一種合成Frutinone A 及其衍生物的新方法

張 娜，陳志衛(wèi)

(浙江工業(yè)大學(xué)藥學(xué)院，浙江 杭州 310014)

香豆素是具有苯駢α-吡喃酮母核的一類天然產(chǎn)物的總稱，其衍生物是一類重要的有機(jī)雜環(huán)化合物，由于具有抗菌[1]、抗氧化[2]、抗腫瘤[3]、抗凝[4]和抗HIV[5]等多種生物活性而倍受人們的關(guān)注。1989 年，Paolo 等人首次從遠(yuǎn)志科植物金露梅的葉和根中提取得到Frutinone A、B、C 三種色原酮香豆素類化合物，結(jié)構(gòu)如圖1 所示，活性測試實(shí)驗(yàn)表明Frutinone A 對黃瓜黑星病菌（Cladosporium cucumerinum）具有強(qiáng)烈的殺菌活性[6]。1997 年，Bergeron 等人從非洲植物P.gazensis Bak 和P.teretifoliaL 中也提取分離得到了化合物Frutinone A，同時發(fā)現(xiàn)其對白色念珠菌表現(xiàn)出抗菌活性[7]。

圖1 Frutinone A、B、C 的化學(xué)結(jié)構(gòu)

1972 年，Dean 等人通過化學(xué)方法合成出了該化合物Frutinone A[8]。他們首先利用水楊醛和光氣為原料，在三乙胺作用下-20 ℃反應(yīng)得到環(huán)狀碳酸酯化合物，然后在三乙胺進(jìn)一步作用下得到雙水楊醛縮合產(chǎn)物，接著利用雙水楊醛縮合產(chǎn)物與乙酰乙酸乙酯的鈉鹽反應(yīng)得到Frutinone A。該法用到劇毒的光氣，且反應(yīng)條件苛刻，路線長。1974 年，Eiden 等人以鄰羥基苯乙酮與水楊酸甲酯為原料，在NaH 作用下縮合，再與二硫化碳親核加成，接著在硫酸二甲酯作用下進(jìn)行甲基化，最后經(jīng)環(huán)合重排得到最終產(chǎn)物Frutinone A[9]，總收率低于5%。該方法步驟多，總收率低。為了避免以上兩種方法的缺點(diǎn)，我們設(shè)計(jì)了一種新的合成方法，以水楊醛、4-羥基香豆素為原料在哌啶催化下，一步合成化合物Frutinone A 及其衍生物，見式1。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器試劑

熔點(diǎn)用Büchi B-540 型熔點(diǎn)儀測定，未經(jīng)校正；1H NMR 和13C NMR 由Varian-400 核磁共振儀測定，溶劑為CDCl3，內(nèi) 標(biāo)物為TMS；MS 由Thermo Finnigan LCQ-Advantage 質(zhì)譜儀測定。

所有試劑均為化學(xué)純。

1.2 合成方法

在25 mL 二口燒瓶中依次加入4-羥基香豆素（0.324 g,2 mmol）、水楊醛（0.244 g,2 mmol）、哌啶（0.170 g,2 mmol）和甲苯（5 mL），回流條件下反應(yīng)15 h。反應(yīng)后，反應(yīng)液用水洗三次，有機(jī)層用無水Na2SO4干燥，過濾，減壓除去溶劑，殘余物經(jīng)硅膠柱層析分離（石油醚：乙酸乙酯=1:1）得白色產(chǎn)物6H,7H-苯并吡喃[4,3-b]苯并吡喃-6,7-二酮（3a）（0.348 g,66%）。

用類似方法合成3b,3c。

3a:白色固體；產(chǎn)率：66%；mp 229 ℃～230 ℃（文獻(xiàn)[8]熔點(diǎn)：233 ℃）;1H NMR (400 MHz,DMSO)δ 8.29 (dd,J=8.0,1.6 Hz,1H),8.11 (dd,J=8.0,1.6 Hz,1H),7.82～7.93 (m,3H),7.60～7.46 (m,3H);13C NMR (100 MHz,DMSO) δ 172.0,164.4,155.1,153.7,153.3,135.4,134.8,126.2,125.3,124.5,124.1,123.7,118.2,116.5,113.0,104.5;MS (ESI):m/z=265.1 [M+H]+。

3b:白色固體；產(chǎn)率：70%；mp 241 ℃～243 ℃;1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 8.16 (dd,J=8.0,1.2 Hz,1H),8.06(s,1H),7.71 (td,J=7.2,1.6 Hz,1H)，7.37～7.56(m,4H),2.47（s,3H）;13C NMR (100 MHz,CDCl3) δ 172.6,164.4,156.0,154.0,152.4,136.7,135.7,135.2,134.5,126.1,124.6,124.0,117.4,117.1,113.2,104.8,21.0;MS (ESI):m/z=279.1[M+H]+。

3c:白色固體；產(chǎn)率：65%；mp 241 ℃～242 ℃;1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 8.30 (d,J=2.0 Hz,1H),8.19 (dd,J=8.0,1.2 Hz,1H),7.81 (dd,J=8.8,2.4 Hz,1H),7.71 (td,J=7.2,1.2 Hz,1H),7.54 (d,J=8.4 Hz,1H),7.45～7.35 (m,2H),1.40 (s,9H);13C NMR (100 MHz,CDCl3) δ 172.8,164.4,155.9,154.0,152.3,149.9,135.2,132.3,124.5,124.0,123.8,122.6,117.27,117.1,113.2,104.9,35.1,31.3;MS (ESI):m/z=321.0 [M+H]+。

2 結(jié)果與討論

以化合物3a 的合成為模板反應(yīng)，對反應(yīng)條件進(jìn)行優(yōu)化。首先，考察了催化劑對反應(yīng)的影響，結(jié)果如表1 所示。結(jié)果顯示二級胺化合物對該反應(yīng)具有較好的催化活性，其中哌啶催化活性最強(qiáng)，而三級胺（如三乙胺，DBU 等）、有機(jī)強(qiáng)堿乙醇鈉及無機(jī)堿碳酸鉀均不能催化該反應(yīng)。

表1 催化劑對合成Frutinone A 的影響Table 1 The effect of catalyst on Frutinone A

隨后又考察了溶劑對反應(yīng)的影響，結(jié)果如表2 所示。實(shí)驗(yàn)表明該反應(yīng)不僅受到溶劑極性的影響，還受到反應(yīng)溫度的影響，其中極性較小沸點(diǎn)高的甲苯為溶劑時能夠獲得理想的效果，而沸點(diǎn)較低的溶劑如乙醇、乙腈、1,2-二氯乙烷等不利于反應(yīng)的發(fā)生。

表2 溶劑對合成Frutinone A 的影響Table 1 The effect of solvent on Frutinone A

通過對催化劑和溶劑的篩選，得到了較優(yōu)的反應(yīng)條件：以哌啶為催化劑，以甲苯為溶劑，回流反應(yīng)15 h。

3 結(jié)論

筆者以4-羥基香豆素、水楊醛為原料，經(jīng)哌啶催化，在甲苯中回流反應(yīng)，一步法合成了天然產(chǎn)物Frutinone A 及其兩種類似物。與傳統(tǒng)的合成方法相比較，該方法具有路線短，環(huán)境友好，收率較高的優(yōu)點(diǎn)。

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