脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2和YKL-40在2型糖尿病及其大血管病變發(fā)病中的意義

任麗玨(綜述)，王云枝(審校)

(包頭醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，內(nèi)蒙古 包頭 014010)

糖尿病是威脅人類健康和社會(huì)發(fā)展的代謝紊亂性疾病，已成為繼心血管和惡性腫瘤之后的第三大非傳染病，其大血管并發(fā)癥是糖尿病致死、致殘的主要原因，糖尿病大血管病變的病理基礎(chǔ)是動(dòng)脈粥樣硬化。在糖尿病死亡原因中，動(dòng)脈粥樣硬化約占80%。近年來研究表明，炎性反應(yīng)是糖尿病并發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)病機(jī)制之一[1]。炎性因子引起的血管內(nèi)皮炎性反應(yīng)在糖尿病及其大血管病變的病情演變過程中具有重要作用。脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2(lipoprotein-associated phospholipase A2,Lp-PLA2)是一種炎性細(xì)胞來源的磷脂酶類，幾丁質(zhì)酶3樣蛋白1(Chitinase 3-like protein 1,YKL-40)有促進(jìn)炎癥的生物功能?，F(xiàn)就Lp-PLA2、YKL-40與2型糖尿病及其大血管病變的機(jī)制及研究進(jìn)展進(jìn)行如下綜述。

1 Lp-PLA2、YKL-40的結(jié)構(gòu)與分布

1.1Lp-PLA2的結(jié)構(gòu)與分布 Lp-PLA2是磷脂酶超家族中的一員，它在生物界中分布廣泛，在多種動(dòng)物(如節(jié)肢動(dòng)物、爬行動(dòng)物、哺乳動(dòng)物)的細(xì)胞、組織和體液中均可分離出Lp-PLA2。Lp-PLA2有3個(gè)亞型：1個(gè)血漿Lp-PLA2亞型以及2個(gè)細(xì)胞內(nèi)的Lp-PLA2亞型[2-3]。人血漿Lp-PLA2在1995年首次克隆成功，是由441個(gè)氨基酸殘基組成的一種絲氨酸脂酶，相對(duì)分子質(zhì)量為45×103，呈非鈣離子依賴性，其編碼基因位于染色體的6p12～6p21.1。Lp-PLA2主要由成熟的巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞等炎性細(xì)胞合成和分泌，并受炎性介質(zhì)的調(diào)節(jié)。在血漿中80%與低密度脂蛋白(low density lipoprotein，LDL)結(jié)合，與載脂蛋白B結(jié)合，并且Lp-PLA2有顯著地結(jié)合于小而密LDL的傾向，15%～20%與高密度脂蛋白結(jié)合，其余與極低密度脂蛋白結(jié)合[4]。

1.2YKL-40的結(jié)構(gòu)與分布 YKL-40是與肝素和幾丁質(zhì)結(jié)合的糖化蛋白，是哺乳動(dòng)物甲殼酶樣蛋白家族成員之一，但不具有甲殼酶活性，最早是在非泌乳期牛的乳汁分泌物中發(fā)現(xiàn)的，因其肽鏈N端起始的3個(gè)氨基酸分別為酪氨酸(Y)、賴氯酸(K)和亮氨酸(L)，且相對(duì)分子質(zhì)量為40×103，故名YKL-40。人類YKL-40的基因位于染色體1上[5]。在體外，YKL-40由不同分化階段及活化的巨噬細(xì)胞分泌。在人體，YKL-40主要由血管內(nèi)皮細(xì)胞及巨噬細(xì)胞分泌[6]。另外，活化的中性粒細(xì)胞、軟骨細(xì)胞、滑液細(xì)胞、骨母細(xì)胞、成纖維樣滑膜細(xì)胞及腫瘤細(xì)胞也可分泌。Johansen等[5]曾在內(nèi)分泌腺、肝、腎、腎上腺、胃腸道、淋巴結(jié)、脂肪、乳腺組織等一系列正常組織類型的cDNA庫中發(fā)現(xiàn)了YKL-40基因。YKL-40在炎性環(huán)境下可由特定的顆粒通過胞外分泌來釋放[7]。對(duì)正常人體YKL-40高表達(dá)于代謝活性高或增殖能力強(qiáng)的細(xì)胞，在炎癥部位的巨噬細(xì)胞中有大量表達(dá)[8]。

2 Lp-PLA2、YKL-40的生物學(xué)效應(yīng)

2.1Lp-PLA2的生物學(xué)效應(yīng) Lp-PLA2被稱為血小板活化因子乙酰水解酶，是一種血管特異性炎癥酶，能水解血小板活化因子使之失去活性，故能減少炎癥和血栓的形成，具有抗炎和抗動(dòng)脈粥樣硬化作用；同時(shí)它又能水解低密度脂蛋白上的氧化卵磷脂，生成溶血卵磷脂和氧化型非酯化脂肪酸，后兩者是促炎介質(zhì)，可刺激產(chǎn)生黏附分子和細(xì)胞因子，損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，引起單核細(xì)胞浸潤(rùn)、泡沫細(xì)胞沉積、促進(jìn)粥樣斑塊形成及使粥樣斑塊不穩(wěn)定，因此Lp-PLA2同時(shí)具有促動(dòng)脈粥樣硬化形成的作用。經(jīng)臨床及實(shí)驗(yàn)室的研究結(jié)果均證實(shí)后者的作用更大。Lp-PLA2在血漿中的活性與濃度存在一定的相關(guān)性，且因可能與雌激素水平有關(guān)，女性體內(nèi)Lp-PLA2活性低于男性[9-10]。

2.2YKL-40的生物學(xué)效應(yīng) 關(guān)于YKL-40的生物學(xué)作用還未完全闡明，目前主要有以下生物學(xué)功能[11]：①生長(zhǎng)因子活性，具有成纖維生長(zhǎng)因子的作用；②肝素結(jié)合能力，YKL-40具有單一的肝素結(jié)合位點(diǎn)，主要通過與靶細(xì)胞表面或細(xì)胞外基質(zhì)中肝素類物質(zhì)相結(jié)合發(fā)揮細(xì)胞黏附、增生、遷移、分化、組織重塑等作用；③參與炎癥過程，YKL-40由活化的巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞、關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞及腫瘤細(xì)胞分泌并參與炎性反應(yīng)。

3 Lp-PLA2、YKL-40與2型糖尿病

3.1Lp-PLA2與2型糖尿病 近年來，國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)研究表明，2型糖尿病患者血清中Lp-PLA2水平高于對(duì)照組[12-14]。Lp-PLA2是胰島素依賴性酶，有報(bào)道，隨著胰島素抵抗(insulin resistance,IR)程度的加重而其活性減低[15]。

3.1.1IR IR是2型糖尿病發(fā)病機(jī)制之一，氧化應(yīng)激和低水平的炎性反應(yīng)在其中發(fā)揮了一定作用。胰島素與細(xì)胞膜表面的胰島素受體結(jié)合，由配體蛋白和多種蛋白激酶組成的信號(hào)通路傳遞多種信號(hào)，刺激細(xì)胞吸收葡萄糖，誘導(dǎo)膽固醇合成并促進(jìn)脂肪細(xì)胞儲(chǔ)存能量，促進(jìn)毛細(xì)血管擴(kuò)張而改善微循環(huán)等。在機(jī)體持續(xù)性低水平炎癥刺激下，Lp-PLA2促進(jìn)炎性因子的級(jí)聯(lián)釋放，胰島素受體信號(hào)負(fù)反饋環(huán)路受阻，在一定程度上加速了IR的進(jìn)程。IR可致內(nèi)皮細(xì)胞受損，激活凝血系統(tǒng)，致血小板釋放Lp-PLA2增加，觸發(fā)炎性因子參與炎性反應(yīng)。Lp-PLA2水解底物釋放的過多的非酯化脂肪酸也可引起IR。機(jī)制：①加速肝臟糖異生，增加葡萄糖的釋出，導(dǎo)致肝臟IR[16-17]；②使脂類沉積于骨骼肌內(nèi)，導(dǎo)致骨骼肌IR；③抑制葡萄糖氧化[18]；④中、長(zhǎng)鏈非酯化脂肪酸的受體GPR40可能參與了非酯化脂肪酸對(duì)胰島β細(xì)胞脂毒性作用[19]；⑤會(huì)通過中間產(chǎn)物(如二酰甘油或神經(jīng)胺)引起IR。

3.1.2β細(xì)胞結(jié)構(gòu)與功能障礙 Lp-PLA2促進(jìn)炎性因子的級(jí)聯(lián)釋放，觸發(fā)的氧化應(yīng)激過程導(dǎo)致β細(xì)胞凋亡；此外，過多的非酯化脂肪酸可以通過影響葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)子2的功能、破壞葡萄糖激酶、損傷線粒體而引起β細(xì)胞凋亡。減少了胰島素的合成和分泌。

3.1.3小而密LDL水平增加 糖尿病患者循環(huán)中小而密LDL水平增加，而Lp-PLA2在小而密LDL上活性最高[20-21]。同時(shí)來自于因血糖增高氧化產(chǎn)生的自由基可能增加脂蛋白的氧化，從而增加Lp-PLA2水平。

3.2YKL-40與2型糖尿病 國(guó)內(nèi)外眾多研究表明，2型糖尿病患者體內(nèi)血漿YKL-40顯著升高，但其機(jī)制尚不明確[22-26]。有研究顯示，YKL-40水平升高與糖尿病患者體內(nèi)長(zhǎng)期處于高血糖狀態(tài)有關(guān)，且與IR和血脂參數(shù)呈正相關(guān)[22,27]。高飽和脂肪攝入、運(yùn)動(dòng)量少的生理狀態(tài)及2型糖尿病、肥胖的病理過程均有YKL-40的參與。YKL-40可能是肥胖、炎癥及2型糖尿病之間有聯(lián)系的因子之一[6,28]。Catalán等[27]也證實(shí)，2型糖尿病合并肥胖患者血清YKL-40水平與IR及炎性因子存在相關(guān)性，經(jīng)低熱量攝入減輕體質(zhì)量后YKL-40水平亦隨之下降。但也有研究認(rèn)為,在2型糖尿病患者中YKL-40是與肥胖無關(guān)的標(biāo)記[29]。在人體內(nèi)，YKL-40也可受多種細(xì)胞因子、炎性介質(zhì)(如腫瘤壞死因子α、白細(xì)胞介素6)的刺激從而表達(dá)上調(diào)[30]。眾所周知，腫瘤壞死因子α可直接作用于胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)、增強(qiáng)胰島素受體底物1和胰島素受體底物2的絲氨酸磷酸化、刺激脂肪分解提高非酯化脂肪酸水平等途徑誘發(fā)和加重IR；白細(xì)胞介素6通過激活肝細(xì)胞和脂肪細(xì)胞及血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌大量急性相蛋白、損害胰島β細(xì)胞的功能、減少胰島素受體作用、減弱JAK細(xì)胞因子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子等途徑造成IR，并且在2型糖尿病患者體內(nèi)均增高。

4 Lp-PLA2、YKL-40與2型糖尿病大血管病變

2型糖尿病并發(fā)的大血管損傷中，動(dòng)脈粥樣硬化起著非常重要的作用。臨床實(shí)踐已表明，糖尿病人群中動(dòng)脈粥樣硬化的患病率更高，發(fā)病年齡輕，病情嚴(yán)重且進(jìn)展快，其主要原因是長(zhǎng)期的高血糖使糖基化終末產(chǎn)物增多，導(dǎo)致氧化應(yīng)激和炎性反應(yīng)加劇[30]。臨床常見的疾病,如冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病、腦卒中和下肢動(dòng)脈硬化、壞疽等。

4.1Lp-PLA2與2型糖尿病大血管病變 商麗娜等[13]和楊冰等[14]通過檢測(cè)健康人、單純2型糖尿病組及糖尿病并大血管病變組的血漿Lp-PLA2，發(fā)現(xiàn)Lp-PLA2水平依次為糖尿病并大血管病變組﹥單純糖尿病組﹥對(duì)照組，平衡多種影響因素后，Lp-PLA2仍與糖尿病并大血管病變有直接相關(guān)性，證明Lp-PLA2與2型糖尿病動(dòng)脈粥樣硬化密切相關(guān)，對(duì)預(yù)測(cè)糖尿病大血管并發(fā)癥發(fā)生有一定價(jià)值。Lp-PLA2引起2型糖尿病大血管病變機(jī)制：①促進(jìn)動(dòng)脈粥樣斑塊形成，在糖尿病這個(gè)病理?xiàng)l件下，氧化應(yīng)激系統(tǒng)被激活，活性氧類被大量釋放，誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞損傷和炎性介質(zhì)釋放，促使LDL氧化為氧化型低密度脂蛋白LDL(oxidized low density lipoprotein,oxLDL)，使Lp-PLA2產(chǎn)生增加和活性增高，誘導(dǎo)或加劇炎性反應(yīng)、促進(jìn)動(dòng)脈粥樣斑塊形成和發(fā)展；同時(shí)，Lp-PLA2水解血小板活化因子和氧化磷脂，生成更強(qiáng)的炎性因子、溶血卵磷脂和氧化型非酯化脂肪酸，誘導(dǎo)產(chǎn)生黏附因子和細(xì)胞因子，導(dǎo)致單核細(xì)胞從管腔向內(nèi)膜聚集，并衍生為巨噬細(xì)胞，巨噬細(xì)胞吞噬oxLDL變成泡沫細(xì)胞，泡沫細(xì)胞增多聚集成動(dòng)脈粥樣硬化性斑塊。②局部炎性反應(yīng)，Lp-PLA2由活化的內(nèi)膜粒細(xì)胞分泌，在此部位，反應(yīng)性產(chǎn)物生成溶血卵磷脂、氧化型非酯化脂肪酸再進(jìn)一步活化粒細(xì)胞，導(dǎo)致產(chǎn)生更多Lp-PLA2，形成促炎物質(zhì)的持續(xù)正調(diào)節(jié)，導(dǎo)致循環(huán)血液黏稠，從而促進(jìn)了粥樣斑塊的進(jìn)展和穩(wěn)定性的減弱。③損傷血管內(nèi)皮，糖尿病與血管內(nèi)皮功能關(guān)系密切，內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙是動(dòng)脈粥樣硬化的早期改變。Lp-PLA2增強(qiáng)了脂蛋白代謝，升高了局部氧化壓力，使血管內(nèi)皮細(xì)胞受損、功能失調(diào)；同時(shí)促進(jìn)內(nèi)皮表達(dá)白細(xì)胞介素1、腫瘤壞死因子等炎性細(xì)胞因子,從而加重內(nèi)皮的損傷，進(jìn)一步加強(qiáng)局部炎性反應(yīng)。溶血卵磷脂也可破壞完整的血管內(nèi)皮，導(dǎo)致平滑肌細(xì)胞增殖過度及向內(nèi)膜遷移，減少一氧化氮等活性物質(zhì)的釋放(一氧化氮具有減輕內(nèi)皮細(xì)胞損傷、減少白細(xì)胞吸附、抑制血小板聚集和平滑肌細(xì)胞增殖等作用)；氧化型非酯化脂肪酸導(dǎo)致細(xì)胞縮小、間隙及通透性增大，使脂蛋白更易流入內(nèi)膜下，從而促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展。④加速斑塊不穩(wěn)定，Lp-PLA2能正向調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞凋亡，促進(jìn)斑塊不穩(wěn)定。同時(shí)，Lp-PLA2介導(dǎo)的細(xì)胞因子可引起斑塊表達(dá)基質(zhì)金屬蛋白酶，其降解纖維帽的平滑肌細(xì)胞和膠原基質(zhì)，使斑塊變得脆弱、破裂，導(dǎo)致血栓形成和不良大血管事件的發(fā)生。

4.2YKL-40與2型糖尿病大血管病變 有關(guān)YKL-40與2型糖尿病大血管并發(fā)癥的關(guān)系，國(guó)內(nèi)外學(xué)者已進(jìn)行了一些初步的研究，提示YKL-40參與2型糖尿病合并大血管并發(fā)癥的發(fā)生，且反映其血管動(dòng)脈粥樣硬化程度，對(duì)2型糖尿病患者大血管病變的早期識(shí)別有重要的臨床參考價(jià)值[22,32-33]。國(guó)內(nèi)學(xué)者也研究了糖尿病合并冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病的患者，體內(nèi)血清YKL-40顯著升高，且水平與冠狀動(dòng)脈病變程度呈正相關(guān)，說明糖尿病患者冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊局部炎性反應(yīng)更劇烈，斑塊持續(xù)處于不穩(wěn)定狀態(tài)，YKL-40可能參與了糖尿病患者冠狀動(dòng)脈病變的發(fā)生發(fā)展，并可能作為糖尿病患者冠狀動(dòng)脈斑塊不穩(wěn)定及冠狀動(dòng)脈狹窄嚴(yán)重程度的預(yù)測(cè)因子[34-35]。

2型糖尿病大血管并發(fā)癥患者中YKL-40水平升高的確切機(jī)制目前仍不清楚，推測(cè)其可能的機(jī)制有：①長(zhǎng)期的高血糖使糖基化終末產(chǎn)物增多，導(dǎo)致氧化應(yīng)激，使LDL轉(zhuǎn)化為oxLDL加劇，導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞受損而引發(fā)炎性反應(yīng)。巨噬細(xì)胞吞噬脂質(zhì)并分泌大量的YKL-40，YKL-40可以影響單核細(xì)胞向載脂巨噬細(xì)胞分化，還可促進(jìn)血管平滑肌的增生和遷移，后者是通過影響透明質(zhì)酸的合成而完成的，從而促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的形成。同時(shí)，YKL-40促進(jìn)形成新生小血管，改變血管內(nèi)皮細(xì)胞的表型，使血管內(nèi)皮細(xì)胞重塑、增殖、趨化、黏附、遷移，導(dǎo)致局部血管壁動(dòng)脈粥樣硬化斑塊不穩(wěn)定且進(jìn)展迅速[22]。②血清YKL-40與糖尿病患者IR存在相關(guān)性[22,27]。對(duì)于2型糖尿病患者來說，IR常常與高胰島素血癥伴發(fā)，高胰島素血癥可以導(dǎo)致多種生長(zhǎng)因子沉積于動(dòng)脈壁上；刺激動(dòng)脈平滑肌以及結(jié)締組織增生及移位；促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)內(nèi)皮素基因，加強(qiáng)縮血管作用；降低纖溶酶的活性，促進(jìn)血液凝固，從而促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化形成。③已有研究發(fā)現(xiàn),糖尿病及動(dòng)脈粥樣硬化患者血清中白細(xì)胞介素6升高[36]。白細(xì)胞介素6濃度上升一定程度可刺激YKL-40的釋放[37]。

5 小 結(jié)

動(dòng)脈粥樣硬化是2型糖尿病及其大血管病變的主要病因，炎癥是公認(rèn)的促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生與發(fā)展的重要環(huán)節(jié)。越來越多的試驗(yàn)證實(shí)，炎性因子Lp-PLA2、YKL-40與2型糖尿病及其大血管病變相關(guān)，兩者均可促進(jìn)2型糖尿病患者動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展。探討2型糖尿病大血管并發(fā)癥與血清Lp-PLA2、YKL-40的關(guān)系，有可能為其預(yù)防及治療提供新的靶點(diǎn)。降低體內(nèi)Lp-PLA2、YKL-40的水平和活性將可能是預(yù)防及治療2型糖尿病大血管并發(fā)癥的一種新的策略，其抑制劑具有很大的應(yīng)用前景。

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