治對(duì)象。維生素D及其類似物的補(bǔ)充在將來可能成為一種預(yù)防及輔助治療T1DM簡便、安全、經(jīng)濟(jì)的方法。

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