轉化生長因子β與腎臟纖維化的關系

陳 超，武德梅(綜述)，孫建潔(審校)

(中國石油天然氣集團公司中心醫(yī)院 1腎內(nèi)科， 2保健與老年醫(yī)學科，河北 廊坊 065000)

慢性腎臟病(chronic kidney disease,CKD)是一組進行性發(fā)展的慢性疾病群，最終會進展為終末期腎臟病。防止和延緩CKD發(fā)展至終末期腎臟病已成為公共健康領域面臨的巨大挑戰(zhàn)[1]。腎臟慢性進行性纖維化是各種原因所致CKD進展的共同途徑。腎臟纖維化是指腎臟在各種致病因子,如炎癥、創(chuàng)傷、血循環(huán)障礙、免疫反應等的作用下，腎臟的固有細胞受損，逐漸發(fā)展至大量膠原沉積和積聚，最終取代正常腎臟結構，導致腎小球硬化和小管間質(zhì)的纖維化，造成腎臟功能部分或完全喪失的過程。延緩和防止腎纖維化是防治CKD進展的關鍵。轉化生長因子β(transforming growth factor-β，TGF-β)參與調(diào)控腎纖維化進程中細胞的增殖、肥大、細胞凋亡和纖維化的形成等各個環(huán)節(jié)[2]。

1 TGF-β的概況

TGF-β是一種多功能、具有多向調(diào)節(jié)功能的生長因子，分布廣泛，幾乎可由體內(nèi)所有細胞生成。TGF-β有5種同功異構體，哺乳動物主要有TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3三種形式，其中TGF-β1所占比例最高，活性最強。TGF-β激活靶細胞膜上的特異性受體，誘導細胞內(nèi)的信號，并介導包括CKD在內(nèi)的多種疾病的生理和病理過程[2]。TGF-β的膜受體復合物包括兩個絲氨酸-蘇氨酸激酶活性的家族蛋白，即Ⅱ型受體和Ⅰ型受體。TGF-βⅠ型受體包括激活素樣激酶受體。TGF-β直接結合TGF-βⅡ型受體，并進一步結合TGF-βⅠ型受體形成復合物，磷酸化受體細胞內(nèi)結構，激活細胞內(nèi)多種信號通路，包括Smad蛋白、分裂原活化的蛋白激酶、整合素連接激酶[3]。這些效應調(diào)節(jié)靶基因的表達，參與生理的和CKD相關事件，如細胞生長、分化、凋亡和細胞外基質(zhì)(extracellular matrix,ECM)沉積。

2 腎臟纖維化過程中TGF-β的作用

2.1對腎臟固有細胞的作用

2.1.1腎小管上皮細胞 腎小管上皮細胞具有重吸收、分泌和排泄功能。腎小管上皮細胞凋亡是引起腎小管萎縮的重要因素。有研究報道，TGF-β可以誘導體外培養(yǎng)的腎小管上皮細胞凋亡[4]。TGF-β對體外培養(yǎng)的腎小管上皮細胞誘導凋亡的程度低，因此推測，TGF-β對凋亡的影響僅發(fā)生于病理情況下，并需要其他介質(zhì)或細胞因子的共同作用。有研究表明，甲狀旁腺素可以誘導體外培養(yǎng)的人腎小管上皮細胞的表達TGF-β1增加，而1,25-二羥基維生素D3可以減輕甲狀旁腺素誘導的TGF-β1在體外培養(yǎng)的人腎小管上皮細胞的表達[5]。

2.2.2腎小管上皮-間充質(zhì)轉分化 腎小管上皮-間充質(zhì)轉分化與腎小管萎縮以及肌成纖維細胞的形成密切相關。TGF-β是已知誘導腎小管上皮-間充質(zhì)轉分化過程最強的物質(zhì)，將腎小管上皮細胞轉換為肌成纖維細胞[6]。上皮細胞來源的成纖維細胞游移通過受損的腎小管基膜后，在腎小管旁的間質(zhì)內(nèi)增殖，生成過多的ECM，引起腎間質(zhì)纖維化[7]。在體外和體內(nèi)特定的條件下，TGF-β均可啟動并參與腎小管上皮-間充質(zhì)轉分化過程。TGF-β信號通路中3種受體均參與TGF-β誘導的腎小管上皮-間充質(zhì)轉分化，即激活素受體樣激酶4、5和7，其中激活素受體樣激酶5是最重要的。

2.1.3足細胞 足細胞是構成腎小球濾過膜的重要組成部分，對維持腎小球基膜的完整性及毛細血管襻的空間結構起到重要作用，并具有分泌血管內(nèi)皮生長因子等功能[8]。足細胞凋亡可引起部分腎小球硬化，TGF-β可誘導足細胞凋亡。在TGF-β1過度表達的轉基因小鼠中，足細胞發(fā)生原位凋亡，其后不久出現(xiàn)腎小球硬化病變，足細胞凋亡的峰時和TGF-β1及Smad7表達時間、蛋白尿出現(xiàn)時間一致，并且早于系膜區(qū)增寬[9]。一些進展性足細胞疾病，如局灶節(jié)段性腎小球硬化和膜性腎病，足細胞表達TGF-β增加，不僅可能誘發(fā)腎小球基膜增厚，也可促進足細胞凋亡并脫離腎小球基膜，啟動腎小球硬化的進展[10]。已知Wilms瘤抑癌基因?qū)τ诰S持足細胞功能正常必不可少，在有明顯腎小球硬化發(fā)生之前，TGF-β1可以減少體外培養(yǎng)足細胞的Wilms瘤抑癌基因蛋白表達[11]。

2.1.4內(nèi)皮細胞 腎小球內(nèi)皮細胞是腎小球濾過膜的重要組成部分，在調(diào)節(jié)血管壓力、腎小球濾過、血栓形成中發(fā)揮重要作用[12]。內(nèi)皮間質(zhì)轉化為內(nèi)皮細胞失去了細胞極性，失去與基膜的連接，獲得了較高的遷移、侵襲與抗凋亡能力等間質(zhì)表型，在腎臟纖維化中起到重要作用。TGF-β可通過內(nèi)皮間質(zhì)轉化過程，加速中晚期糖尿病腎病纖維化進程[13]。研究顯示，TGF-β1可誘導小鼠胰腺微血管內(nèi)皮細胞和腎原代培養(yǎng)的內(nèi)皮細胞分化成α-平滑肌蛋白，具有時間及濃度依賴性[14]。所有TGF-β1-3三個亞型均可刺激內(nèi)皮間質(zhì)轉化，但起主要作用的為TGF-β2[15]。TGF-β1主要通過誘導內(nèi)皮細胞增殖促進內(nèi)皮間質(zhì)轉化[14-15]。

2.1.5系膜細胞 系膜細胞對腎小球毛細血管襻的結構起支撐作用，并調(diào)節(jié)腎小球毛細血管流量和濾過面積，從而調(diào)節(jié)腎小球濾過率。腎小球硬化初始可表現(xiàn)為系膜細胞增殖肥大、系膜區(qū)增寬，后期特點為系膜細胞的凋亡和纖維化。研究表明，TGF-β可以介導糖尿病相關的和其他腎小球疾病的系膜細胞的肥大增生[16]。TGF-β還可以通過上調(diào)系膜細胞上游激活因子2基因水平，增加凋亡基因Bax的水平和細胞凋亡率[17]。

2.2TGF-β對ECM的作用 ECM沉積是腎纖維化的主要特點之一。TGF-β一方面刺激腎臟系膜細胞、上皮細胞、成纖維細胞等分泌多種ECM分子(Ⅰ、Ⅳ型膠原、纖維連接蛋白和層粘連蛋白)合成；另一方面上調(diào)蛋白酶抑制因子(如纖溶蛋白酶原激活劑抑制物)的合成，減少ECM的降解；TGF-β還促進基質(zhì)分子細胞表面受體整合素表達，促進細胞-基質(zhì)間的相互作用，加劇ECM的聚積[18]。TGF-β還能通過直接刺激其下游介質(zhì)如結締組織生長因子的基因轉錄，使ECM成分的分泌增加，促使腎臟纖維化進展[19]。

2.3TGF-β和腎素-血管緊張素系統(tǒng)的相互作用 持續(xù)的腎臟損傷激活腎內(nèi)腎素-血管緊張素系統(tǒng)，血管緊張素Ⅱ的增加進一步誘導腎氧化應激，氧化應激對誘導的炎癥狀態(tài)中起著重要的作用，炎癥狀態(tài)下除了炎性細胞因子的分泌，伴隨TGF-β1釋放增加[20-21]。血管緊張素Ⅱ刺激TGF-β1釋放增加的機制：血管緊張素Ⅱ通過血管緊張素Ⅱ受體1提高TGF-β1的mRNA水平，促使無活性的TGF-β1向其活性形式轉化[22]。TGF-β1被認為是一個重要的抗炎因子，其生物學意義提示中度的炎性反應，并有一定修復受損組織作用。TGF-β1可誘導血管緊張素Ⅱ增加，促進腎間質(zhì)成纖維細胞和巨噬細胞浸潤，加速腎臟纖維化[23]。血管緊張素Ⅱ是致纖維化因子之一，應用血管緊張素Ⅱ阻斷劑，可以延緩腎纖維化的進程[22]。

3 小 結

TGF-β作用于腎間質(zhì)，促進腎小管上皮細胞凋亡、腎小管上皮-間充質(zhì)轉化和管周毛細血管內(nèi)皮細胞凋亡，造成腎小管變性、萎縮，間質(zhì)基質(zhì)沉積增多，導致腎小管間質(zhì)纖維化。TGF-β作用于腎小球，促進足細胞、腎小球內(nèi)皮細胞凋亡和系膜細胞的增殖，加速了腎小球硬化的進程。TGF-β促進ECM的合成，減少ECM的降解，加劇了ECM在腎臟的聚積，促使腎臟纖維化進展。TGF-β還可以和腎素-血管緊張素系統(tǒng)相互作用，加速腎臟纖維化。如何阻斷TGF-β信號轉導，并應用于臨床，從而抑制腎臟纖維化進展，是今后研究的重點。

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