術(shù)中超聲造影在顱內(nèi)膠質(zhì)瘤手術(shù)中的應(yīng)用進(jìn)展

高 瑩(綜述)，姚蘭輝(審校)

(新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院腹部超聲科，烏魯木齊 830011)

術(shù)中超聲已成為手術(shù)中不可或缺的工具，具有實時診斷、方便靈活、可反復(fù)檢查等優(yōu)點，越來越受到神經(jīng)外科醫(yī)師的重視。但是，術(shù)中灰階對于腫瘤的良惡性及腫瘤邊界的判定有限，造成術(shù)后復(fù)發(fā)等問題。超聲造影可以檢測腫瘤的新生血管,超聲造影使膠質(zhì)瘤的邊界及血管的形態(tài)結(jié)構(gòu)顯示更加清晰，并有助于評價腫瘤的良惡性。同時，又可以減少術(shù)中出血，保護(hù)重要的神經(jīng)及血管，減少顱腦正常組織的損傷，縮短手術(shù)時間，提高膠質(zhì)瘤的切除率、降低復(fù)發(fā)率。此外，顱腦超聲造影的靶向微泡技術(shù)不僅提高了超聲診斷的準(zhǔn)確性，亦對超聲在顱腦疾病治療中的應(yīng)用提供了廣闊的發(fā)展空間。

1 術(shù)中超聲造影技術(shù)

目前應(yīng)用于引導(dǎo)神經(jīng)外科手術(shù)的影像學(xué)技術(shù)包括有框架的立體定向技術(shù)[1],無框架神經(jīng)導(dǎo)航系統(tǒng)，術(shù)中磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)或CT系統(tǒng)及術(shù)中超聲技術(shù)，但因術(shù)中導(dǎo)航系統(tǒng)受多種因素的影響易發(fā)生腦漂移，CT、MRI等操作技術(shù)較復(fù)雜或有超載射線輻射不宜在術(shù)中重復(fù)檢查，使CT和MRI等神經(jīng)導(dǎo)航技術(shù)[2-3]的術(shù)中廣泛應(yīng)用受到限制。術(shù)中超聲具有儀器設(shè)備體積小，可移動性好，成像時間短，無放射性損傷，實時、定位準(zhǔn)確、可反復(fù)檢查等優(yōu)勢[4-5]，越來越受到神經(jīng)外科醫(yī)師的青睞。但是，術(shù)中常規(guī)超聲仍然存在不足。術(shù)中常規(guī)超聲對于部分腫瘤的邊界識別、殘留腫瘤的判斷還存在一定的困難。國內(nèi)外文獻(xiàn)報道[6]，腦腫瘤開顱手術(shù)中，對于常規(guī)超聲難以判斷腫瘤是否殘留的病例，采用超聲造影能較準(zhǔn)確地判斷手術(shù)切除能否完全。

超聲造影是將超聲造影劑經(jīng)股靜脈或已建立的靜脈通道團(tuán)注，并實時觀察感興趣區(qū)的造影情況。超聲造影劑的微泡大小(微泡直徑<7 μm)和特征與紅細(xì)胞相似，是一種理想的血池增強(qiáng)顯示劑。它既無活性又不影響血流動力學(xué)，可以通過肺毛細(xì)血管床，隨體循環(huán)進(jìn)入全身組織。超聲微泡是一種血管血池性造影劑，不通過血管內(nèi)皮進(jìn)入組織間隙，它的增強(qiáng)效應(yīng)更接近核醫(yī)學(xué)中標(biāo)記的紅細(xì)胞示蹤顯影，而不像X線和MRI所用的碘類或造影劑，會出現(xiàn)間質(zhì)相增強(qiáng)的問題。由于造影微泡具有較強(qiáng)的散射性并與周圍血液形成高聲阻抗差，注入血流后可使血液回聲增強(qiáng)，達(dá)到良好的“血管造影”效果。術(shù)中超聲造影結(jié)合了術(shù)中超聲和超聲造影兩種技術(shù)的優(yōu)點，提高了診斷的敏感性與準(zhǔn)確性，使手術(shù)操作更為精細(xì)、準(zhǔn)確,術(shù)式選擇更為合理。

1993年，Bogdahn等[7]首先報道利用超聲造影技術(shù)檢測早期顱內(nèi)腫瘤的新生血管，結(jié)果與CT、MRI的檢查結(jié)果相似。超聲造影使顱內(nèi)腫瘤的邊界情況和腫瘤血管的走形結(jié)構(gòu)顯示更加清晰，并在評價腫瘤良惡性及腫瘤微循環(huán)灌注方面發(fā)揮著重要作用。因此，超聲造影不但彌補(bǔ)了術(shù)中常規(guī)超聲在神經(jīng)外科的欠缺，還能準(zhǔn)確定位病灶，縮短手術(shù)時間，并指導(dǎo)術(shù)者及時切除殘留腫瘤，提高了腫瘤的全切程度，延長患者生存時間。隨著超聲造影的應(yīng)用領(lǐng)域不斷拓展，其已成為指導(dǎo)顱腦膠質(zhì)瘤手術(shù)的重要方法，對膠質(zhì)瘤的診斷和治療開拓了更為廣闊的前景。在人體內(nèi),造影微泡表現(xiàn)出良好的安全性和耐受性，對于腎臟、肝臟和腦部未發(fā)現(xiàn)特殊毒性[8]。造影劑極少對人體產(chǎn)生不良反應(yīng)，即使出現(xiàn)也只是瞬間反應(yīng)，且程度很弱[9]。

2 術(shù)中超聲造影在顱腦膠質(zhì)瘤手術(shù)中的應(yīng)用及優(yōu)勢

2.1選擇入路以準(zhǔn)確定位病灶 沒有影像定位系統(tǒng)輔助，神經(jīng)外科醫(yī)師對病灶的定位、切除及腫瘤和周圍重要結(jié)構(gòu)的辨認(rèn)主要依靠術(shù)前影像學(xué)資料和手術(shù)醫(yī)師經(jīng)驗，沒有客觀依據(jù)。而術(shù)中骨瓣的去除、腦脊液的流失、病變切除等因素的影響，均可使腦組織移位，造成術(shù)前影像結(jié)果與術(shù)中病灶的實際位置出現(xiàn)偏差，影響手術(shù)的準(zhǔn)確定位。而膠質(zhì)瘤呈浸潤性生長，即使在增強(qiáng)CT及MRI顯微鏡下均難以分辨腫瘤與正常腦組織間的界限，若是術(shù)前接受過放療的膠質(zhì)瘤，放射性反應(yīng)組織與腫瘤組織均表現(xiàn)為不均勻高回聲，很難準(zhǔn)確判斷腫瘤組織的界限。因此，精確定位病灶對膠質(zhì)瘤手術(shù)至關(guān)重要，是手術(shù)順利進(jìn)行、降低手術(shù)損傷的前提。

手術(shù)中利用常規(guī)超聲可以清晰地顯示顱內(nèi)病變的大小、形態(tài)、位置及周圍毗鄰情況,使精確定位,提高腫瘤全切率，減少正常腦組織的損傷成為可能[10]。但是很多膠質(zhì)瘤在腦皮層表面很難與正常腦組織區(qū)分，或者腫瘤在腦內(nèi)深部需要切開皮層進(jìn)入而需選擇切入點，術(shù)中超聲造影很好地解決了這個問題，可準(zhǔn)確、實時顯示腫瘤的位置，腫瘤內(nèi)部的血管，與鄰近血管的關(guān)系，明顯優(yōu)于常規(guī)超聲。

超聲造影劑的微泡可隨紅細(xì)胞在全身血液循環(huán)中運行，根據(jù)腫瘤微血管的密度不同而呈現(xiàn)不同的增強(qiáng)方式。病灶血管的形態(tài)和密度與周圍正常腦組織不同，團(tuán)注造影劑后，可觀察到病灶與周圍腦組織明顯呈不同的增強(qiáng)特性，從而清晰地顯示腫瘤組織與正常腦組織的界限。Harrer等[11]應(yīng)用諧波成像對25例腦腫瘤患者行超聲造影，并利用時間-強(qiáng)度曲線對腫瘤組織和周圍腦組織行定量分析，結(jié)果表明，腦組織的峰值強(qiáng)度、斜率及曲線下面積等參數(shù)均與周圍腦組織有顯著差別。目前，超聲造影技術(shù)可實時反饋病灶信息協(xié)助手術(shù)，尤其是對惡性程度較高的膠質(zhì)瘤的定位有重要意義。

2.2粗略估計病變性質(zhì)及膠質(zhì)瘤級別間的關(guān)系 術(shù)中超聲可根據(jù)病變發(fā)生部位、回聲特點，初步估計病變性質(zhì)，尤其是判斷病變的物理性質(zhì)(囊性或?qū)嵭?及了解其與周圍血管的關(guān)系，但對于腫瘤的良惡性判斷和腫瘤的分級仍有一定的困難[12]。

腦膠質(zhì)瘤常表現(xiàn)為不均勻的強(qiáng)回聲，邊界多不清楚，周邊可見低回聲帶，為腫瘤周邊水腫所致。王佳等[13]研究發(fā)現(xiàn)，Ⅰ級腫瘤在超聲造影后顯示出比其他級別更多的鈣化；Ⅲ級腫瘤的回聲強(qiáng)度比其他級別略低；Ⅱ、Ⅲ級膠質(zhì)瘤邊界尚清，腫瘤的回聲也比較均勻；Ⅲ級和Ⅳ級膠質(zhì)瘤周邊水腫信號明顯，且邊界不易與正常腦組織分辨，36%的高級別腫瘤內(nèi)部有超過一個壞死區(qū)域。不同病理級別的腦膠質(zhì)瘤超聲造影圖像不同，這可能與不同級別的腫瘤細(xì)胞病理學(xué)特點有關(guān)。壞死是高級別膠質(zhì)瘤的病理特征，超聲造影表現(xiàn)為病灶始終無增強(qiáng)，再結(jié)合術(shù)中超聲常規(guī)圖像有利于與低級別膠質(zhì)瘤辨別。

目前，常用的超聲造影劑(聲諾維)始終在血液循環(huán)中流動并自由通過毛細(xì)血管網(wǎng)，但不能通過毛細(xì)血管壁彌散到細(xì)胞外間隙，是一種血管池造影劑，其微泡又可在很大程度上增加超聲背向散射，可使腫瘤血管顯示更為清晰。腦膠質(zhì)瘤是人體最富新生血管的惡性腫瘤之一，血管增生的情況是腦膠質(zhì)瘤病理分級的重要參數(shù)[13]。時間-強(qiáng)度曲線分析能反映腫瘤血管在超聲造影時微泡流速和流量隨時間的變化[14]。研究顯示[15]，高級別膠質(zhì)瘤瘤體、瘤周水腫腦組織、正常腦組織的瘤體組織絕對峰值強(qiáng)度和瘤組織達(dá)峰值時間均顯著地高于低級別膠質(zhì)瘤，說明膠質(zhì)瘤惡性程度越高，腫瘤血管越豐富。因此，腦膠質(zhì)瘤的術(shù)中超聲造影特點結(jié)合膠質(zhì)瘤術(shù)前影像資料，可以幫助術(shù)者在術(shù)中對腦膠質(zhì)瘤的病理情況有進(jìn)一步的認(rèn)識，有助于切除病灶。

2.3評估腫瘤的切除情況 由于腦膠質(zhì)瘤侵襲性生長的生物學(xué)特性，臨床上發(fā)現(xiàn)腫瘤組織周圍多有不同程度的水腫帶，誤把水腫腦組織當(dāng)腫瘤切除，可能造成不必要的腦功能損害[14]。雖然瘤周水腫的具體形成機(jī)制尚未明確，但多數(shù)研究認(rèn)為惡性度較高的腦腫瘤生長快且有許多不成熟的血管，血管通透性增大，靜脈側(cè)支循環(huán)難以建立，故水腫較為顯著，而惡性程度較低的腫瘤生長緩慢，其內(nèi)部血管比較成熟，血管通透性無明顯增大，較早形成完善的側(cè)支循環(huán)，瘤周水腫較輕[16]。因此，行術(shù)中超聲造影可以區(qū)分病灶與病灶周圍水腫的腦組織，從而改善術(shù)中常規(guī)超聲對腫瘤與水腫腦組織區(qū)別困難的缺陷。

膠質(zhì)瘤切除不全是術(shù)后復(fù)發(fā)的重要根源之一，手術(shù)要盡可能減少正常腦組織損傷，同時盡可能完全切除腫瘤,但已浸潤到周邊鄰近組織的殘余瘤組織肉眼難以分辨，這會成為再次復(fù)發(fā)的根源，惡性程度較低的腦膠質(zhì)瘤也具有浸潤性。應(yīng)用超聲造影確認(rèn)切除程度是非常重要的，因為過度的切除會損傷正常腦組織。腫瘤切除后，殘留與血栓、瘢痕均呈強(qiáng)回聲，有時區(qū)別困難，而彩色多普勒可通過顯示局部可疑病灶內(nèi)有無血流信號來判斷殘瘤的存在，但有一定局限性。術(shù)中超聲造影可彌補(bǔ)其不足[17]，通過顯示病灶內(nèi)的微小血管，提高對于低速血流信號的檢出，可根據(jù)病灶是否有強(qiáng)化以及強(qiáng)化特征來判膠質(zhì)瘤的切除程度，效果與數(shù)字減影血管造影相媲美。而超聲因具有儀器設(shè)備方便、費用合理、快捷、無放射性損傷等優(yōu)點，在顱腦外科術(shù)中，較數(shù)字減影血管造影有更高的實用價值。術(shù)中超聲造影可幫助識別腫瘤邊界，指導(dǎo)外科精確手術(shù)，大大地提高了腫瘤切除率[18]。此外，病灶切除后觀察瘤腔周圍有無造影劑異常強(qiáng)化的同時觀察瘤腔內(nèi)有無造影劑逸出，從而判斷有無隱性出血。

3 超聲造影在神經(jīng)膠質(zhì)瘤方面的應(yīng)用前景

3.1開發(fā)專用術(shù)中造影探頭 專用的術(shù)中超聲探頭需要滿足防水、體積小、形狀適合握持等特點，現(xiàn)在的術(shù)中超聲造影仍在使用常規(guī)探頭，其缺點是頻率不適宜、體積較大、操控性不佳等。因此，需要開發(fā)專用的術(shù)中超聲造影探頭。

3.2靶向超聲微泡技術(shù) 近年來，靶向超聲微泡技術(shù)拓展了超聲造影的應(yīng)用范圍，靶向超聲微泡的藥物與基因治療以及分子超聲造影顯像技術(shù)引起了人們的廣泛關(guān)注。

靶向超聲微泡技術(shù)的發(fā)展，使傳統(tǒng)超聲微泡技術(shù)不僅可提供組織和器官的解剖和血流情況，還可提供組織和器官的分子特征。Ellegala等[19]研究發(fā)現(xiàn)，超聲造影可定性評價神經(jīng)膠質(zhì)瘤的新生微血管分布，腫瘤新生血管的外周密度最大。超聲分子成像為病灶的早期發(fā)現(xiàn)、治療方案的制訂以及治療效果的評估提供了重要的客觀依據(jù)?？傊?，靶向微泡技術(shù)不僅可提高腦膠質(zhì)瘤超聲診斷的準(zhǔn)確性，在腦膠質(zhì)瘤治療中也具有廣泛的應(yīng)用前景。

3.3超聲造影功能性成像的研究 功能性成像是通過研究組織器官的血流、代謝和受體的改變來反映各種病理生理或解剖結(jié)構(gòu)的變化。研究局部腦組織血流灌注量的變化，對于早期發(fā)現(xiàn)腦缺血性病變，以及對腦腫瘤進(jìn)行病理生理學(xué)分析有重要的臨床意義?？傊?，超聲造影功能性成像是與多普勒功能成像完全不同的一種參數(shù)成像方式，新的造影劑和分析軟件結(jié)合應(yīng)用可獲取時間-強(qiáng)度曲線及反映組織血流灌注的各種參數(shù)。

3.4術(shù)中超聲造影與三維超聲 三維超聲彌補(bǔ)了二維超聲在空間顯像上的不足，但是三維超聲在顱腦外科中的應(yīng)用起步較晚。目前，顱腦三維超聲還限于三維重建。國內(nèi)有學(xué)者進(jìn)行過三維血流重建的研究，國外的研究較多，包括腦組織造影對比三維成像[20]。三維超聲與術(shù)中超聲造影聯(lián)合應(yīng)用在顱腦外科中的應(yīng)用研究較少，其價值還有待進(jìn)一步研究。

4 問題與展望

術(shù)中超聲造影技術(shù)在應(yīng)用過程中還存在以下不足：①實際上腦膠質(zhì)瘤種類繁多，形態(tài)各異，對于膠質(zhì)瘤的超聲造影特征還不夠全面，有待補(bǔ)充及進(jìn)一步研究。②通過超聲造影檢查，也僅能初步判斷膠質(zhì)瘤的分級。另外，部分高級別膠質(zhì)瘤存在混雜其他級別成分，在超聲造影中的低峰值與腫瘤周圍水腫腦組織如何鑒別還未研究[21]。腦腫瘤超聲造影顯示效果是否受血腦屏障影響以及不同腦腫瘤的增強(qiáng)模式和增強(qiáng)時間，均有待于進(jìn)一步研究。

術(shù)中超聲造影結(jié)合了術(shù)中超聲技術(shù)和超聲造影技術(shù)的優(yōu)點，能進(jìn)一步準(zhǔn)確定位膠質(zhì)瘤，縮短手術(shù)時間，并指導(dǎo)術(shù)者及時切除殘留腫瘤，在很大程度上提高了腫瘤的切除率，延長患者生存期。相信隨著技術(shù)的不斷發(fā)展，對于超聲圖像認(rèn)識的增強(qiáng)，新型超聲造影劑的出現(xiàn)，神經(jīng)外科醫(yī)師和超聲醫(yī)師密切配合，術(shù)中超聲造影在神經(jīng)膠質(zhì)瘤領(lǐng)域的應(yīng)用會進(jìn)一步深化。

[1] 牛朝詩,傅先明,姜曉峰,等.神經(jīng)導(dǎo)航系統(tǒng)在腦深部病灶手術(shù)中的應(yīng)用[J].立體定向和功能性神經(jīng)外科雜志,2005,18(1):1-3.

[2] 趙繼宗,王嶸.神經(jīng)導(dǎo)航系統(tǒng)在神經(jīng)外科的應(yīng)用[J].北京醫(yī)學(xué),2007,29(11):687-690.

[3] Golinos JG,Fitzpatirck BC,Smith LR,etal.Clinical use of a frameless stereotactic arm:results of 325cases[J].J Neurosurg,1995,83(2):197-205.

[4] 黃山,張義.術(shù)中超聲在膠質(zhì)瘤切除術(shù)中的應(yīng)用[J].中國微侵襲神經(jīng)外科雜志,2008,13(1)：40-42.

[5] Melada A,Heinrich Z,Chudy D,etal.The difference between ultrasound-guided and stereotactic-guided neurosurgical procedures[J].Minim Invasive Neurosurgery,2000,43(3):149-152.

[6] 王莎莎,朱賢勝,李葉闊,等.超聲造影在顱內(nèi)腫瘤術(shù)中的初步臨床應(yīng)用[J].中華超聲影像學(xué)雜志,2007,16(6):509-511.

[7] Bogdahn U,Becker G,Schlief R,etal.Contrast-enhanced transcranial color-coded real-time sonography.Results of a phase-two study[J].Stroke,1993,24(5):676-684.

[8] Correas JM,Bridal L,Lesavre A,etal.Ultrasound contrast agent:properties,principles of action,tolerance,and artifacts[J].Eur Radiol,2001,11(8):1316-1328.

[9] Claudon M,Plouin PF,Baxter G,etal.Renal arteries in patients at risk of renal arterial stenosis:multicenter evaluation of the echo-enhancer SH U 508A at color and spectral Doppler US.Levovist Renal Artery Stenosis Study Group[J].Radiology,2000,214(3):739-746.

[10] Matsushita Y,Okayama Y,Matsuo S.The role of intraoperative Ultrasonography[J].Rinsho Byori,2008,56(6):498-507.

[11] Harrer JU,Mayfrank L,Mull M,etal.Second harmonic imaging:a new ultrasound technique to assess human brain tumor perfusion[J].J Neurol Neurosurg Psychiatry,2003,74(3):333-338.

[12] 何文，姜笑千，王碩，等.顱腦占位性病變的術(shù)中超聲應(yīng)用研究[J].中華醫(yī)學(xué)超聲雜志,2006,3(2):80-83.

[13] 王佳，段云友,劉禧，等.腦膠質(zhì)瘤超聲造影定量參數(shù)與微血管密度的相關(guān)研究[J].中華超聲影像學(xué)雜志，2001,20(4):294-297.

[14] 何文，姜笑千，王碩，等.超聲造影在腦腫瘤中的應(yīng)用[J].中華超聲影像學(xué)雜志,2006,15(10):755-757.

[15] 賀焱,何文.超聲造影在顱內(nèi)血管性疾病中的應(yīng)[J/CD].中華醫(yī)學(xué)超聲雜志：電子版,2010,7(3)：470-474.

[16] 趙明,徐欣.無明顯水腫的腦膠質(zhì)瘤25例臨床分析[J].醫(yī)藥論壇雜志,2004,25(18):6-7.

[17] Rahim A,Taylor SL,Bush NL,etal.Physical parameters affecting ultrasound/microbubble mediated gene delivery efficiency in vitro[J].Ultrasound Med Biol,2006,32(8):1269-1279.

[18] Kanno H,Ozawa Y,Sakata K,etal.Intraoprative power Dopper Ultrasonography with a contrast-enhancing agent for intracranial tumors[J].J Neurosurg,2005,102(2):295-301.

[19] Ellegala DB,Leong-Poi H,Carpenter JE,etal.Imaging tumor angiogenesis with contrast ultrasound and microbubbles targeted to alpha(v) beta3[J].Circulation,2003,108(3):336-341.

[20] Mathiesen T,Peredo I,Edner G,etal.Neuronavigation for arteriovenous malformation surgery by intraoperative three-dimensional ultrasound angiography[J].Neurosurgery,2007,60(4 Suppl 2):345-351.

[21] 賀焱,何文,杜麗娟,等.術(shù)中超聲造影評價腦膠質(zhì)瘤病理分級及瘤周水腫[J].中華醫(yī)學(xué)超聲雜志,2011,20(12):1036-1039.