丹紅注射液治療糖尿病腎病作用機(jī)制的研究進(jìn)展

栗 娜(綜述)，王戰(zhàn)建(審校)

(河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院內(nèi)分泌1科，石家莊 050051)

丹紅注射液是由傳統(tǒng)中藥丹參、紅花科學(xué)配方經(jīng)現(xiàn)代工藝提取精煉而成的復(fù)方注射液，其中丹參微寒性苦，為君藥；紅花性溫味辛，為臣藥。臨床上對(duì)于冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病、心絞痛、腦梗死等心腦血管疾病的治療療效確切。近年來(lái)多項(xiàng)試驗(yàn)表明丹紅注射液也是一種良好的微循環(huán)改善劑，對(duì)糖尿病微血管病變糖尿病腎病的治療越來(lái)越受到重視，其可通過(guò)影響糖尿病腎病發(fā)病機(jī)制的多項(xiàng)環(huán)節(jié)發(fā)揮其腎臟保護(hù)作用，現(xiàn)就丹紅注射液治療糖尿病腎病的可能機(jī)制綜述如下。

1 改善脂代謝紊亂

糖尿病腎病患者的脂代謝紊亂參與了病程的發(fā)生、發(fā)展。高脂血癥導(dǎo)致腎小球毛細(xì)血管腔內(nèi)脂栓的形成，損傷腎小球?yàn)V過(guò)膜，導(dǎo)致蛋白尿的產(chǎn)生；脂質(zhì)在腎臟沉積可引起腎小球基膜增厚，細(xì)胞外基質(zhì)聚集，導(dǎo)致腎小球硬化和腎小管損傷，最終導(dǎo)致腎功能受損。丹紅注射液是由傳統(tǒng)中藥丹參、紅花經(jīng)現(xiàn)代工藝提取而成的，其有效成分為丹參酮、丹參素、丹參酸、紅花黃色素、紅花苷等，低密度脂蛋白升高可引起血管內(nèi)皮損傷，導(dǎo)致蛋白尿，丹參酮ⅡA可拮抗這一作用，同時(shí)丹參素可防止低密度脂蛋白氧化，紅花苷可降低血清膽固醇，這些均有利于糖尿病腎病病情的改善。脂蛋白(a)與糖尿病腎病關(guān)系密切，可與腎小球內(nèi)膜下的基質(zhì)成分結(jié)合，發(fā)生氧化修飾及被巨噬細(xì)胞吞噬，引起泡沫細(xì)胞形成脂質(zhì)沉積，或刺激系膜細(xì)胞增殖，系膜增生，引起腎小球硬化，濾過(guò)屏障改變，白蛋白排泄增多[1]。研究發(fā)現(xiàn)，丹紅注射液能直接降低高水平的脂蛋白(a)，減少糖尿病腎病患者尿微量白蛋白的排泄，保護(hù)腎功能，減輕腎臟負(fù)荷[2]。

2 抗 炎

糖尿病腎病的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，研究表明，炎性反應(yīng)參與了糖尿病腎病的病理生理過(guò)程，炎癥參與了整個(gè)疾病的發(fā)展，但它不是孤立的，與其他機(jī)制一起加快腎病進(jìn)展[3-4]。糖尿病的炎性反應(yīng)是一種長(zhǎng)期、低度的炎性反應(yīng)狀態(tài)。丹紅注射液的抗炎作用機(jī)制與其抑制核因子κB(nuclear factor-Kappa B，NF-κB)、下調(diào)腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白細(xì)胞介素6(interleukin-6，IL-6)、C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)的表達(dá)有關(guān)。

2.1抑制NF-κB NF-κB 是一種與炎性介質(zhì)的產(chǎn)生、細(xì)胞增生和細(xì)胞外基質(zhì)交聯(lián)有關(guān)的核轉(zhuǎn)錄因子，其激活后可啟動(dòng)或增強(qiáng)與免疫、炎癥相關(guān)的基因轉(zhuǎn)錄，在糖尿病腎病炎性反應(yīng)過(guò)程中起中心調(diào)節(jié)作用。丹紅注射液能增加尿肌酐排泄，降低血尿素氮和血肌酐濃度發(fā)揮腎臟保護(hù)作用，延緩腎衰竭的發(fā)展，丹紅注射液的上述作用可能與其抑制血NF-κB水平的增加，阻斷腎小球硬化和腎間質(zhì)纖維化過(guò)程有關(guān)[5]。

2.2下調(diào)細(xì)胞因子TNF-α、IL-6、CRP的表達(dá) 相關(guān)研究表明，以TNF-α、IL-6及CRP為代表的炎性介質(zhì)，被認(rèn)為對(duì)糖尿病腎病的發(fā)病起著不同程度的促進(jìn)作用[6]。糖尿病腎病時(shí)，腎組織內(nèi)TNF-α、IL-6、CRP等炎性細(xì)胞因子表達(dá)增加，使得單核細(xì)胞和中性粒細(xì)胞與血管內(nèi)皮的黏附性增加，還可導(dǎo)致系膜細(xì)胞增殖，細(xì)胞外基質(zhì)增加，進(jìn)而引起腎臟損傷，促進(jìn)糖尿病腎病的發(fā)生。TNF-α是具有多種功能的炎性細(xì)胞因子，由單核巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，參與免疫細(xì)胞的激活。TNF-α可以促進(jìn)白細(xì)胞合成并釋放超氧化物和蛋白水解物，引起組織損傷[7]。IL-6作為一種多功能的細(xì)胞因子也參與炎性反應(yīng)，IL-6通過(guò)旁分泌或自分泌形式與腎小球系膜細(xì)胞上的IL-6受體結(jié)合，刺激腎小球系膜的增殖和細(xì)胞外基質(zhì)的生成，使腎小球?yàn)V過(guò)膜增厚[8]。血清CRP不僅是炎性標(biāo)志物，而且本身直接參與炎癥過(guò)程。丹紅注射液具有抗炎，減少蛋白尿，保護(hù)腎功能的作用，其機(jī)制可能與其抑制TNF-α、IL-6、CRP的產(chǎn)生有關(guān)。

3 改善血液流變學(xué)

血液流變學(xué)異常和腎小球微循環(huán)障礙與糖尿病腎病的發(fā)生、發(fā)展有著密切的聯(lián)系。高血糖、高血壓是糖尿病腎病發(fā)生的基本因素,而高凝、高黏、高聚集、紅細(xì)胞變形能力減弱是糖尿病微血管病變的重要因素。糖尿病患者血液流變學(xué)異常時(shí)主要表現(xiàn)為血液呈高凝狀態(tài)，血液流速減慢和微血栓形成[9-10]。血小板功能異常及凝血和抗凝血功能障礙，出現(xiàn)血凝平衡失調(diào)，導(dǎo)致血淤和微血管內(nèi)血栓形成。研究表明，丹紅注射液能有效的改善糖尿病腎病患者血液流變學(xué)各項(xiàng)指標(biāo)，有效的降低尿白蛋白排泄率，改善腎功能，對(duì)糖尿病腎病具有良好的治療作用，能不同程度的延緩甚至逆轉(zhuǎn)早期糖尿病腎病患者的腎損害，對(duì)腎臟具有多重保護(hù)作用[11]。丹紅注射液可有效降低糖尿病腎病患者在高凝狀態(tài)下誘發(fā)的血小板的積聚活性增強(qiáng)，減少微血栓的形成，拮抗由微血栓的形成而活化大量的血小板形成微血栓病變，改善腎功能[12]。

4 改善一氧化氮平衡失調(diào)

一氧化氮是一種簡(jiǎn)單的小分子物質(zhì)，具有很強(qiáng)的化學(xué)活性和強(qiáng)烈的擴(kuò)血管作用，是腎血流動(dòng)力學(xué)調(diào)節(jié)的重要因子。在糖尿病早期，可能是由于免疫細(xì)胞被非特異性免疫反應(yīng)激活，胰島β細(xì)胞一氧化氮合酶mRNA的表達(dá)上調(diào)，導(dǎo)致一氧化氮大量生成。糖尿病腎病的發(fā)生、發(fā)展與一氧化氮密切相關(guān)，其在糖尿病腎病中的有害作用主要有：①介導(dǎo)腎小球高濾過(guò)。對(duì)早期糖尿病腎病的研究結(jié)果顯示，糖尿病早期腎小球高濾過(guò)是糖尿病腎病發(fā)生的始動(dòng)因素[13]。一氧化氮作為一種舒血管物質(zhì)，能同時(shí)舒張腎小球出球小動(dòng)脈及腎小球入球小動(dòng)脈，但對(duì)后者的舒張作用遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于前者，從而導(dǎo)致腎小球內(nèi)壓升高，腎小球高濾過(guò)、高灌注形成，損害腎毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞最終導(dǎo)致腎小球硬化。②細(xì)胞毒作用。一氧化氮通過(guò)形成過(guò)氧化亞硝基陰離子(ONOO-)和氫氧根自由基誘導(dǎo)氧化應(yīng)激，導(dǎo)致組織損傷；高水平的一氧化氮還可損傷線粒體、含鐵硫蛋白酶和DNA，直接導(dǎo)致細(xì)胞死亡[14]。研究結(jié)果表明，丹紅注射液治療可改善糖尿病腎病患者血漿一氧化氮平衡失調(diào)，改善腎小球高濾過(guò)、高灌注，有效糾正糖尿病患者腎臟微血管病變的血管內(nèi)皮損傷和功能障礙，對(duì)促進(jìn)糖尿病腎病的恢復(fù)有重要作用[15]。丹參可通過(guò)抑制總一氧化氮合酶和誘導(dǎo)型一氧化氮合酶的活性，從而減少一氧化氮的生成，減輕組織損傷，具有明顯抗氧化損傷作用[16]。

5 抑制氧化應(yīng)激

氧化和抗氧化的平衡是維持人體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的必要因素，糖尿病引起的氧化應(yīng)激是導(dǎo)致糖尿病慢性并發(fā)癥的最根本原因之一。糖尿病時(shí)，腎組織中發(fā)生糖代謝紊亂，造成活性氧類增多，主要包括過(guò)氧化氫(H2O2)、超氧陰離子(O2-)和羥自由基(OH-)，介導(dǎo)氧化應(yīng)激。氧化應(yīng)激時(shí)，腎組織中脂質(zhì)過(guò)氧化產(chǎn)物丙二醛水平增加，而抗氧化物超氧化物歧化酶活性下降。丙二醛是氧自由基脂質(zhì)過(guò)氧化產(chǎn)物，大部分來(lái)自不飽和脂肪酸，丙二醛能使蛋白質(zhì)、核酸、脂質(zhì)發(fā)生交聯(lián)，使細(xì)胞膜變性、細(xì)胞突變、衰老和死亡，可以作為反應(yīng)自由基水平或者氧化應(yīng)激的標(biāo)志物，間接反應(yīng)出細(xì)胞損傷的程度。丹紅注射液治療可改善糖尿病腎病患者血漿丙二醛水平，從而抑制脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)，減輕氧自由基誘導(dǎo)的腎小球損傷。超氧化物歧化酶催化超氧陰離子歧化生成過(guò)氧化氫，后者在過(guò)氧化氫酶和谷胱甘肽-過(guò)氧化物酶的作用下轉(zhuǎn)變成水，從而減少氧自由基在體內(nèi)蓄積增多。研究表明，丹紅注射液可能通過(guò)抑制腎臟氧化應(yīng)激、升高超氧化物歧化酶，從而改善腎功能[17]。

6 抑制血管緊張素Ⅱ

血管緊張素Ⅱ(angiotensinⅡ，AngⅡ)與糖尿病腎病的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。Ruggenenti等[18]認(rèn)為，AngⅡ及腎素-血管緊張素系統(tǒng)在糖尿病腎病進(jìn)展中處于核心地位。大量研究證實(shí)，AngⅡ在糖尿病患者腎臟局部活性升高[19]。AngⅡ的增加能夠引起腎臟局部血流動(dòng)力學(xué)的改變及腎小球毛細(xì)血管內(nèi)壓的增高，最終導(dǎo)致尿蛋白排泄率增加。AngⅡ不僅可引起腎內(nèi)血流動(dòng)力學(xué)改變，還可通過(guò)直接激活炎性細(xì)胞調(diào)節(jié)多種炎性介質(zhì)的表達(dá)，參與腎臟損傷過(guò)程[20]。丹紅注射液治療后可改善糖尿病腎病患者血漿AngⅡ水平，恢復(fù)腎血管張力，增加腎血流量，減少尿白蛋白排泄率，有利于延緩糖尿病腎病病程的進(jìn)展。

7 小 結(jié)

丹紅注射液對(duì)糖尿病腎病的治療作用療效顯著，能夠有效減少蛋白尿，改善腎功能，延緩糖尿病腎病的進(jìn)展，其腎臟保護(hù)作用可能與改善脂代謝紊亂、抑制NF-κB、下調(diào)細(xì)胞因子TNF-α、IL-6、CRP的表達(dá)、改善血液流變學(xué)、改善一氧化氮平衡失調(diào)、抑制氧化應(yīng)激及AngⅡ等作用有關(guān)，糖尿病腎病發(fā)病機(jī)制錯(cuò)綜復(fù)雜，丹紅注射液治療糖尿病腎病的其他作用機(jī)制有待更進(jìn)一步的研究，隨著對(duì)其研究的深入，為使用丹紅注射液治療糖尿病腎病提供更加充分的理論依據(jù)。

[1] 何雯.血清脂蛋白-α與尿白蛋白對(duì)比分析對(duì)2型糖尿病的診斷價(jià)值[J].中國(guó)實(shí)用神經(jīng)疾病雜志,2008,11(4):40-42.

[2] 李莉.丹紅注射液對(duì)糖尿病腎病血脂、血凝及尿微量白蛋白的影響[J].中國(guó)民康醫(yī)學(xué),2010,22(16):2079-2080.

[3] Wang JJ,Zhang SX,Mott R,etal.Anti-inflammatory effects of pigment epithelium-derived factor in diabetic nephropathy[J].Am J Phsiol Renal Physiol,2008,294(5):F1166-F1173.

[4] Mezzano S,Aros C,Droguett A,etal.NF-kappa B activation and overexpression of regulated genes in human diabetic nephropathy[J].Nephrol Dial transplant,2004,19(10):2505-2512.

[5] 鄧青,秦曙光,李劍文,等.丹紅注射液對(duì)糖尿病大鼠腎組織NF-κB和腎功能影響的實(shí)驗(yàn)研究[J].醫(yī)藥前沿,2012,2(13):129-130.

[6] Rodriguez F,Lopez B,Perez C,etal.Chronic tempol treatment attenuates the renal hemodynamic effects induced by a heme oxygenase inhibitor in streptozotocin diabetic rats[J].Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol,2011,301(5):R1540-R1548.

[7] Navarro-González JF,Mora-Fernández C.The role of inflammatory cytokines in diabetic nephropathy[J].J Am Soc Nephrol,2008,19(3):433-442.

[8] 隋蕾,李素梅.糖尿病腎病炎性反應(yīng)發(fā)生機(jī)制及抗炎治療的研究進(jìn)展[J].國(guó)際內(nèi)科學(xué)雜志,2009,36(1):23-25,33.

[9] Velcheva I,Damianov P,Mantarova S,etal.Hemorheology and heart rate variability in patients with diabetes mellitus type 2[J].Clin Hemorheol Microcirc,2011,49(1/4):513-518.

[10] 謝毅娟,陳雪梅,梁國(guó)華.血清胱抑素C、糖化血紅蛋白及血液流變學(xué)與2型糖尿病腎病的關(guān)系[J].廣東醫(yī)學(xué),2012,33(4):496-498.

[11] 袁江紅,王有恒,閆偉.丹紅注射液配合西藥治療早期糖尿病腎病及對(duì)血液流變學(xué)的影響[J].陜西中醫(yī),2010,31(12):1595-1596.

[12] 李慶川.氨氯地平聯(lián)合丹紅注射液對(duì)糖尿病腎病患者蛋白尿的影響[J].青島醫(yī)藥衛(wèi)生,2010,42(6):414-415.

[13] Anderson S,Rennke HG,Garcia DL,etal.Short and long term effects of antihypertensive therapy in the diabetic rat[J].Kidney Int,1989,36(4):526-536.

[14] 金李君.絞股藍(lán)顆粒對(duì)早期糖尿病腎病模型大鼠腎臟NO/NOS表達(dá)的影響[J].浙江中西醫(yī)結(jié)合雜志,2011,21(9):601-604.

[15] 于鳳秀.丹紅注射液對(duì)糖尿病腎病患者血漿內(nèi)皮素、NO水平的影響[J].中國(guó)實(shí)用醫(yī)藥,2007,2(32):86-87.

[16] 鄔元平.丹紅注射液治療早期糖尿病腎病的療效觀察[J].現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志,2010,19(13):1614.

[17] 周志群,羅娟,李瓊.丹紅注射液對(duì)糖尿病腎病大鼠腎臟的保護(hù)作用及其機(jī)制[J].中國(guó)全科醫(yī)學(xué),2008,11(10):865-867.

[18] Ruggenenti P,Cravedi P,Remuzzi G,Medscape.The RAAS in the pathogenesis and treatment of diabetic nephropathy[J].Nat Rev Nephrol,2010,6(6):319-330.

[19] Brown NJ.Aldosterone and vascular inflammation[J].Hypertension,2008,51(2):161-167.

[20] Woolf AS,Gnudil,Long DA.Roles of angiopoietins in kidney development and disease[J].J Am Soc Nephrol,2009,20(2):239-244.