時(shí) 惠(綜述)，周曉輝(審校)

(新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院干部病房內(nèi)一科，烏魯木齊 830054)

老年鈣化性瓣膜病(senile calcific valvular disease，SCVD)又稱老年退行性心臟瓣膜病，是老年心臟瓣膜疾病中患病率比較高的一類疾病[1]。SCVD是一類與年齡增長相伴隨的疾病，正常瓣膜逐漸出現(xiàn)功能減退和老化及血鈣沉著，隨之出現(xiàn)功能障礙，累及一個(gè)或多個(gè)瓣膜，導(dǎo)致狹窄和(或)關(guān)閉不全，進(jìn)而出現(xiàn)血液反流，嚴(yán)重時(shí)引發(fā)血流動(dòng)力學(xué)障礙[2]。老年人暈厥、猝死的重要病因就是心臟瓣膜鈣化[3]。骨質(zhì)疏松癥(osteoporosis，OP)是一種以骨量減少、骨的微結(jié)構(gòu)退化為特征，致使骨脆性增加及骨折易患性增高的全身性骨骼疾病[4]。有研究通過測定老年人椎骨的礦物質(zhì)含量以及瓣膜鈣化情況，發(fā)現(xiàn)瓣膜鈣鹽沉積主要是由于椎骨鈣丟失引起[5]。2005年張帆等[6]研究表明,骨質(zhì)疏松癥可增加SCVD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)及嚴(yán)重程度。綜上提示，骨質(zhì)疏松與SCVD存在一定的聯(lián)系?，F(xiàn)就從SCVD流行病學(xué)概況及易患因素、發(fā)病機(jī)制、與OP共同的影響因素等方面，綜述目前兩者相關(guān)性研究的證據(jù)。

1 SCVD的流行病學(xué)概況及易患因素

美國心臟協(xié)會(huì)統(tǒng)計(jì)委員會(huì)和卒中統(tǒng)計(jì)小組委員會(huì)曾調(diào)查，每年約新發(fā)瓣膜病9.5萬例，因鈣化性瓣膜病死亡的至少2.5萬例[7]。有研究報(bào)道，SCVD的發(fā)生率約占所有老年心瓣膜病的25%，其發(fā)病率與年齡呈顯著正相關(guān)，在老年非風(fēng)濕性心瓣膜病中比例更高，約為80%[6]。Stewart等[8]對(duì)5201例>65歲的患者進(jìn)行研究，認(rèn)為主動(dòng)脈瓣鈣化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素很多與動(dòng)脈硬化的相似，主要包括年齡、男性、吸煙、身高、高血壓、高脂血癥等。還有調(diào)查發(fā)現(xiàn)，動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)因素高血壓、糖尿病、高脂血癥、肥胖或吸煙等，可使老年人更容易發(fā)生SCVD[9]。丁穎等[10]在其研究中發(fā)現(xiàn)，高齡、糖尿病、高脂血癥、吸煙等是OP和動(dòng)脈粥樣硬化共同的危險(xiǎn)因素。OP是否與SCVD具有相似的危險(xiǎn)因素、共同病理生理機(jī)制，還有待大量臨床研究論證。

2 SCVD的發(fā)病機(jī)制

有關(guān)SCVD的發(fā)病機(jī)制尚不清楚，目前對(duì)其病因研究較多，較統(tǒng)一的主要有血流動(dòng)力學(xué)說、慢性炎癥學(xué)說、骨化學(xué)說等[11]。其中骨化學(xué)說主要包括異位鈣化、鈣磷調(diào)節(jié)紊亂、骨調(diào)節(jié)蛋白等。大量研究表明，>60歲的人群中SCVD多見，且發(fā)病率隨年齡的增加顯著上升[12-13]。病理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，SCVD中鈣化的瓣膜膠原纖維細(xì)胞外首先出現(xiàn)脂肪浸潤，隨后鈣鹽轉(zhuǎn)移沉著，考慮引起瓣膜鈣化的病因與鈣磷代謝紊亂相關(guān)性較大[11]。且已有研究闡述了衰老過程常伴異位鈣化過程，即隨衰老進(jìn)展，鈣跨膜分布能力下降，鈣由骨組織向軟組織轉(zhuǎn)移，細(xì)胞內(nèi)鈣含量顯著增加。故現(xiàn)從以上三方面具體闡述，來進(jìn)一步分析SCVD與OP的關(guān)聯(lián)性。

2.1異位鈣化 1985年，F(xiàn)ujita[14]首次提出“異位鈣化”學(xué)說。1988年，Shiraki等[15]在其研究中闡述了引起異位鈣化的主要原因是由于鈣、維生素D攝入量減少，引起甲狀旁腺激素(parathyroid hormone,PTH)、降鈣素等鈣調(diào)激素水平的升高。因PTH長期代償性升高，導(dǎo)致破骨細(xì)胞增多,進(jìn)而出現(xiàn)骨微結(jié)構(gòu)破壞,鈣被轉(zhuǎn)移至血液,導(dǎo)致血鈣水平增高，血鈣在軟組織中沉淀即產(chǎn)生鈣化。Sugihara等[16]研究發(fā)現(xiàn)，所有研究對(duì)象血清磷、鈣水平在正常范圍，并未發(fā)現(xiàn)骨代謝的相關(guān)體液因子、血鈣、血磷與二尖瓣鈣化有關(guān)，但研究發(fā)現(xiàn)瓣膜鈣化的發(fā)生率隨年齡老化而增長；二尖瓣鈣化組，女性發(fā)病率比男性高，主動(dòng)脈瓣鈣化或狹窄組，男性發(fā)生率比女性高；二尖瓣鈣化組中女性骨礦物質(zhì)含量較無鈣化組減少，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，認(rèn)為二尖瓣鈣化可能是由于異位鈣沉積引起，可能與絕經(jīng)后骨脫鈣有關(guān)。

2.2鈣、磷代謝紊亂 20世紀(jì)末，Nair等[17]研究發(fā)現(xiàn)，SCVD患者血鈣、磷水平發(fā)現(xiàn)高于瓣膜正常者，推測SCVD的病因可能是鈣、磷代謝紊亂。Stefenelli等[18]在其研究中發(fā)現(xiàn)，原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)患者中主動(dòng)脈瓣鈣化和二尖瓣環(huán)鈣化所占比例分別為46%和39%，兩者混合病變占總體的25%，推測主動(dòng)脈瓣或二尖瓣鈣化在原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)患者中發(fā)病率高，是血鈣升高導(dǎo)致。國內(nèi)關(guān)于SCVD與鈣、磷代謝關(guān)系的研究結(jié)果顯示，瓣膜鈣化組的血鈣、磷與正常組無差異，但血堿性磷酸酶、PTH、血清骨鈣素水平高于正常對(duì)照組；無論男女，鈣化組L1～L4骨密度均低于對(duì)照組，且隨著PTH水平升高，骨密度逐漸減少，故研究者認(rèn)為瓣膜鈣化與骨代謝有關(guān)，即與維生素D減少、繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)有關(guān)[19]；但張麗等[20]在其研究中發(fā)現(xiàn)，SCVD患者血鈣、磷水平未見顯著異常,據(jù)此推測因血鈣、磷對(duì)于人體具有重要的意義，其調(diào)節(jié)機(jī)制精密而迅速,濃度波動(dòng)范圍小，因此血清鈣、磷水平正常是鈣調(diào)激素作用的結(jié)果。瓣膜鈣化與骨代謝相關(guān)，鈣、磷代謝紊亂可能存在，但血鈣、血磷水平正常又如何解釋，仍需進(jìn)一步深入研究。

2.3骨調(diào)節(jié)蛋白 近年，國外有研究報(bào)道，在鈣化的主動(dòng)脈瓣中，會(huì)出現(xiàn)異位鈣化、骨重構(gòu)，可分離出成熟的板層骨組織，骨橋蛋白、骨鈣素、護(hù)骨因子等骨調(diào)節(jié)蛋白的水平會(huì)升高[21]。骨橋蛋白是與礦物質(zhì)沉積有關(guān)的磷脂蛋白質(zhì),可以調(diào)節(jié)鈣化過程，存在于中軸骨與細(xì)胞外液中，在骨礦化前由活性成骨細(xì)胞分泌，由破骨細(xì)胞吸收[22]。骨橋蛋白有促進(jìn)細(xì)胞增殖、黏附和促進(jìn)組織纖維化的功能，有平滑肌細(xì)胞和巨噬細(xì)胞趨化性，是骨形成標(biāo)志物之一。體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，無骨橋蛋白的小鼠，瓣膜鈣化的速度和程度是正常的4～5倍，推測骨橋蛋白可能在抑制瓣膜鈣化過程中發(fā)揮著作用，故通過對(duì)骨橋蛋白作用機(jī)制的深入研究，可能為治療異位骨化導(dǎo)致的瓣膜鈣化提供新的突破口[23]。李春芝[24]的研究表明，鈣化的瓣膜血清護(hù)骨因子水平均有升高，認(rèn)為血清護(hù)骨因子與瓣膜鈣化的發(fā)生有關(guān),其水平升高可能是對(duì)瓣膜鈣化進(jìn)程的防御性反應(yīng)。骨形態(tài)發(fā)生蛋白(bone morphogenetic protein，BMP)可誘導(dǎo)間充質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化為骨、軟骨等，Mohler等[25]在異位鈣化過程中，首先發(fā)現(xiàn)了BMP，在顯著鈣化的瓣膜上有BMP的表達(dá)，位于成纖維細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞浸潤的成骨前體細(xì)胞。Alexopoulos等[26]對(duì)鈣化的主動(dòng)脈瓣細(xì)胞研究分析，發(fā)現(xiàn)其BMP水平升高。骨形態(tài)發(fā)生蛋白基因2參與骨的形成，其攜帶可使OP發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)顯著增加，與正常人相比，可使OP發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加約3倍[25]。骨形態(tài)發(fā)生蛋白基因2是否聯(lián)系OP與SCVD的影響因子，還需進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)探索。

3 SCVD與骨質(zhì)疏松癥相關(guān)的影響因素

3.1高齡 國外研究報(bào)道，SCVD的患病率與高齡顯著相關(guān)，18～44歲人群的患病率僅為0.7%，而75歲以上人群可上升至13.3%；瓣膜鈣化的檢出率在60歲以上的人群中顯著增高，隨年齡增長呈比例增加，以主動(dòng)脈瓣鈣化最常見，二尖瓣環(huán)鈣化和二尖瓣鈣化次之[8]。Daimon等[27]也認(rèn)為，年齡與瓣膜退行性變發(fā)生率具有顯著相關(guān)性，隨著年齡的增長，心臟瓣膜病變的發(fā)生概率增加，尤其是75歲以上的老年人發(fā)生率接近50%。國內(nèi)王琳[28]對(duì)820例隨機(jī)抽樣人群進(jìn)行了5年前瞻性研究，發(fā)現(xiàn)心臟瓣膜鈣化發(fā)生115例，在5年時(shí)間內(nèi)，瓣膜鈣化患病率由13.4%增加至15.6%，符合隨年齡增長趨勢(shì)。劉靜[29]報(bào)道，年齡每增長10歲，SCVD的發(fā)病危險(xiǎn)增高1.570倍。

3.2性激素 郭春艷等[19]通過研究認(rèn)為，SCVD患者骨對(duì)PTH敏感性增加是因?yàn)樾约に乜赡艽嬖谝欢ǔ潭鹊臏p少，繼發(fā)性促進(jìn)骨吸收，加速骨鈣鹽沉積于瓣膜組織，導(dǎo)致瓣膜鈣化。Choi等[30]研究認(rèn)為，對(duì)于女性，骨量與主動(dòng)脈瓣硬化呈負(fù)相關(guān)；低骨量與女性主動(dòng)脈瓣鈣化獨(dú)立相關(guān)；老年男性O(shè)P患者，由于雄激素的缺乏，骨轉(zhuǎn)換率顯著增加(骨吸收大于骨形成，導(dǎo)致骨量減少)。白細(xì)胞介素6、腫瘤壞死因子α在雌激素缺乏早期，可通過旁分泌方式促進(jìn)破骨細(xì)胞生成,白細(xì)胞介素6可促進(jìn)破骨細(xì)胞的分化、加速成熟；腫瘤壞死因子α可減慢成骨細(xì)胞合成Ⅰ型膠原的速度，而補(bǔ)充雌激素可使其釋放減少，同時(shí)使白細(xì)胞介素6的合成減少[31]。所以當(dāng)雌激素缺乏時(shí)，白細(xì)胞介素6合成增加，活性增強(qiáng)，激發(fā)破骨細(xì)胞的活性增加。有研究者認(rèn)為,OP的促發(fā)因素即為雌激素減少，白細(xì)胞介素6合成增加，作用加強(qiáng)，骨轉(zhuǎn)換亢進(jìn)[32]。

3.3活性維生素D3和PTH 活性維生素D3是機(jī)體骨代謝過程中重要的細(xì)胞因子，主要作用為促進(jìn)鈣吸收、加速骨形成，抑制骨鈣丟失等。Ono等[33]通過研究認(rèn)為,抑制瓣膜鈣化需改變維生素D水平、PTH及其他相關(guān)影響鈣代謝的因素。PTH主要作用為促進(jìn)骨吸收、骨形成，前者作用較強(qiáng)，可引起骨礦物質(zhì)溶解，進(jìn)而引起OP，同時(shí)丟失的骨礦鹽通過異位鈣化遷移于瓣膜瓣環(huán)，最終形成瓣膜鈣化。老年人日照時(shí)間減少、維生素D攝入減少、腎功能減退，導(dǎo)致活性維生素D3的生成減少，引起繼發(fā)性PTH分泌增多，故隨著年齡的增加，心臟瓣膜鈣化與OP伴隨關(guān)系很顯著[34]。

3.4脂質(zhì)代謝 2005年有研究者以野生兔為研究對(duì)象，發(fā)現(xiàn)高膽固醇飲食會(huì)導(dǎo)致瓣膜間質(zhì)細(xì)胞增殖、骨基質(zhì)形成和主動(dòng)脈瓣鈣化[35]。Pohle等[36]研究動(dòng)脈粥樣硬化和主動(dòng)脈瓣鈣化的發(fā)病概率與患者血清低密度脂蛋白關(guān)系表明，當(dāng)血清低密度脂蛋白達(dá)3.38 mmol/L或更高時(shí)，其發(fā)病概率隨之升高。國外動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，高脂血癥小鼠前破骨細(xì)胞水平比正常小鼠高，同時(shí)在其骨髓中發(fā)現(xiàn)了脂質(zhì)過氧化物，故認(rèn)為血脂升高可能通過促進(jìn)破骨細(xì)胞的重吸收,導(dǎo)致OP[37]。Moura等[38]開展的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，在18個(gè)月的隨訪期間他汀組低密度脂蛋白、膽固醇下降至少40%，而對(duì)照組未見顯著改變，瓣膜狹窄的進(jìn)展速率與血漿低密度脂蛋白水平呈負(fù)相關(guān)，他汀類藥物治療主動(dòng)脈瓣狹窄可有效延緩其進(jìn)展。對(duì)OP患者應(yīng)用他汀類藥物，結(jié)果使骨密度增加，對(duì)無OP患者，可預(yù)防骨量減低[39]。以上研究間接提示高脂血癥可能參與了SCVD及OP的發(fā)展過程，并發(fā)揮某種作用聯(lián)系著兩種疾病。

3.5其他因素 組織蛋白酶K是破骨細(xì)胞在骨吸收過程中主要表達(dá)的蛋白酶，其缺乏可導(dǎo)致骨基質(zhì)堆積。組織蛋白酶K在早期瓣膜鈣化過程中優(yōu)先于成骨細(xì)胞活性，通過抑制早期OP來抑制成骨活性，可能抑制瓣膜鈣化[40]。其他例如血糖、同型半胱氨酸、5-羥色胺、降鈣素等也是聯(lián)系OP與SCVD的潛在因子。

4 結(jié) 語

Aksoy等[41]研究發(fā)現(xiàn),年齡和高血壓是主動(dòng)脈瓣鈣化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而骨密度與主動(dòng)脈瓣鈣化呈負(fù)相關(guān)。Hjortnaes等[42]在研究主動(dòng)脈瓣鈣化與動(dòng)脈鈣化的關(guān)系時(shí)發(fā)現(xiàn)，心血管鈣化程度與骨礦物質(zhì)丟失直接相關(guān)。Skolnick等[43]對(duì)55例OP和主動(dòng)脈硬化患者進(jìn)行的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，有效治療OP將延緩主動(dòng)脈硬化發(fā)生達(dá)2.4年。通過治療OP是否能延緩瓣膜鈣化還有待進(jìn)一步的臨床觀察研究。

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