定量方法對(duì)比研究重復(fù)測(cè)量設(shè)計(jì)Bland-Altman一致限LoA的可信區(qū)間估計(jì)

南方醫(yī)科大學(xué)南京臨床醫(yī)院（南京軍區(qū)南京總醫(yī)院醫(yī)務(wù)部）（210002） 劉玉秀 繆華章 陸夢(mèng)潔 陳 林

定量方法對(duì)比研究重復(fù)測(cè)量設(shè)計(jì)Bland-Altman一致限LoA的可信區(qū)間估計(jì)

南方醫(yī)科大學(xué)南京臨床醫(yī)院（南京軍區(qū)南京總醫(yī)院醫(yī)務(wù)部）（210002） 劉玉秀 繆華章 陸夢(mèng)潔 陳 林

目的本文將介紹兩種不同重復(fù)測(cè)量設(shè)計(jì)情形一致性評(píng)價(jià)的Bland-Altman一致限LoA及其可信區(qū)間估計(jì)方法，并探討兩種不同設(shè)計(jì)情形中分別涉及的兩種不同可信區(qū)間估計(jì)方法的統(tǒng)計(jì)學(xué)性能，為方法學(xué)的選擇應(yīng)用提供理論依據(jù)。方法根據(jù)所測(cè)量樣本真值是否變化，將重復(fù)測(cè)量設(shè)計(jì)分為兩種類型，分別給出其Bland-Altman一致限LoA及其可信區(qū)間估計(jì)的兩種方法（一種是Bland-Altman法，簡(jiǎn)稱B-A法；另一種是方差估計(jì)反推法，簡(jiǎn)稱MOVER法），借助Monte-Carlo模擬技術(shù)，在正態(tài)分布假定下，設(shè)定不同的樣本量、不同的個(gè)體內(nèi)變異性，分別采用B-A法和MOVER法，模擬獲得95%LoA范圍的95%可信區(qū)間對(duì)總體設(shè)定的覆蓋率，用覆蓋率與95%的接近程度評(píng)價(jià)不同方法的統(tǒng)計(jì)學(xué)性能，理論上該覆蓋率與95%越接近，反映方法的統(tǒng)計(jì)學(xué)性能越好。結(jié)果用B-A法估計(jì)LoA可信區(qū)間的覆蓋率隨樣本量的增大而增大，樣本量為20以下時(shí)覆蓋率不足90%，即使在樣本量達(dá)到250時(shí)，其覆蓋率仍在94%以下，而MOVER法覆蓋率始終緊緊圍繞事先設(shè)定的可信度95%微小波動(dòng)，甚至在樣本量為10時(shí)覆蓋率也能接近95%。結(jié)論MOVER法用于方法對(duì)比研究重復(fù)測(cè)量設(shè)計(jì)的LoA可信區(qū)間估計(jì)具有很好的統(tǒng)計(jì)學(xué)性能。

方法對(duì)比研究 重復(fù)測(cè)量 Bland-Altman法 一致限 可信區(qū)間 MOVER法

醫(yī)學(xué)研究中常常會(huì)遇到兩種測(cè)量方法對(duì)比研究的一致性評(píng)價(jià)問題。就兩種測(cè)量方法對(duì)同一樣本各測(cè)量一次的設(shè)計(jì)情形，進(jìn)行一致性評(píng)價(jià)的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法可考慮使用Bland和Altman提出的一致限（lim its of agreement，LoA）方法［1］，通過計(jì)算兩種方法結(jié)果間差異的均數(shù)及其標(biāo)準(zhǔn)差獲得LoA，根據(jù)其是否在可接受的誤差范圍內(nèi)來判定兩測(cè)量方法間的一致性。目前，應(yīng)用Bland-A ltman一致限LoA進(jìn)行方法對(duì)比研究的一致性評(píng)價(jià)得到普遍認(rèn)可［2］，但有兩方面的問題并未引起足夠的重視。第一個(gè)問題是，LoA在概念上只能屬于統(tǒng)計(jì)描述的范疇，反映的是所測(cè)量樣本特征，并未涉及對(duì)總體的推斷，會(huì)誤導(dǎo)一致性的評(píng)價(jià)，甚至得出錯(cuò)誤的結(jié)論。正是由于這一極其重要并帶有普遍性的問題，引起不少學(xué)者的注意，強(qiáng)烈呼吁要進(jìn)行一致性的正確評(píng)價(jià)，必須考慮樣本抽樣誤差的問題［3-5］。甚至有學(xué)者指出，LoA不能作為一致性判定的限值，其可信區(qū)間的限值才是真正的一致性限值［5］。第二個(gè)問題是，在方法對(duì)比研究中，即使采用了重復(fù)測(cè)量設(shè)計(jì)，但未能很好地按照重復(fù)測(cè)量機(jī)制應(yīng)用Bland-Altman法進(jìn)行一致性評(píng)價(jià)，甚至還存在方法學(xué)上的錯(cuò)誤［6］。

本文將對(duì)方法對(duì)比研究重復(fù)測(cè)量設(shè)計(jì)兩種不同情形一致性評(píng)價(jià)的Bland-Altman一致性限值LoA及其可信區(qū)間估計(jì)方法進(jìn)行介紹，并通過對(duì)兩種不同設(shè)計(jì)情形中分別涉及的兩種不同可信區(qū)間估計(jì)方法的Monte-Carlo模擬實(shí)驗(yàn)，評(píng)價(jià)其統(tǒng)計(jì)學(xué)性能，為方法學(xué)的選擇應(yīng)用提供理論依據(jù)。

樣本真值即時(shí)變化的重復(fù)測(cè)量設(shè)計(jì)情形

Bland和Altman曾多次引用Bow ling提供的數(shù)據(jù)作為例子［7-8］。測(cè)量心排量的兩種方法分別是阻抗心動(dòng)描記術(shù)（impedance cardiography，IC）和放射性核素心室顯像術(shù)（radionuclide ventriculgrraphy，RV），RV是一種侵入性的方法，而IC是非侵入性的，為了評(píng)價(jià)測(cè)量心排量?jī)煞N方法的一致性，以考察IC方法是否可以替代RV方法，研究者測(cè)量了12例病人，不同的病人用兩種方法分別進(jìn)行了3～6次測(cè)量。

基于通用性考慮，以x和y分別代表RV和IC測(cè)量方法，n為病人例數(shù)，令mxi和myi分別代表測(cè)量次數(shù)（i＝1，2，…，n），xij代表RV方法第i例病人的第j次測(cè)量結(jié)果（j＝1，2，…，mxi），yij代表IC方法第i例病人的第j次測(cè)量結(jié)果（j＝1，2，…，myi）。由于兩方法結(jié)果成對(duì)出現(xiàn)，則mxi＝myi＝mi。LoA估計(jì)基于每對(duì)結(jié)果差值進(jìn)行，記dij為第i例病人用兩種測(cè)量方法的第j次測(cè)量結(jié)果差值，dij＝xij-yij，對(duì)dij建立單因素的隨機(jī)效應(yīng)模型（one-way random effectsmodel）為

其中，d是兩種方法的真實(shí)差值，ai和eij為相互獨(dú)立的均數(shù)為0、方差分別為的正態(tài)分布變量。一致限可定義為兩方法真實(shí)差值、個(gè)體間和個(gè)體內(nèi)隨機(jī)變異的和。

其期望值為

則100（1-β）%LoA的限值估計(jì)分別為

為了獲得上述LoA兩個(gè)限值的可信區(qū)間，按照常規(guī)的可信區(qū)間估計(jì)方法獲得各限值的標(biāo)準(zhǔn)誤估計(jì)。經(jīng)數(shù)理統(tǒng)計(jì)研究，該標(biāo)準(zhǔn)誤的平方計(jì)算公式為

則計(jì)算LoA下限的100（1-α）%可信區(qū)間的公式為

zα/2為標(biāo)準(zhǔn)正態(tài)分布的100（1-α/2）%分位數(shù)。同理，計(jì)算LoA上限的100（1-α）%可信區(qū)間的公式為

以上是用Bland-Altman法計(jì)算的可信區(qū)間，可見Bland-Altman法可信區(qū)間估計(jì)值對(duì)參數(shù)的點(diǎn)估計(jì)值具有對(duì)稱性。但是，由于LoA的兩個(gè)限值是正態(tài)分布均數(shù)和方差的組合量函數(shù)，根據(jù)均數(shù)和方差的統(tǒng)計(jì)學(xué)性質(zhì)，均數(shù)的抽樣分布仍服從正態(tài)分布，但方差的抽樣分布并不服從正態(tài)分布，因此通過均數(shù)和方差合成而獲得的LoA的兩個(gè)限值其分布在理論上并不服從正態(tài)分布。Bland-Altman法強(qiáng)行進(jìn)行對(duì)稱處理所計(jì)算的可信區(qū)間其統(tǒng)計(jì)學(xué)性能值得懷疑。Efron和Tibshanri認(rèn)為，將偏態(tài)分布統(tǒng)計(jì)量強(qiáng)行對(duì)稱化進(jìn)行可信區(qū)間估計(jì)是“最嚴(yán)重的錯(cuò)誤”［9］。

為此，基于Zou和Donner提出的方差估計(jì)反推法（themethod of variance of estimates recovery，簡(jiǎn)稱為MOVER法）［10-11］，兩個(gè)參數(shù)之和或之差的可信區(qū)間估計(jì)，均可根據(jù)兩個(gè)參數(shù)各自的可信區(qū)間限值而獲得的原理，Zou導(dǎo)出了LoA的可信區(qū)間估計(jì)方法［12］，100（1-β）%LoA的下限LoAl的100（1-α）%可信區(qū)間下限和上限的計(jì)算公式分別為L(zhǎng)oAl-LME和LoAl＋RME。同理，100（1-β）%LoA的上限的100（1-α）%可信區(qū)間下限和上限的計(jì)算公式分別為L(zhǎng)oAu-RME和LoAu＋LME。其中

樣本真值相對(duì)不變的重復(fù)測(cè)量設(shè)計(jì)情形

在方法對(duì)比研究中，當(dāng)樣本中欲測(cè)定的指標(biāo)真值恒定或者在一定時(shí)間內(nèi)相對(duì)不變時(shí)，例如頸動(dòng)脈狹窄程度、影像載體上的病變大小、血標(biāo)本中的某指標(biāo)含量等，用兩種方法進(jìn)行多次測(cè)量，并不需要像真值結(jié)果具有隨時(shí)變化特性時(shí)那樣，必須保證兩方法測(cè)定同時(shí)進(jìn)行、結(jié)果成對(duì)出現(xiàn)，兩種方法對(duì)同一樣本的測(cè)量次數(shù)可以不同，即不必要求mxi＝myi。對(duì)兩方法的測(cè)量結(jié)果xij和yij分別建立單因素的隨機(jī)效應(yīng)模型

式中μx為x的真值，axi和exij為服從均數(shù)為0、方差分別為的正態(tài)分布變量。

式中μy為y的真值，ayi和eyij為服從均數(shù)為0、方差分別為的正態(tài)分布變量。

為了對(duì)LoA及其可信區(qū)間進(jìn)行估計(jì)，分別計(jì)算出各個(gè)體x和y的均數(shù)和方差計(jì)算個(gè)體內(nèi)隨機(jī)誤差的合并方差估計(jì)值

計(jì)算每一個(gè)體兩種方法的均數(shù)差值

則兩種方法均差的均數(shù)及其方差分別為

根據(jù)Bland和Altman的方法，100（1-β）%LoA的限值估計(jì)分別為

為了獲得上述LoA兩個(gè)限值的可信區(qū)間，按照Bland-Altman法，獲得各限值的方差估計(jì)

有關(guān)100（1-β）%LoA的兩個(gè)限值的100（1-α）%可信區(qū)間估計(jì)采用MOVER法的計(jì)算公式與前面介紹的完全相同，只是計(jì)算可信區(qū)間公式中涉及到的l和u需按下式求算

M onte-Carlo模擬實(shí)驗(yàn)

在模擬研究之前，首先對(duì)前面用RV和IC兩種方法重復(fù)測(cè)量12例病人心排量結(jié)果的例子進(jìn)行分析。此例本為樣本真值即時(shí)變化的重復(fù)測(cè)量設(shè)計(jì)，為節(jié)省篇幅，這里也作為樣本真值相對(duì)不變的重復(fù)測(cè)量設(shè)計(jì)分析的例子，結(jié)果顯示，兩種方法的均差為0.71，表明IC方法測(cè)量結(jié)果較RV方法平均低0.71，按真值結(jié)果是變化的情形考慮，兩方法95%一致限LoA為（-1.30，2.72），按照BA法計(jì)算的95%LoA范圍的95%可信區(qū)間為（-2.61，3.63），按MOVER法計(jì)算的可信區(qū)間為（-2.66，4.08）。如果按真值結(jié)果是不變的情形考慮，兩方法95%一致限LoA為（-1.35，2.77），按照BA法計(jì)算的95%LoA范圍的95%可信區(qū)間為（-2.35，3.67），按MOVER法計(jì)算的可信區(qū)間為（-2.70， 4.12）。鑒于本例只有12例病人，累計(jì)測(cè)量次數(shù)也僅有60次，所求算的LoA可信區(qū)間結(jié)果（MOVER法）下限為-2.66，上限達(dá)到4.08，與臨床能夠允許的誤差限值相比似乎偏大，尚不足以得出兩方法具有一致性的結(jié)論，這與原研究者Bow ling認(rèn)為IC測(cè)量與RV測(cè)量間缺少一致性的結(jié)論一致。

為了考察上述可信區(qū)間估計(jì)的統(tǒng)計(jì)學(xué)性能，針對(duì)兩種不同重復(fù)測(cè)量設(shè)計(jì)類型，基于測(cè)量結(jié)果服從正態(tài)分布，分別設(shè)定不同的樣本量和不同的個(gè)體間變異占總變異的比例（個(gè)體間方差比例），進(jìn)行Monte-Carlo模擬實(shí)驗(yàn)。本文隨機(jī)模擬實(shí)驗(yàn)借助SAS 9.2系統(tǒng)編程實(shí)現(xiàn)。

對(duì)于真值變化的重復(fù)測(cè)量設(shè)計(jì)情形，在不同的樣本量和重復(fù)測(cè)量次數(shù)設(shè)定下，按照兩種方法測(cè)量結(jié)果差值的總體均數(shù)為0，個(gè)體間方差為個(gè)體內(nèi)方差為產(chǎn)生第i例個(gè)體的第j次測(cè)量結(jié)果即dij。具體步驟為，先按個(gè)體例數(shù)產(chǎn)生服從分布的隨機(jī)數(shù)，然后針對(duì)不同個(gè)體再產(chǎn)生與個(gè)體內(nèi)重復(fù)測(cè)量次數(shù)對(duì)應(yīng)的服從分布的隨機(jī)數(shù)，最后對(duì)兩個(gè)隨機(jī)數(shù)變量求和即可。如果限定則產(chǎn)生的dij是一服從標(biāo)準(zhǔn)正態(tài)分布N（0，1）的隨機(jī)數(shù)變量。隨機(jī)模擬產(chǎn)生足夠多的隨機(jī)變量，分別計(jì)算95%LoA范圍的95%可信區(qū)間，如果可信區(qū)間估計(jì)方法統(tǒng)計(jì)學(xué)性能優(yōu)良，則根據(jù)正態(tài)分布特點(diǎn)，計(jì)算出的可信區(qū)間理論上將會(huì)有95%的比例覆蓋-1.96到1.96范圍因此，我們采用覆蓋率來評(píng)價(jià)可信區(qū)間估計(jì)方法的統(tǒng)計(jì)學(xué)性能，模擬實(shí)驗(yàn)的覆蓋率愈接近95%，表明所用的可信區(qū)間估計(jì)方法統(tǒng)計(jì)學(xué)性能愈好。為了盡量模擬實(shí)際中的不同情形，我們將樣本量設(shè)定為10、20、50、100、150、200、250共7種情形，個(gè)體間方差比例從0.5開始，每次增加0.1，直至0.9，共5種情形（該比例小于0.5時(shí)表明個(gè)體內(nèi)變異大于個(gè)體間變異，顯然對(duì)一致性評(píng)價(jià)不具有實(shí)際意義），統(tǒng)一設(shè)定每例的重復(fù)測(cè)量次數(shù)為5次，每一組合的模擬次數(shù)為10000次。模擬結(jié)果見表1。

對(duì)于真值不變的重復(fù)測(cè)量設(shè)計(jì)情形，需要對(duì)兩種測(cè)量方法分別產(chǎn)生隨機(jī)數(shù)變量。隨機(jī)變量xij來自于兩個(gè)均數(shù)為0，個(gè)體間方差和個(gè)體內(nèi)方差分別為的隨機(jī)變量之和，限定同理yij隨機(jī)變量來自于兩個(gè)均數(shù)為0，個(gè)體間方差和個(gè)體內(nèi)方差分別為的隨機(jī)變量之和，限定計(jì)算95%LoA范圍的95%可信區(qū)間，根據(jù)正態(tài)分布特點(diǎn)，模擬實(shí)驗(yàn)次數(shù)足夠多時(shí)，計(jì)算出的可信區(qū)間理論上將會(huì)有95%的比例覆蓋范圍按照真值變化的重復(fù)測(cè)量設(shè)計(jì)情形給定模擬參數(shù)組合，x和y變量的重復(fù)測(cè)量次數(shù)分別設(shè)為5次和4次。模擬結(jié)果見表1和圖1。

可見，Bland-Altman法LoA可信區(qū)間估計(jì)方法在樣本例數(shù)較小時(shí)覆蓋率偏低，而MOVER法甚至在樣本例數(shù)僅為10時(shí)，也較為接近95%，表明采用MOVER法進(jìn)行LoA范圍可信區(qū)間估計(jì)具有很好的可靠性，是一種較為理想的LoA范圍可信區(qū)間估計(jì)方法。

討 論

盡管Bland和A ltman給出了針對(duì)重復(fù)測(cè)量設(shè)計(jì)的LoA可信區(qū)間估計(jì)方法［7-8］，但研究表明，在小樣本量時(shí)該方法達(dá)不到應(yīng)有的統(tǒng)計(jì)學(xué)性能。而本文介紹的重復(fù)測(cè)量設(shè)計(jì)LoA可信區(qū)間估計(jì)的新方法即MOVER法，經(jīng)Monte-Carlo模擬實(shí)驗(yàn)表明，甚至在小樣本量時(shí)仍然具有優(yōu)良的統(tǒng)計(jì)學(xué)性能。不僅如此，該方法無論是在兩種重復(fù)測(cè)量設(shè)計(jì)的哪一種情形下，都不要求個(gè)體重復(fù)測(cè)量次數(shù)相等，具有相當(dāng)?shù)撵`活性和實(shí)用性［12］。另外，盡管MOVER法的計(jì)算過程貌似復(fù)雜，但從其推導(dǎo)和構(gòu)建過程可見，除一般的統(tǒng)計(jì)運(yùn)算外，也只是涉及到正態(tài)分布和卡方分布的分位數(shù)，這在方法學(xué)實(shí)現(xiàn)上并不困難。因此，MOVER法是一種值得推薦用于方法對(duì)比研究重復(fù)測(cè)量設(shè)計(jì)的LoA可信區(qū)間估計(jì)方法。

表1 方法對(duì)比研究重復(fù)測(cè)量設(shè)計(jì)兩種不同情形分別采用兩種不同的方法進(jìn)行95%LoA范圍的95%可信區(qū)間估計(jì)覆蓋率（%）的模擬結(jié)果（模擬次數(shù)為10000次）

當(dāng)然，本文模擬是在假定測(cè)量結(jié)果服從正態(tài)分布的前提下進(jìn)行的，對(duì)于不同的重復(fù)測(cè)量次數(shù)包括個(gè)體重復(fù)測(cè)量次數(shù)不同的情形，我們另外進(jìn)行了模擬，結(jié)果顯示各方法的統(tǒng)計(jì)學(xué)性能具有類似的特點(diǎn)和規(guī)律，鑒于篇幅這里未予列舉。至于重復(fù)測(cè)量設(shè)計(jì)Bland-Altman法一致性評(píng)價(jià)的應(yīng)用條件考察，可參照單樣本兩種測(cè)量方法僅測(cè)量一次的情形，通過圖示方法，例如繪制Bland-Altman圖和差值的直方圖，粗略判定兩種測(cè)量方法結(jié)果及其差值是否服從正態(tài)分布、在測(cè)量范圍內(nèi)差值的變異是否隨測(cè)量結(jié)果變化而變化等。對(duì)于不能滿足Bland-Altman法應(yīng)用條件即數(shù)據(jù)行為不良的重復(fù)測(cè)量設(shè)計(jì)的一致性評(píng)價(jià)，還需進(jìn)一步的方法學(xué)探討。

圖1 方法對(duì)比研究重復(fù)測(cè)量設(shè)計(jì)兩種不同情形分別采用兩種不同的方法進(jìn)行95%LoA范圍的95%可信區(qū)間估計(jì)覆蓋率（%）模擬結(jié)果（模擬次數(shù)為10000次）

國(guó)內(nèi)目前對(duì)采用Bland-Altman法評(píng)價(jià)一致性的研究?jī)H局限于簡(jiǎn)單的方法學(xué)介紹，也僅限于兩種測(cè)量方法單次測(cè)量的情形，對(duì)LoA范圍可信區(qū)間估計(jì)更是較少深入涉及，尚未見到有關(guān)重復(fù)測(cè)量設(shè)計(jì)的方法學(xué)介紹［13-17］，這需要我國(guó)的方法學(xué)研究者和應(yīng)用者，無論從理論研究和實(shí)際應(yīng)用都應(yīng)給予高度關(guān)注。

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（責(zé)任編輯：郭海強(qiáng)）

Confidence Interval Estimation for the Bland-Altman Lim its of Agreement w ith Repeated M easurements in Quantitative M ethod Com parison Studies

Liu Yuxiu，M iao Huazhang，Lu Mengjie，et al（Nanjing General Hospital of Nanjing Military Command，Southern Medical University（210002），Nanjing）

ObjectiveThis paper w ill introduce agreement evaluation by using the Bland-Altman LoA and is confidence interval estimatemethod in two different repeated measurement design scenarios，and explores the statistical performance of two different confidence intervalestimationmethods in each scenario，and provides a theoreticalbasis for the selection and application of themethodology.MethodsAccording to themeasured sample true value whether changed，the repeated measurement design is divided into two types，and gives the Bland-Altman LoA w ith its two confidence interval confidence interval estimatemethods（one is Bland-Altman method，another is the MOVER method），respectively.By using Monte-Carlo simulation technique，set the different sample sizes and individual variability under the assumption of the normal distribution，and obtain the coverage rates of the B-A and MOVERmethodswhich be used to simulate the 95%confidence interval of the 95%LoA for the population.The adjacency degree between the coverage rates and 95%can be used for evaluating the statistical performance，theoretically，the coverage ratesmore close to 95%，reflect the statistical performance of themethod ismuch higher.ResultsThe coverage rate of LoA confidence interval estimation by using the B-A method is increasesw ith the sample size，but less than 90%when the sample sizewas under20，and still below 94%even when the sample size is250，while the MOVERmethod coverage closely around the small fluctuations in the credibility of 95%predefined，it can close to 95%even when sample size is 10.ConclusionThe confidence interval estimation for LoA by using MOVER method in method comparison studies w ith repeated measurements design works well and deserves recommendation.

Method comparison study；Repeatedmeasurements；Bland-Altmanmethod；Lim its of agreement；Confidence intervals；MOVER