MMP-9、CD147與大腸癌轉(zhuǎn)移的研究進(jìn)展

申世英(綜述)，李士新(審校)

(延安大學(xué)附屬醫(yī)院消化內(nèi)科,陜西 延安 716000)

大腸癌是我國(guó)最常見的消化道惡性腫瘤之一，其病死率居惡性腫瘤第二位[1]。致死率之高最關(guān)鍵的因素是其具有極強(qiáng)的侵襲性和轉(zhuǎn)移力，所以近年來(lái)人們對(duì)惡性腫瘤浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移的靶系統(tǒng)的探究成為研究的熱點(diǎn)之一，尤其是對(duì)微轉(zhuǎn)移的研究[2]。大量研究表明，多種腫瘤組織、細(xì)胞中，基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMP)9、細(xì)胞外基質(zhì)金屬蛋白酶誘導(dǎo)蛋白(CD147)分子普遍高表達(dá)[3-4]。人們發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrixc,ECM)和基膜的主要成分Ⅳ型膠原的降解、破壞對(duì)腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移起到推波助瀾的作用，而MMP-9和CD147是對(duì)Ⅳ型膠原發(fā)揮降解、破壞作用的主要兇手[4]。兩者在促進(jìn)腫瘤的侵襲及轉(zhuǎn)移方面受到廣泛關(guān)注，也是近年來(lái)腫瘤拮抗藥物研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)?，F(xiàn)將兩者與大腸癌侵襲轉(zhuǎn)移的關(guān)系及兩者相關(guān)性的研究予以綜述。

1 MMP的結(jié)構(gòu)與功能

MMP是一類鋅離子依賴的內(nèi)肽酶，包括21種以上蛋白酶,根據(jù)其作用底物特異性的不同分為5類，即膠原酶、明膠酶、基質(zhì)溶解酶、巨噬細(xì)胞彈性蛋白酶和膜型MMP[5]。其具有多種生物學(xué)功能，能降解ECM中幾乎所有的大分子，甚至高度保守的蛋白水解酶，調(diào)節(jié)細(xì)胞間黏附。MMP-9是該家族中最重要成員之一，屬于明膠酶類，相對(duì)分子質(zhì)量為92×103，能降解Ⅳ型、Ⅴ型、Ⅵ型膠原，蛋白多糖，明膠及層粘連蛋白等細(xì)胞間質(zhì)成分，破壞ECM和基膜的完整性。大量研究表明,MMP與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移等事件密切相關(guān)[6-7]。近年來(lái)關(guān)于MMP-9促腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移的研究越來(lái)越深入,其促轉(zhuǎn)移機(jī)制主要有以下幾種：①降解ECM和基膜形成適合自己生長(zhǎng)的微環(huán)境，為進(jìn)一步的侵襲轉(zhuǎn)移掃除障礙；②促進(jìn)腫瘤新生血管的形成，為腫瘤快速生長(zhǎng)提供足量營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)；③調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)[8]。MMP-9通過多個(gè)途徑參與到腫瘤組織侵襲轉(zhuǎn)移過程中。

1.1MMP-9降解ECM促大腸癌轉(zhuǎn)移 腫瘤轉(zhuǎn)移是一個(gè)復(fù)雜的多步驟過程，既有促進(jìn)因素又有抑制因素，只有打破兩者的平衡，腫瘤才發(fā)生侵襲轉(zhuǎn)移。ECM和基膜廣泛存在于人體各組織、器官中，ECM的各種成分構(gòu)成了致密的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，不僅起到了支持和連接細(xì)胞的作用，也是腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移的天然保護(hù)屏障[9]。腫瘤細(xì)胞與ECM、基膜相互作用對(duì)細(xì)胞間質(zhì)產(chǎn)生巨大破壞，形成適合自身生長(zhǎng)的微環(huán)境，進(jìn)而發(fā)生侵襲和轉(zhuǎn)移。MMP-9能廣泛降解ECM和基膜中的成分，使其發(fā)生崩潰，從而使腫瘤細(xì)胞突破原發(fā)部位沿缺失的基膜發(fā)生侵襲、轉(zhuǎn)移，也為腫瘤浸潤(rùn)周圍組織以及侵入血管和淋巴管創(chuàng)造條件[10-11]。吳畏等[4]、姚路明等[7]研究發(fā)現(xiàn),MMP-9、MMP-2在正常大腸組織細(xì)胞中均未見表達(dá)或極少表達(dá)，而在大腸癌組織中可見顯著陽(yáng)性表達(dá)，且有淋巴轉(zhuǎn)移及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的陽(yáng)性表達(dá)率更高，提示MMP-9對(duì)大腸癌的發(fā)生、浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移起著關(guān)鍵性的作用。

1.2MMP-9促大腸癌血管形成 腫瘤組織的快速生長(zhǎng)有賴于豐富的血管提供營(yíng)養(yǎng)和氧氣，新生血管的形成又是腫瘤轉(zhuǎn)移的前提，所以腫瘤新生血管的形成是腫瘤發(fā)生、發(fā)展的必備條件。新生血管的形成包括基膜的降解、細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)及管腔形成等，MMP-9不僅能促進(jìn)基膜的降解，還能提高促血管生成因子(如血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β)的促血管形成作用。Deryugina等[12]在神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞株加入膜型MMP進(jìn)行培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子顯著上調(diào)；Berger等[13]也報(bào)道在胰腺癌模型上，MMP-9對(duì)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子及其受體的上調(diào)作用，在腫瘤血管形成中是必須的。大量實(shí)驗(yàn)研究證明，大腸原位癌組織及轉(zhuǎn)移癌組織中的MMP-9均呈高水平表達(dá)，與腫瘤轉(zhuǎn)移及血管形成密切相關(guān)[7-8]。

1.3MMP-9調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng) MMP-9促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的主要作用原理是誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生一些促細(xì)胞生長(zhǎng)因子，如堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子，可促進(jìn)腫瘤血管形成及腫瘤細(xì)胞有絲分裂，刺激多種來(lái)源的細(xì)胞(包括腫瘤細(xì)胞)增殖分化，與腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)[14]。

2 CD147結(jié)構(gòu)與功能

CD147是一種新的細(xì)胞表面黏附分子，介導(dǎo)細(xì)胞間及細(xì)胞與間質(zhì)的黏附作用,并能通過多種途徑刺激腫瘤細(xì)胞及周圍間質(zhì)成纖維細(xì)胞產(chǎn)生并釋放MMP，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的侵襲及轉(zhuǎn)移，此外還能促進(jìn)腫瘤新生血管的生長(zhǎng)，以致促進(jìn)轉(zhuǎn)移瘤的形成及原發(fā)瘤的演進(jìn)[15]。

3 CD147與MMP-9在大腸癌組織表達(dá)的相關(guān)性

近年來(lái)對(duì)CD147誘導(dǎo)MMP產(chǎn)生機(jī)制的研究越來(lái)越深入，研究表明，CD147介導(dǎo)癌細(xì)胞與間質(zhì)成纖維細(xì)胞間信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的多個(gè)環(huán)節(jié)，刺激成纖維細(xì)胞分泌MMP-9，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移，同時(shí)CD147通過改變細(xì)胞內(nèi)C端結(jié)構(gòu)來(lái)影響細(xì)胞內(nèi)骨架蛋白的聚集和解聚，參與細(xì)胞的脫落、偽足的形成及移動(dòng)，進(jìn)一步增強(qiáng)了腫瘤細(xì)胞的侵襲力和轉(zhuǎn)移力[8]。另有研究發(fā)現(xiàn)，促分裂原活化蛋白激酶信號(hào)途徑、黏著斑酶、整合素及微絲均參與了CD147誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞產(chǎn)生MMP的過程[16]。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，糖基化對(duì)于CD147功能的發(fā)揮起著重要的作用，且與ECM密切相關(guān)，對(duì)于CD147促進(jìn)MMP分泌是必須的[17]。但其具體的轉(zhuǎn)錄調(diào)控機(jī)制還有待于進(jìn)一步研究闡明。大量研究已證明，MMP-9在大腸癌組織中，呈顯著陽(yáng)性表達(dá)，同時(shí)CD147也呈高表達(dá)，兩者在大腸癌組織中的表達(dá)具有正相關(guān)性，說(shuō)明CD147、MMP-9在大腸癌發(fā)生、發(fā)展中具有相互促進(jìn)的作用[4，18]。

4 MMP-9、CD147在大腸癌組織中的表達(dá)情況及意義

國(guó)內(nèi)外研究顯示，MMP-9和CD147在大腸癌組織中有較高水平的表達(dá)，在相應(yīng)癌旁組織、正常組織中呈低表達(dá)或無(wú)表達(dá)。且癌組織中MMP-9和CD147陽(yáng)性表達(dá)與患者的性別、年齡、瘤體的大小等相關(guān)性不大，而與腫瘤的分化程度、Dukes分期、浸潤(rùn)深度及是否存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)[19-20]。相關(guān)研究顯示，在大腸癌DukesC、D期腫瘤組織中，MMP-9、CD147的陽(yáng)性表達(dá)顯著高于DukesA、B期，且分化程度越差或伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者其兩者的陽(yáng)性表達(dá)越高[21]。ECM中CD147與MMP-9多同時(shí)表達(dá),兩者協(xié)同作用促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖和侵襲轉(zhuǎn)移，同時(shí)檢測(cè)CD147和MMP-9的表達(dá)水平可以幫助判斷大腸癌侵襲轉(zhuǎn)移及浸潤(rùn)深度等，因此可作為大腸癌細(xì)胞生物學(xué)行為的客觀參考指標(biāo)，為早期診斷、靶向治療及預(yù)后評(píng)價(jià)提供一個(gè)新的思路[12]。

5 MMP-9、CD147研究進(jìn)展對(duì)大腸癌的診治啟發(fā)

大腸癌的浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移是一個(gè)多因素、多步驟的級(jí)聯(lián)反應(yīng)過程，涉及多種基因突變、相關(guān)基因或因子等的表達(dá)及調(diào)控癌細(xì)胞和ECM及基膜的相互作用[22]。對(duì)MMP-9、CD147結(jié)合分析能更準(zhǔn)確地反映大腸癌浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)的生物學(xué)行為，因此阻斷MMP-9及CD147的表達(dá)和活性，能有效控制大腸癌的發(fā)生、發(fā)展、浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移，從而達(dá)到控制病情進(jìn)展、延長(zhǎng)患者壽命的目的。因此，對(duì)MMP-9、CD147進(jìn)行聯(lián)合檢測(cè)有助于大腸癌的早期診斷及預(yù)后評(píng)估，最重要的是對(duì)MMP-9、CD147抑制劑的探索，可能成為大腸癌侵襲轉(zhuǎn)移治療的一條新途徑，有望延緩惡性腫瘤前進(jìn)的步伐。

6 小 結(jié)

MMP-9和CD147在大腸癌中的正相高表達(dá)，說(shuō)明兩者與大腸癌的發(fā)生、發(fā)展有密切關(guān)系，且在同一組織中CD147隨著MMP-9的高表達(dá)也呈過度表達(dá)，說(shuō)明兩者間的表達(dá)具有誘導(dǎo)或增強(qiáng)關(guān)系，動(dòng)態(tài)檢測(cè)MMP-9和CD147水平變化可以為大腸癌的早期診斷、早期治療及預(yù)后評(píng)估提供客觀指標(biāo)。大腸癌病死率之高除早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷率低外，還有晚期治療效果差的原因。一般患者發(fā)展到晚期發(fā)生遠(yuǎn)處或全身轉(zhuǎn)移時(shí)已失去手術(shù)機(jī)會(huì)，只能保守治療等待生命的終結(jié)，如果此時(shí)有更好的靶向治療，將會(huì)緩解患者病痛折磨及延長(zhǎng)其生命，提高晚期大腸癌患者的生活質(zhì)量。而針對(duì)MMP-9和CD147的靶向治療，將會(huì)為大腸癌的治療提供一條新通路。對(duì)MMP-9和CD147作用機(jī)制的進(jìn)一步研究將會(huì)為腫瘤的靶向治療提供新的思路。

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