IL-27在肺纖維化進(jìn)程中的作用及機(jī)制研究

李昌波(綜述)，董昭興，張 濤(審校)

(昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科，昆明 650031)

肺纖維化主要包括特發(fā)性肺纖維化、結(jié)節(jié)病、藥物或者放射線導(dǎo)致的纖維化等，其中以特發(fā)性肺纖維化為主。但各種類型的肺纖維化進(jìn)程都有共同的規(guī)律，即肺間質(zhì)、肺泡、肺小血管或末梢呼吸道都存在不同程度的炎癥，在反復(fù)的炎癥損傷和修復(fù)過中，肌成纖維細(xì)胞(myofibroblast,MFB)的增生可導(dǎo)致肺纖維化的形成[1]。

白細(xì)胞介素27(interleukin-27,IL-27)是2002年P(guān)flanz等[2]發(fā)現(xiàn)的一種IL-6/IL-12細(xì)胞因子家族成員的一種新型白細(xì)胞介素，由p28和EB13兩個亞單位組成，由抗原呈遞細(xì)胞產(chǎn)生，在機(jī)體內(nèi)發(fā)揮著促進(jìn)和抑制炎癥的雙重作用。IL-27調(diào)節(jié)輔助性T淋巴細(xì)胞(T helper cells,Th細(xì)胞)的分化，可以促進(jìn)初始CD4+增殖，使其向Th1細(xì)胞分化，同時(shí)抑制Th2細(xì)胞和Th17細(xì)胞的生長，而在Th1細(xì)胞高度活躍時(shí)，又會抑制Th1細(xì)胞的應(yīng)答強(qiáng)度[3]。現(xiàn)已證實(shí)，IL-27在抗腫瘤、自身免疫性疾病、炎性腸病、感染、哮喘等方面有積極的作用。

1 IL-27與免疫調(diào)節(jié)

細(xì)胞免疫是由T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的，CD4+T淋巴細(xì)胞亞群主要分為Th1細(xì)胞、Th2細(xì)胞和調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞，它們所分泌的細(xì)胞因子相互調(diào)節(jié)，共同維持機(jī)體的免疫平衡。Th1細(xì)胞主要分泌IL-12、IL-2、干擾素γ等，Th2細(xì)胞主要分泌IL-4、IL-5、IL-10、IL-13等，調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞主要分泌IL-17。目前研究證實(shí)，Th1/Th2細(xì)胞間的免疫失衡是導(dǎo)致炎性反應(yīng)的免疫基礎(chǔ)[4]，Th1細(xì)胞減弱，Th2細(xì)胞強(qiáng)化會加強(qiáng)炎性反應(yīng)和免疫損傷?，F(xiàn)已證實(shí)，IL-27可以促進(jìn)初始T細(xì)胞，即Th0細(xì)胞向Th1細(xì)胞分化，促進(jìn)Th1細(xì)胞免疫反應(yīng)，促進(jìn)自然殺傷細(xì)胞產(chǎn)生大量的干擾素γ、腫瘤壞死因子等炎性因子[3]。IL-27的另一個重要功能是對Th1細(xì)胞免疫反應(yīng)起負(fù)反饋調(diào)控作用,當(dāng)Th1細(xì)胞免疫反應(yīng)過度表達(dá)時(shí)抑制Th1細(xì)胞免疫反應(yīng)，使機(jī)體在防御免疫反應(yīng)與過度的免疫反應(yīng)引起的病理性損傷之間保持平衡狀態(tài)。同時(shí)，IL-27抑制早期Th2細(xì)胞的活化，實(shí)驗(yàn)證明缺乏IL-27受體(IL-27 receptor,IL-27R)的小鼠，Th2細(xì)胞活性增強(qiáng)，小鼠的炎性反應(yīng)增加[5]。Th0細(xì)胞還可以分化Th17細(xì)胞，是一類新近發(fā)現(xiàn)的T淋巴細(xì)胞亞群，高分泌IL-17，而近來研究證實(shí)IL-17可以介導(dǎo)免疫損傷，在博萊霉素誘導(dǎo)的小鼠肺纖維化模型中IL-17表達(dá)增高，促進(jìn)成纖維細(xì)胞的增殖與活化，促進(jìn)肺纖維化的形成[6]。而另有研究表明，IL-27可以通過信號轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活子(signal transducer and activator of transcription,STAT)1信號通路下調(diào)IL-6和轉(zhuǎn)化生長因子β(transforming growth factor-beta,TGF-β)的表達(dá)抑制Th17細(xì)胞的分化，減少IL-17的生成[7]。IL-27通過增強(qiáng)Th1細(xì)胞炎性反應(yīng)、減弱Th2細(xì)胞免疫反應(yīng)、抑制Th17細(xì)胞的活化，從而達(dá)到調(diào)控免疫反應(yīng)，抑制肺纖維化形成的目的。

2 IL-27的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路

IL-27是抗原呈遞細(xì)胞分泌的一種細(xì)胞因子，必然會通過一定的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路在體內(nèi)發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)。IL-27R廣泛存在于多種細(xì)胞的表面，由WSX-1/T細(xì)胞細(xì)胞因子受體和gp130組成，有研究表明，IL-27/WSX-1信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑可下調(diào)呼吸道高反應(yīng)性，減輕過敏性哮喘的肺部炎癥，而WSX-1缺陷小鼠Th2細(xì)胞反應(yīng)增強(qiáng)，過敏性哮喘加重[8]。IL-27與受體結(jié)合后，通過Janus酪氨酸激酶(Janus tyrosine kinase，JAK)/STAT通路完成信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，JAK/STAT信號通路廣泛存在于不同的細(xì)胞中，IL-27在不同的細(xì)胞激活不同的JAK/STAT信號通路，產(chǎn)生不同的生物學(xué)效應(yīng)。IL-27在T細(xì)胞中激活JAK1、JAK2、STAT1、STAT3、STAT5等,在B細(xì)胞激活STAT1，在單核細(xì)胞激活STAT1和STAT3，引起JAK/STAT信號通路磷酸化，發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)[9]。IL-27能夠通過STAT1通路直接抑制Th1細(xì)胞和Th17細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答，具有抗炎癥功能[10]。同時(shí)，IL-27 也可以間接通過STAT1和STAT3信號通路促使T細(xì)胞分泌IL-10 而達(dá)到抑制免疫應(yīng)答的目的[11]。劉金蘋等[12]研究發(fā)現(xiàn)，JAK/STAT信號通路在肺纖維化中可能通過表達(dá)異常的STAT1，誘導(dǎo)各種炎性細(xì)胞在肺內(nèi)聚集，引起血小板源性生長因子大量分泌，刺激平滑肌細(xì)胞、成纖維細(xì)胞增殖，也可以促進(jìn)肺纖維化的形成。故目前對于JAK/STAT信號通路激活后對肺纖維化的影響仍有爭論，需要進(jìn)一步研究證實(shí)。

3 IL-27抑制炎性反應(yīng)

各種損傷因子導(dǎo)致的肺部炎性反應(yīng)是肺纖維化形成的起始環(huán)節(jié)，由此可以推論，減輕炎性反應(yīng)可以減少滲出，減少膠原蛋白的形成，從而抑制肺纖維化的形成。IL-27抑制炎性反應(yīng)的機(jī)制不是十分明確，可能通過Th1細(xì)胞刺激自然殺傷細(xì)胞分泌干擾素γ，同時(shí)抑制Th2細(xì)胞生成IL-4。趙云峰等[13]證實(shí)，IL-27可以減輕卵白蛋白誘導(dǎo)的小鼠哮喘的氣管的炎性反應(yīng)。相關(guān)研究表明，IL-27可以明顯減輕免疫炎癥損傷、感染炎癥損傷[14]。

4 IL-27與成纖維細(xì)胞分化的關(guān)系

肺纖維化是彌漫性肺間質(zhì)疾病的共同結(jié)局，成纖維細(xì)胞分化成為胞質(zhì)含大量平滑肌肌動蛋白的MFB，是肺纖維化的病理特征。TGF-β是迄今為止發(fā)現(xiàn)的最強(qiáng)的細(xì)胞外基質(zhì)沉淀促進(jìn)劑，參與調(diào)控細(xì)胞的增殖與分化、細(xì)胞外基質(zhì)的分泌，是公認(rèn)的對纖維化有重要促進(jìn)作用的纖維化因子，在MFB的分化過程中起促進(jìn)作用[15]。高濃度的TGF-β在創(chuàng)傷的皮膚中可以促進(jìn)愈合及纖維化的形成[16]。姚魯肅等[17]的研究發(fā)現(xiàn)，IL-10在體外抑制TGF-β誘導(dǎo)肺成纖維細(xì)胞向MFB轉(zhuǎn)化，降低細(xì)胞增殖水平及膠原產(chǎn)生量，從而抑制肺纖維化的形成。研究證實(shí)，IL-10在體內(nèi)也能抑制TGF-β誘導(dǎo)肺成纖維細(xì)胞向MFB轉(zhuǎn)化，減輕肺纖維化[18]。劉金蘋等[12]闡明IL-27可以促進(jìn)Th1細(xì)胞分泌IL-10。故可以推測，IL-27通過分泌IL-10抑制TGF-β對成纖維細(xì)胞向MFB分化的作用，從而抑制肺纖維的形成。但是也有研究表明，重組人結(jié)締組織生長因子可通過JAK/STAT信號通路誘導(dǎo)人胚肺成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化為MFB[19]。IL-27也可以激活JAK/STAT信號產(chǎn)生生物學(xué)效應(yīng)。目前，IL-27對成纖維細(xì)胞的分化的影響及機(jī)制不是很明確。

5 IL-27抗血管生成的作用

在炎癥損傷修復(fù)的過程中有一個重要環(huán)節(jié)就是血管生成，在損傷修復(fù)的初期就有毛細(xì)血管的形成，血管周圍附著炎性細(xì)胞。而滲出的炎性細(xì)胞以巨噬細(xì)胞為主，巨噬細(xì)胞分泌大量的血小板衍生生長因子、TGF-β、IL-1以及腫瘤壞死因子，這些炎性因子都可以進(jìn)一步刺激成纖維細(xì)胞及毛細(xì)血管增生。姚魯肅等[17]已闡述了IL-27通過誘導(dǎo)Th0細(xì)胞向Th1細(xì)胞分化，分泌大量的IL-10，抑制TGF-β的產(chǎn)生，從而抑制成纖維細(xì)胞的分化及毛細(xì)血管的增生。IL-27的抗血管生成作用在腫瘤的研究中已經(jīng)得到證實(shí)。劉麗華等[20]研究表明,IL-27在食管癌荷瘤裸鼠模型中促進(jìn)干擾素γ分泌，上調(diào)干擾素γ誘導(dǎo)蛋白10和干擾素γ誘導(dǎo)的單核因子表達(dá)，從而抑制腫瘤內(nèi)血管的生成。國外相關(guān)研究也證實(shí)，IL-27可以激活腫瘤特異性CD8+T細(xì)胞，分泌多種細(xì)胞因子(如干擾素γ)，抑制腫瘤血管的形成[21]。IL-27抗肺部血管生成的作用未見報(bào)道，但是可以推測IL-27抑制毛細(xì)血管的增生可以有效地抑制肺纖維化的程度。

6 小 結(jié)

IL-27是一種新近發(fā)現(xiàn)的細(xì)胞因子，屬于IL-6/IL-12家族，在體內(nèi)具有重要的免疫調(diào)節(jié)作用，能夠發(fā)揮促炎和抑制炎癥的雙重作用，現(xiàn)已證實(shí)IL-27在抗感染、抗腫瘤、抗免疫性疾病方面發(fā)揮重要作用，但在肺纖維化進(jìn)程中的作用國內(nèi)外報(bào)道較少。Kim等[22]研究Toll樣受體2在博萊霉素致肺纖維化的作用機(jī)制中發(fā)現(xiàn)，Toll樣受體2主要表達(dá)在支氣管上皮細(xì)胞中，能夠促進(jìn)肺纖維化的進(jìn)程，分析其機(jī)制可能為誘導(dǎo)呼吸上皮細(xì)胞分泌IL-27。IL-27的生物學(xué)效應(yīng)非常廣泛，對肺纖維化的影響機(jī)制不是十分明確，需要進(jìn)一步研究證明。

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