第一代藥物洗脫支架置入術(shù)后晚期支架內(nèi)血栓的病因病理

李嬌嬌(綜述)，馬小川(審校)

(延安大學(xué)附屬醫(yī)院心內(nèi)科，陜西 延安 716000)

冠狀動(dòng)脈支架置入術(shù)在癥狀性冠狀動(dòng)脈疾病的治療過程中應(yīng)用最廣泛。其中藥物洗脫支架(drug-eluting stents,DES)已經(jīng)大大減少再狹窄率，并已成為冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性疾病治療的標(biāo)準(zhǔn)方法[1]。然而，關(guān)于DES技術(shù)長(zhǎng)期安全性的問題仍然存在，幾項(xiàng)隨機(jī)并觀察性研究報(bào)告稱，第一代DES置入5年內(nèi)的晚期支架血栓(late and very late stent thrombosis，LST)累積發(fā)生率呈穩(wěn)步增長(zhǎng)的趨勢(shì)[2-4]，有病理研究表明再內(nèi)皮化延遲是一項(xiàng)重要的原因[5]。最近，支架內(nèi)膜的動(dòng)脈粥樣硬化性變化的發(fā)展已經(jīng)被確定為L(zhǎng)ST的另一項(xiàng)重要機(jī)制[6]。在全世界，DES的置入量已經(jīng)達(dá)到450萬(wàn)枚，因此了解支架內(nèi)組織病理學(xué)結(jié)果是非常重要的。本文將重點(diǎn)闡述第一代DES置入術(shù)后LST的病理機(jī)制，雷帕霉素洗脫支架(sirolimus-eluting stents,SES)與紫杉醇洗脫支架(paclitaxel-eluting stents,PES)血管反應(yīng)的差異性以及在第一代DES和金屬裸支架置入術(shù)后冠狀動(dòng)脈內(nèi)新生內(nèi)膜粥樣硬化的特征。

1 支架內(nèi)血栓形成的分期

根據(jù)支架術(shù)后至血栓發(fā)生的時(shí)間(<24 h、24 h至30 d、31 d至1年和>1年)可將支架術(shù)后血栓分為急性、亞急性、晚期和極晚期。通常將相對(duì)于急性和亞急性血栓的晚期和極晚期血栓合稱為晚期血栓。

2 內(nèi)皮化不全

病理研究提示,支架內(nèi)皮化不全在DES晚期血栓形成病變中是一個(gè)突出現(xiàn)象。Finn等[5]對(duì)發(fā)生LST的病變與未發(fā)生LST的病變進(jìn)行病理研究后發(fā)現(xiàn)，LST組的新生內(nèi)膜厚度和內(nèi)皮化百分比均顯著低于非LST組，支架絲密度大的部位更容易發(fā)生內(nèi)皮化不全，提示局部藥物濃度高可以明顯抑制內(nèi)皮化。Guagliumi等[7]的研究也證實(shí)了在置入DES發(fā)生支架內(nèi)血栓(stent thrombosis，ST)的患者的冠狀動(dòng)脈有明顯的內(nèi)皮化不全。目前第一代DES誘導(dǎo)再內(nèi)皮化延遲的機(jī)制尚不完全清楚，然而，病變部位的特點(diǎn)，DES的藥物特性、劑量和分布，聚合物的生物相容性，支架擠入壞死脂核，沉積在支架上的纖維蛋白降解機(jī)制受損等因素均可能影響再內(nèi)皮化。

多數(shù)研究表明，盡管西羅莫司和紫杉醇通過降低血管平滑肌細(xì)胞增殖與遷移減少血管新生內(nèi)膜形成，防止內(nèi)膜過度增殖，但這些藥物也削弱了損傷動(dòng)脈壁的正常愈合過程，增加了發(fā)生支架血栓的風(fēng)險(xiǎn)[8]。基礎(chǔ)斑塊形態(tài)也會(huì)影響愈合速率，有研究稱斑塊破裂病變可延遲動(dòng)脈愈合[9]。以上兩種因素影響動(dòng)脈壁愈合是由于西羅莫司和紫杉醇的高度親脂性[10]，導(dǎo)致更高的藥物濃度可能通過延緩平滑肌細(xì)胞增殖嚴(yán)重影響愈合，以及內(nèi)皮再生。除此之外，脂質(zhì)豐富的壞死核心是缺血性的，其纖維帽下含有很少的平滑肌細(xì)胞。因此，這些區(qū)域不太可能被鄰近的細(xì)胞通過遷移或增殖來覆蓋。也就是說，加載劑量的藥物的異質(zhì)性變化和親脂性藥物的保留，影響動(dòng)脈藥物濃度和導(dǎo)致非均質(zhì)愈合過程[10]。涂層缺陷可以解釋部分這些差異[11]。

而動(dòng)脈延遲愈合與長(zhǎng)支架、重疊支架、分叉支架置入也有關(guān)。在兔髂骨模型中證實(shí)重疊支架與不重疊支架相比，其覆蓋范圍少，這進(jìn)一步澄清了局部藥物濃度與細(xì)胞修復(fù)之間的關(guān)系[8]。

總的來說，LST的病理基礎(chǔ)是未覆蓋內(nèi)皮支架梁的長(zhǎng)期存在，內(nèi)皮覆蓋程度是晚期血栓形成最佳的形態(tài)預(yù)測(cè)。

3 支架斷裂影響的不良病理結(jié)果

支架斷裂已成為DES置入后的一個(gè)重要的并發(fā)癥和公認(rèn)的支架內(nèi)再狹窄及血栓形成的原因之一。有臨床報(bào)道，在8～10個(gè)月的隨訪中支架斷裂的發(fā)生率通過血管造影顯示為1%～2%[12-13]。然而，血管造影的敏感性對(duì)檢測(cè)支架斷裂是有限的。Nakazawa等[14]的研究，在尸檢中使用高對(duì)比度膠卷攝影來評(píng)估支架斷裂的發(fā)生率，以及調(diào)查支架斷裂影響的病理和臨床結(jié)果。117例DES植入病變中有51例的病變存在支架斷裂，遠(yuǎn)高于上述臨床報(bào)告，該研究結(jié)果表明支架斷裂與患者性別、年齡和死因沒有明顯關(guān)系；支架斷裂病變與置入時(shí)間過長(zhǎng)有關(guān)，而支架斷裂級(jí)別與置入時(shí)間長(zhǎng)短的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；此外，支架斷裂病變顯示SES用法、長(zhǎng)支架、重疊支架其斷裂的發(fā)生率高。

組織學(xué)評(píng)估表明，支架斷裂病變和無斷裂病變處，兩者的新生內(nèi)膜厚度、纖維蛋白沉積、炎性反應(yīng)是相似的。此外，以上參數(shù)在不同斷裂級(jí)別中沒有差異。9例Ⅴ級(jí)斷裂中有5例ST形成，1例支架內(nèi)再狹窄(67%)的不良事件(支架內(nèi)再狹窄、ST形成、冠狀動(dòng)脈瘤形成、急性冠狀動(dòng)脈綜合征、心源性猝死等)發(fā)生[14]。

雖然不是完全理解支架斷裂引起不良事件的原因，但支架完整性的缺乏(如支架變形)可能在不良反應(yīng)發(fā)生中起重要作用。有臨床研究報(bào)道,支架斷裂主要的風(fēng)險(xiǎn)因素有長(zhǎng)支架、右冠狀動(dòng)脈、血管扭曲、重疊支架、SES使用、靜脈橋血管及后擴(kuò)張壓力過高等[12,15]。這將為介入人員在臨床中的操作及應(yīng)用提供一定的參考。

4 SES和PES的冠狀動(dòng)脈反應(yīng)和晚期血栓形成的機(jī)制

有臨床試驗(yàn)報(bào)道，接受SES或PES的患者血管造影顯示晚期管腔缺損有差異[16]，盡管尚不清楚不同支架類型的長(zhǎng)期組織學(xué)反應(yīng)是否不同，支架類型如何與動(dòng)脈愈合時(shí)間和LST相關(guān)。因此，有學(xué)者評(píng)估了接受第一代DES患者血管愈合反應(yīng)和晚期血栓形成機(jī)制[17]。置入支架≥30 d的病變中，PES與SES相比，血管內(nèi)膜厚度顯著增加，另一方面，兩者內(nèi)皮未覆蓋百分比相似。纖維蛋白評(píng)分顯示PES較SES有更高的纖維蛋白沉積率，相反，SES的炎癥評(píng)分顯著大于PES；在SES中觀察到導(dǎo)致更大炎癥的細(xì)胞是嗜酸性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，其表明不同類型支架的血管反應(yīng)不同，但是SES和PES晚期血栓發(fā)生率的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[18]。對(duì)于SES,由嗜酸性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞組成的局部過敏反應(yīng)導(dǎo)致晚期血栓形成，而PES的晚期血栓形成歸因于管腔表面的過度纖維蛋白沉積所致的貼壁不良。晚期血栓形成的病理根源是壞死核心的滲透、分叉支架、長(zhǎng)支架、重疊支架、支架擴(kuò)張不全、孤立的未覆蓋支架、局部過敏反應(yīng)和過度纖維蛋白沉積的貼壁不良，而其中與操作相關(guān)的原因包括：分叉支架、長(zhǎng)支架、重疊支架、擴(kuò)張不全，這些在PES中的發(fā)生率大于SES。

如前所述，晚期ST的機(jī)制可能是多因素的。藥物支架類型不同也可能影響血栓的發(fā)展。

5 冠狀動(dòng)脈支架內(nèi)膜新生動(dòng)脈粥樣硬化的病理

支架置入術(shù)后內(nèi)膜新生動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)展的基本過程可能是多因素的。內(nèi)皮細(xì)胞通常提供有效的屏障，限制過量的攝取循環(huán)中的脂質(zhì)，然而，在DES支架部分內(nèi)皮細(xì)胞這方面的功能減弱了[19-20]。藥物或聚合物引起的局部炎性反應(yīng)可能與內(nèi)皮細(xì)胞活化有關(guān)，內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)的細(xì)胞間黏附分子1和血管細(xì)胞黏附分子1能吸引循環(huán)中單核細(xì)胞轉(zhuǎn)化為巨噬細(xì)胞。在支架部分低效的內(nèi)皮屏障，允許更多的脂蛋白進(jìn)入內(nèi)皮下，基質(zhì)蛋白(如蛋白聚糖)促進(jìn)他們的保留[21]。保留的脂蛋白在內(nèi)皮下空間進(jìn)一步進(jìn)行氧化修飾，產(chǎn)生化學(xué)誘導(dǎo)物和炎性介質(zhì)，例如，單核細(xì)胞趨化蛋白1和血管細(xì)胞黏附分子1[22]。此外，低內(nèi)皮剪切力誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞表型的改變，增加跨膜蛋白的表達(dá)，進(jìn)一步促進(jìn)炎性細(xì)胞趨化和遷移至內(nèi)皮下空間[23-24]。除了脂質(zhì)吸收,巨噬細(xì)胞的死亡也可能決定內(nèi)膜新生動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展，支架附近的巨噬細(xì)胞死亡提供游離膽固醇和膽固醇酯，從而形成壞死核心[25]。

金屬裸支架和DES中均可能發(fā)生支架內(nèi)新生動(dòng)脈粥樣硬化，然而，其在DES中的發(fā)生時(shí)間要早于金屬裸支架，并且發(fā)生率也相對(duì)較高。主要原因可能是支架表面藥物的釋放。支架表面藥物抑制內(nèi)膜增殖的同時(shí)，也會(huì)延遲內(nèi)皮的愈合，使得脂質(zhì)更容易進(jìn)入內(nèi)皮下，從而加速支架內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生。此外，新生動(dòng)脈粥樣硬化的不穩(wěn)定性也較早的在DES中觀察到。內(nèi)膜新生動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展是另一個(gè)LST的重要因素。

6 結(jié) 語(yǔ)

與金屬裸支架相比，第一代DES極大地減少再狹窄；然而,晚期血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)增加。支架內(nèi)新生動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的發(fā)現(xiàn)對(duì)支架置入后發(fā)生晚期臨床事件的病因進(jìn)行了補(bǔ)充。支架內(nèi)新生斑塊的產(chǎn)生與血管對(duì)支架聚合物涂層的高敏反應(yīng)有關(guān)，為此，減少血管對(duì)聚合物涂層的高敏反應(yīng)和支架桿周圍的炎性浸潤(rùn)尤為重要。這為醫(yī)師提供了新的視角，可以從抗炎、調(diào)脂的角度對(duì)支架內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)行干預(yù)，進(jìn)而減少支架內(nèi)再狹窄或LST形成的發(fā)生。今后的病理研究應(yīng)探討新一代DES的血管反應(yīng)，生物可降解聚合物涂層和無聚合物DES，去闡明這些新技術(shù)是否有助于降低LST的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)和改善患者預(yù)后。

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