子癇前期與動(dòng)脈僵硬度關(guān)系的研究進(jìn)展

韓 楠(綜述)，蘇放明(審校)

(暨南大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院 深圳市人民醫(yī)院產(chǎn)科，廣東 深圳 518020)

子癇前期，即在妊娠20周后出現(xiàn)的以高血壓、蛋白尿?yàn)橹饕Y狀的疾病，在所有妊娠中的發(fā)病率為2%～5%[1]。產(chǎn)后血壓恢復(fù)正常的子癇前期婦女，日后患心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)增高，事實(shí)上，具有子癇前期病史的婦女患高血壓的風(fēng)險(xiǎn)增加4倍，將來(lái)患致命性或非致命性缺血性心臟病、腦卒中和靜脈血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)增加2倍[2]。動(dòng)脈僵硬度與心血管疾病密切相關(guān)，是單純收縮壓升高的中心環(huán)節(jié)，直接增加左心室后負(fù)荷、動(dòng)脈樹(shù)的壓力脈沖。因此，血管血流動(dòng)力學(xué)檢測(cè)成為一種普遍的評(píng)價(jià)內(nèi)皮功能和患心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的方法。

1 動(dòng)脈僵硬度的基本概念

以往關(guān)于動(dòng)脈僵硬度的一些參數(shù)都是通過(guò)非侵入性測(cè)量體內(nèi)局部血壓、容量(直徑)和管壁厚度獲得，這些參數(shù)主要的局限性是數(shù)據(jù)評(píng)估需要局部動(dòng)脈壓的測(cè)量。然而，血壓無(wú)創(chuàng)測(cè)量是通過(guò)扁平張力測(cè)量法測(cè)量周圍動(dòng)脈的血壓，并不是深部的血管。尤其是年輕人動(dòng)脈樹(shù)不同剖面的壓力不同，可能會(huì)導(dǎo)致測(cè)量不準(zhǔn)確。由于脈搏波速度(pulse wave velocity，PWV)測(cè)量不全來(lái)自于壓力容積、壓力直徑或者壓力應(yīng)變的關(guān)系，PWV是表達(dá)動(dòng)脈僵硬度最有用、最穩(wěn)定的指數(shù)[3]。PWV是一個(gè)直接反映動(dòng)脈壁硬度的功能性參數(shù)，頸股動(dòng)脈脈搏波速度(carotid-femoral pulse wave velocity,cfPWV)被認(rèn)為是體內(nèi)動(dòng)脈僵硬度指數(shù)(arterial stiffness index,SI)的金標(biāo)準(zhǔn)[4]。

2 子癇前期與動(dòng)脈僵硬度的潛在相關(guān)機(jī)制

許多機(jī)制能夠解釋動(dòng)脈僵硬度增大在子癇前期發(fā)病前、發(fā)病時(shí)和發(fā)病后的作用。炎癥、氧化應(yīng)激和廣泛的內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙均是子癇前期的發(fā)病機(jī)制，目前認(rèn)為子癇前期的發(fā)病分為兩個(gè)階段，第一階段：由于胎盤(pán)細(xì)胞滋養(yǎng)細(xì)胞對(duì)母體子宮動(dòng)脈的入侵不足導(dǎo)致胎盤(pán)灌注下降；第二階段：各種循環(huán)因子失衡,包括可溶性血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體1、可溶性內(nèi)皮因子、促炎細(xì)胞因子和滋養(yǎng)層碎片等，導(dǎo)致以高血壓、蛋白尿及內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙為特征的子癇前期綜合征[5]。

2.1炎癥和氧化應(yīng)激 在子癇前期發(fā)展的過(guò)程中，一個(gè)不斷增大的細(xì)胞凋亡和凋亡樣壞死引起了廣泛的炎性反應(yīng)，來(lái)自凋亡的滋養(yǎng)層微粒和來(lái)自凋亡樣壞死的合胞體碎片在子癇前期釋放比率顯著增加，釋放出來(lái)的這些因子引起了炎癥、內(nèi)皮功能障礙和動(dòng)脈僵硬度增加[6]，表明炎癥與增大的動(dòng)脈僵硬度有關(guān)，緩解炎癥可使動(dòng)脈僵硬度降低。

氧化應(yīng)激是子癇前期的另一個(gè)發(fā)病機(jī)制[7]。Peter Stein等[8]發(fā)現(xiàn)，子癇前期女性尿液中的8-異前列腺素F比正常孕婦高5倍，而8-異前列腺素F是一新型前列腺素，是評(píng)價(jià)氧化應(yīng)激和脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)最有效的生物指標(biāo)之一。另一個(gè)涉及子癇前期內(nèi)皮功能障礙和氧化應(yīng)激的因子是腫瘤壞死因子α，即一種炎性細(xì)胞因子。腫瘤壞死因子α能夠引起內(nèi)皮細(xì)胞的損傷，并且能促進(jìn)自由基和過(guò)氧化脂質(zhì)生成。已有研究證實(shí)，在子癇前期女性血漿中腫瘤壞死因子α的水平顯著升高[9]。另外，多項(xiàng)研究表明，炎性因子與動(dòng)脈僵硬度密切相關(guān)[10-12]。炎性反應(yīng)也能導(dǎo)致血管鈣化，促進(jìn)使血管重塑的基質(zhì)金屬蛋白酶的釋放[13]。

2.2一氧化氮 有研究表明，在胰島素抵抗的最初階段，一氧化氮(nitric oxide，NO)活動(dòng)和非一氧化氮血管舒張因子活動(dòng)增加能降低動(dòng)脈僵硬度；隨后等到NO耗盡和NO介導(dǎo)的舒血管機(jī)制對(duì)血管失效時(shí)可導(dǎo)致后期動(dòng)脈僵硬度增大[14]。子癇前期的女性中體內(nèi)NO水平較低，與大動(dòng)脈僵硬度有關(guān)[15]。在正常妊娠中，為了適應(yīng)腎臟灌注量增大、動(dòng)脈僵硬度降低，NO的水平升高導(dǎo)致腎靜脈擴(kuò)張。子癇前期發(fā)病時(shí)，NO不足與患者血壓升高、蛋白尿和腎血管收縮有關(guān)。研究證明，在子癇前期患者血漿中一氧化氮合酶抑制劑、非對(duì)稱二甲基精氨酸的水平比正常妊娠女性高[16]。由此可見(jiàn)，動(dòng)脈僵硬度與子癇前期患者體內(nèi)NO的濃度也有密切聯(lián)系。

2.3腎素-血管緊張素系統(tǒng) 許多研究已經(jīng)證實(shí)，腎素-血管緊張素系統(tǒng)在子癇前期的發(fā)展中可能扮演了一定的角色。在正常妊娠中，增大的血流量依賴于血管緊張素Ⅱ?qū)κ湛s血管作用的持續(xù)抵抗、血管緊張素受體1數(shù)量的下調(diào)，降低胎盤(pán)對(duì)血管緊張素Ⅱ的反應(yīng)能力。妊娠期胎盤(pán)缺血可使炎性細(xì)胞因子和T輔助細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞活躍，血管緊張素受體自身抗體增加，從而刺激血管緊張素受體1、可溶性血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體1、內(nèi)皮縮血管肽1等縮血管因子，導(dǎo)致孕期血壓升高[17]。在子癇前期中，血管緊張素受體1的水平上升可增加血管緊張素Ⅱ的敏感性和反應(yīng)性，進(jìn)一步研究顯示，妊娠期高血壓病史女性產(chǎn)后對(duì)血管緊張素Ⅱ的敏感性依舊比血壓正常孕婦產(chǎn)后增強(qiáng)[18]，這與子癇前期病史女性日后患心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)增大的情況相符合。大量臨床證據(jù)表明，在眾多降壓藥物中，阻滯腎素-血管緊張素系統(tǒng)的藥物對(duì)延緩動(dòng)脈僵硬有更好的效果[19]。以動(dòng)脈僵硬化所涉及的炎性通路作為靶目標(biāo)來(lái)預(yù)防子癇前期和降壓，也可能成為今后此類藥物發(fā)展的一個(gè)方向。

3 子癇前期與動(dòng)脈僵硬度的關(guān)系

3.1動(dòng)脈僵硬度的改變 Arioz等[20]發(fā)現(xiàn)，子癇前期女性的SI相對(duì)于正常妊娠女性顯著升高，但是杓型高血壓子癇前期SI與非杓型SI兩者間并無(wú)明顯差異。

3.1.1橫斷面研究 Kaihura等[21]通過(guò)扁平張力測(cè)定法發(fā)現(xiàn)，子癇前期女性的cfPWV比正常妊娠顯著升高，而頸橈動(dòng)脈脈搏波速度(carotid-radial pulse wave velocity,crPWV)升高并不如cfPWV顯著。但是，Anastasakis等[22]發(fā)現(xiàn)，cfPWV與子癇前期發(fā)病無(wú)密切關(guān)系，不過(guò)該研究中患子癇前期的樣本量較小(n=6)，因此降低了結(jié)果的可靠性。

3.1.2縱向研究 Robb等[23]在一項(xiàng)評(píng)價(jià)月經(jīng)周期、正常妊娠和子癇前期女性中心與周圍動(dòng)脈僵硬度改變的研究中發(fā)現(xiàn)，在正常妊娠中，cfPWV從妊娠24周開(kāi)始增大并一直持續(xù)到產(chǎn)后7周[(5.0±0.2) m/s vs(5.5±0.2) m/s,P=0.0008]，但是crPWV從終止妊娠到產(chǎn)后7周并無(wú)明顯增加[(6.6±0.2) m/s vs(7.0±0.2) m/s,P=0.07)；早產(chǎn)和足月產(chǎn)子癇前期女性的增強(qiáng)指數(shù)(augmentation index，AI)、cfPWV和crPWV較妊娠特征相匹配的正常妊娠女性顯著升高，但是在早產(chǎn)和足月產(chǎn)子癇前期中三個(gè)參數(shù)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，在產(chǎn)后的隨訪中發(fā)現(xiàn)，無(wú)論子癇前期患者血壓是否恢復(fù)到正常范圍內(nèi)，產(chǎn)后7周AI和cfPWV都比正常妊娠升高，相反兩組間cfPWV在產(chǎn)后沒(méi)有明顯區(qū)別。一些評(píng)估子癇前期患者SI的研究中也獲得了類似的結(jié)果。

3.2子癇前期病史與動(dòng)脈僵硬度的關(guān)系 一些橫斷面研究探討了子癇前期病史是否對(duì)母體血管損傷、動(dòng)脈僵硬度升高和血管順度降低有持續(xù)性作用。Pàez等[24]研究發(fā)現(xiàn)，具有子癇前期病史婦女產(chǎn)后兩年cfPWV比血壓正常的產(chǎn)后女性顯著升高。Elvan-Taspinar等[25]的研究不僅在產(chǎn)后4個(gè)月得到與Pàez等[24]類似的結(jié)果，而且還發(fā)現(xiàn)具有子癇前期病史女性的關(guān)節(jié)和皮膚硬度也高于正常妊娠者。

研究發(fā)現(xiàn)，早發(fā)型和重度子癇前期動(dòng)脈僵硬度顯著高于晚發(fā)型、輕度子癇前期；在α-甲基多巴抗高血壓治療后，子癇前期患者的動(dòng)脈僵硬度得到明顯改善，但是仍高于血壓正常的孕婦[26]。在另一項(xiàng)評(píng)估產(chǎn)后女性血管功能與胎盤(pán)疾病關(guān)系的研究發(fā)現(xiàn)，只有早發(fā)型子癇前期與僅患胎兒宮內(nèi)生長(zhǎng)受限的女性出現(xiàn)血管功能損傷，這可能與此類患者易患胎盤(pán)疾病并且將來(lái)患心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)增大有關(guān)[27]。

3.3動(dòng)脈僵硬度預(yù)測(cè)子癇前期 Khalil等[28]對(duì)6259例正常單胎孕婦在孕11+0～13+6周時(shí)進(jìn)行血流動(dòng)力學(xué)檢測(cè)，初步確定了在此孕周期間正常妊娠PWV、AI及中心主動(dòng)脈收縮壓的正常范圍。同樣,在孕11+0～13+6周，Khalil等[29]通過(guò)母體血流學(xué)參數(shù)(PWV、AI、中心主動(dòng)脈收縮壓)預(yù)測(cè)子癇前期中得出在假陽(yáng)性率為10%時(shí)的檢出率為56.9%。在另一項(xiàng)子宮動(dòng)脈多普勒搏動(dòng)指數(shù)與動(dòng)脈僵硬度在中孕晚期關(guān)系的研究中發(fā)現(xiàn)，搏動(dòng)指數(shù)與動(dòng)脈僵硬度呈正相關(guān)，而增大的搏動(dòng)指數(shù)反映損壞的胎盤(pán)和子癇前期高風(fēng)險(xiǎn)，這些發(fā)現(xiàn)均顯示了母體血管中損壞胎盤(pán)的早期改變[30]。

4 動(dòng)脈僵硬度與光電容積血流脈搏波描記技術(shù)

血流動(dòng)力學(xué)的測(cè)量是目前較為流行的評(píng)估血管內(nèi)皮功能和患心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的方法。因此，各種無(wú)創(chuàng)性檢測(cè)血管僵硬度的方法應(yīng)運(yùn)而生，如扁平張力測(cè)定法、血管回聲跟蹤測(cè)定法和超聲多普勒等[31]。利用指端光電容積血流脈搏波描記技術(shù)可準(zhǔn)確地計(jì)算PWV，從而可以在家庭護(hù)理中自行評(píng)估動(dòng)脈僵硬度[32]。此后的研究中也證明了光電容積血流脈搏波描記在評(píng)估不同年齡和健康狀況下人群的動(dòng)脈僵硬度的應(yīng)用價(jià)值[33]。光電容積血流脈搏波描記不僅可以測(cè)量人群的動(dòng)脈僵硬度，而且還可以記錄周圍血壓的變化，特別是在血管收縮時(shí)，也觀察到光電容積血流脈搏波描記波形的相應(yīng)變化[34]，而子癇前期的病理生理基礎(chǔ)正是全身小動(dòng)脈的痙攣。因此，這種無(wú)創(chuàng)、簡(jiǎn)單的方法可能適合用于孕婦自身對(duì)心血管功能的評(píng)價(jià)和子癇前期的預(yù)測(cè)。

5 結(jié) 語(yǔ)

動(dòng)脈僵硬度與心血管疾病獨(dú)立相關(guān)，子癇前期孕婦動(dòng)脈僵硬度的變化也解釋了這些患者將來(lái)患心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)增加的原因，測(cè)量動(dòng)脈僵硬度可以幫助研究者評(píng)價(jià)某些由內(nèi)皮功能損傷而引起的疾病。但是，并不是所有的動(dòng)脈僵硬度參數(shù)都具有相同的評(píng)估價(jià)值，其中cfPWV是評(píng)價(jià)動(dòng)脈僵硬度的“金標(biāo)準(zhǔn)”。子癇前期孕婦在產(chǎn)前和產(chǎn)后幾個(gè)月的動(dòng)脈僵硬度均比正常妊娠女性增高，并且患重度、早發(fā)型子癇前期的危險(xiǎn)性更高。由此看來(lái)，動(dòng)脈僵硬度可能成為預(yù)測(cè)子癇前期的一項(xiàng)指標(biāo)，而指端光電容積血流脈搏波描記技術(shù)是目前測(cè)量動(dòng)脈僵硬度實(shí)用、簡(jiǎn)單、經(jīng)濟(jì)、方便的方法。因此，指端光電容積血流脈搏波描記技術(shù)可能是一種新的預(yù)測(cè)子癇前期的方法，但需要進(jìn)一步研究和證實(shí)。

[1] Spencer-Jones J.Make every mother and child count[J].S Afr Med J，2005，95(6)：382-384.

[2] Bellamy L，Casas JP，Hingorani AD，etal.Preeclampsia and risk of cardiovascular disease and cancer in later life：systematic review and Meta-analysis[J].BMJ，2007，335(7627)：974.

[3] Chirinos JA.Arterial stiffness：basic concepts and measurement techniques[J].J Cardiovasc Trans Res，2012，5(3)：243-255.

[4] Van Bortel LM，Laurent S，Boutouyrie P，etal.Expert consensus document on the measurement of aortic stiffness in daily practice using carotid-femoral pulse wave velocity[J].J Hypertens，2012，30(3)：445-448.

[5] Steegers EA，Von Dadelszen P，Duvekot JJ，etal.Pre-eclampsia[J].Lancet，2010，376(9741)：631-644.

[6] Chen Y，Huang Y，Jiang R，etal.Syncytiotrophoblast-derived microparticle shedding in early-onset and late-onset severe pre-eclampsia[J].Int J Gynaecol Obstet，2012，119(3)：234-238.

[7] Pennington KA,Schlitt JM,Jackson DL,etal.Preeclampsia:multiple approaches for a multifactorial disease[J].Dis Model Mech,2012,5(1):9-18.

[8] Peter Stein T,Scholl TO,Schluter MD,etal.Oxidative stress early in pregnancy and pregnancy outcome[J].Free Radic Res,2008,42(10):841-848.

[9] Lamarca B.The role of immune activation in contributing to vascular dysfunction and the pathophysiology of hypertension during preeclampsia[J].Minerva Ginecol,2010,62(2):105-120.

[10] Kals J,Kampus P,Kals M,etal.Inflammation and oxidative stress are associated differently with endothelial function and arterial stiffness in healthy subjects and in patients with atherosclerosis[J].Scand J Clin Lab Invest,2008,68(7):594-601.

[11] Cecelja M，Chowienczyk P.Dissociation of aortic pulse wave velocity with risk factors for cardiovascular disease other than hypertension：a systematic review[J].Hypertension，2009，54(6)：1328-1336.

[12] Schumacher W，Cockcroft J，Timpson NJ，etal.Association between C-reactive protein genotype,circulating levels，and aortic pulse wave velocity[J].Hypertension，2009，53(2)：150-157.

[13] Boutouyrie P，Laurent S，Briet M.Importance of arterial stiffness as cardiovascular risk factor for future development of new type of drugs[J].Fundam Clin Pharmacol，2008，22(3)：241-246.

[14] Brillante DG,O′Sullivan AJ,Howes LG.Arterial stiffness in insulin resistance：the role of nitric oxide and angiotensin Ⅱ receptors[J].Vasc Health Risk Manag，2009，5(1)：73-78.

[15] Lazdam M，Davis EF，Lewandowski AJ，etal.Prevention of vascular dysfunction after preeclampsia：a potential long-term outcome measure and an emerging goal for treatment[J].J Pregnancy，2012，2012：704146.

[16] Macedo ML，Luminoso D，Savvidou MD，etal.Maternal wave reflections and arterial stiffness in normal pregnancy asassessed by applanation tonometry[J].Hypertension，2008，51(4)：1047-1051.

[17] LaMarca B，Wallace K，Granger J.Role of angiotensin Ⅱ type Ⅰ receptor agonistic autoantibodies(AT1-AA) in preeclampsia[J].Curr Opin Pharmacol，2011，11(2)：175-179.

[18] Saxena AR,Karumanchi SA,Brown NJ,etal.Increased Sensitivity to angiotensin Ⅱ is present postpartum in women with a history of hypertensive pregnancy[J].Hypertension，2010，55(5)：1239-1245.

[19] Park S，Lakatta EG.Role of inflammation in the pathogenesis of arterial stiffness[J].Yonsei Med J，2012，53(2)：258-261.

[20] Arioz D，Saglam H，Demirel R，etal.Arterial stiffness and dipper/nondipper blood pressure status in women with preeclampsia[J].Adv Ther，2008，25(9)：925-934.

[21] Kaihura C，Savvidou MD，Anderson JM，etal.Maternal arterial stiffness in pregnancies affected by preeclampsia[J].Am J Physiol Heart Circ Physiol，2009，297(2)：H759-H764.

[22] Anastasakis E，Paraskevas KI，Papantoniou N，etal.Association between abnormal uterine artery Doppler flow velocimetry，risk of preeclampsia，and indices of arterial structure and function:a pilot study[J].Angiology，2008，59(4)：493-499.

[23] Robb AO，Mills NL，Din JN，etal.Influence of the menstrual cycle，pregnancy，and preeclampsia on arterial stiffness[J].Hypertension，2009，53(6)：952-958.

[24] Pàez O,Alfie J,Gorosito M,etal.Parallel decrease in arterial distensibility and in endothelium-dependent dilatation in young women with a history of pre-eclampsia[J].Clin Exp Hypertens,2009,31(7):544-552.

[25] Elvan-Taspinar A，Bots ML，F(xiàn)ranx A，etal.Stiffness of the arterial wall，joints and skin in women with a history of preeclampsia[J].J Hypertens，2005，23(1)：147-151.

[26] Khalil A,Jauniaux E,Harrington K.Antihypertensive therapy and central hemodynamics in women with hypertensive disorders in pregnancy[J].Obstet Gynecol，2009，113(3)：646-654.

[27] Yinon Y,Kingdom JC,Odutayo A,etal.Vascular dysfunction in women with a history of preeclampsia and intrauterine growth restriction:insights into future vascular risk[J].Circulation，2010，122(18)：1846-1853.

[28] Khalil A,Akolekar R,Syngelaki A,etal.Maternal hemodynamics in normal pregnancies at 11-13 weeks′ gestation[J].Fetal Diagn Ther，2012，32(3)：179-185.

[29] Khalil A,Akolekar R,Syngelaki A,etal.Maternal hemodynamics at 11-13 weeks′gestation and risk of pre-eclampsia[J].Ultrasound Obstet Gynecol，2012，40(1)：28-34.

[30] Everett TR,Mahendru AA,McEniery CM,etal.Raised uterine artery impedance is associated with increased maternal arterial stiffness in the late second trimester[J].Placenta，2012，33(7)：572-577.

[31] Vlachopoulos C,Aznaouridis K,O′Rourke MF，etal.Prediction of cardiovascular events and all-cause mortality with central haemodynamics：a systematic review and meta-analysis[J].Eur Heart J，2010，31(15)：1865-1871.

[32] Wu HT，Yao CT，Wu TC，etal.Development of easy operating arterial stiffness assessment instrument for home care[J].Conf Proc IEEE Eng Med Biol Soc，2007，2007：5869-5872.

[33] Liu Y，Poon CC，Zhang YT，etal.A novel method for assessing arterial stiffness by a hydrostatic approach[J].Conf Proc IEEE Eng Med Biol Soc，2009，2009：1789-1791.

[34] Hsiu H，Huang SM，Hsu CL,etal.Effects of cold stimulation on the harmonic structure of the blood pressure and photoplethysmography waveforms[J].Photomed Laser Surg，2012，30(2)：77-84.