多囊卵巢綜合征與胰島素抵抗和多種脂肪細(xì)胞因子的關(guān)系

高桂卿(綜述)，尚麗新(審校)

(北京軍區(qū)總醫(yī)院婦產(chǎn)科，北京 100700)

多囊卵巢綜合征(polycystic ovarian syndrome,PCOS)是一種生殖功能障礙與內(nèi)分泌代謝紊亂綜合征，是育齡期婦女較常見的一種代謝性疾病，其主要特征是持續(xù)性稀發(fā)排卵或無排卵、高雄激素血癥、胰島素抵抗(insulin resistance,IR)及卵巢多囊樣改變，常見的臨床表現(xiàn)是月經(jīng)紊亂、不孕、痤瘡、肥胖等癥狀，其病因至今尚未闡明[1]。IR指胰島素作用的靶器官對胰島素作用的敏感性降低，是PCOS發(fā)生、發(fā)展的重要病理機(jī)制之一,除引起月經(jīng)紊亂、持續(xù)排卵障礙、高雄激素血癥以及卵巢多囊樣改變外，還可引起糖耐量異常、血壓升高、血脂代謝異常等一系列代謝紊亂。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的脂肪細(xì)胞因子已有十余種，而這些脂肪細(xì)胞因子是如何參與PCOS的發(fā)生、發(fā)展,是否與IR相關(guān)有待進(jìn)一步研究。因此，該文將PCOS與IR和目前研究較多的脂肪細(xì)胞因子在PCOS患者中的表達(dá)情況及其作用特點(diǎn)進(jìn)行綜述。

1 PCOS與IR

IR是指靶器官對胰島素的敏感性降低,導(dǎo)致胰島素生物學(xué)作用下降。胰島素是機(jī)體內(nèi)重要的代謝激素之一，對三大營養(yǎng)物質(zhì)代謝進(jìn)行有效的調(diào)節(jié)。隨著研究的深入,已發(fā)現(xiàn)IR是PCOS發(fā)病機(jī)制的核心，并且PCOS患者多存在高胰島素血癥。高胰島素血癥特點(diǎn)為胰島素代謝異常。但有研究表明，IR導(dǎo)致的高胰島素血癥可誘發(fā)高雄激素血癥，其原因可能有高胰島素作用于卵巢上的胰島素及胰島素樣因子(insulin-like growth factor,IGF)受體，使P450c17的活性增強(qiáng)，雄激素水平升高；高胰島素血癥還可導(dǎo)致腎上腺產(chǎn)生大量脫氫表雄酮，再轉(zhuǎn)化為睪酮。此外，它還可抑制肝臟合成分泌性激素結(jié)合球蛋白，使游離睪酮含量增加，使雄激素活性增加，且雄激素可通過抑制胰島素與靶組織的結(jié)合加重IR，發(fā)生PCOS[2]。

胰島素可通過IGF影響卵巢、腎上腺功能，促使雄激素的產(chǎn)生。IGF是通過與靶細(xì)胞膜上相應(yīng)的IGF受體結(jié)合而發(fā)揮作用的一類細(xì)胞增殖調(diào)控因子，包括IGF-Ⅰ和IGF-Ⅱ。IGF-Ⅰ是一種胰島素類似物，具有胰島素樣作用，介導(dǎo)生長激素的產(chǎn)生。在卵巢，IGF-Ⅰ由卵泡膜細(xì)胞和顆粒細(xì)胞合成，可促進(jìn)顆粒細(xì)胞復(fù)制和分化、甾體激素的產(chǎn)生、誘導(dǎo)黃體生成素受體合成及促進(jìn)雄激素的生成，所以IGF-Ⅰ過高表達(dá)可引起雌激素、雄激素的合成過多，阻礙卵泡發(fā)育，與PCOS發(fā)病可能有關(guān)[3]。高胰島素血癥使腎上腺對促腎上腺皮質(zhì)激素的敏感性增加，導(dǎo)致腎上腺產(chǎn)生過量的脫氫表雄酮及硫酸脫氫表雄酮，同時(shí)胰島素受體自身磷酸化異常使腎上腺細(xì)胞色素P450c17-α羥化酶mRNA表達(dá)水平與活性增加，源自腎上腺的雄激素增加[4]。

研究發(fā)現(xiàn)，PCOS患者機(jī)體內(nèi)存在卵巢黃素化顆粒細(xì)胞胰島素受體底物(insulin receptor substrates,IRSs)基因突變，導(dǎo)致其介導(dǎo)的胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路異常而發(fā)生IR[5]。胰島素通過調(diào)節(jié)IRSs影響卵巢功能，IRSs分為IRS-1和IRS-2兩種，胰島素水平不同對IRS-1和IRS-2具有不同的影響，兩者異常表達(dá)，可能參與卵巢選擇性的IR。IRS-1與IRS-2在機(jī)體中的作用不同，IRS-1調(diào)節(jié)體細(xì)胞生長[6]，參與促分裂信號途徑，而IRS-2調(diào)節(jié)胰腺細(xì)胞及糖代謝功能[7],參與促代謝途徑。Wu等[8]研究發(fā)現(xiàn),PCOS患者黃素化顆粒細(xì)胞IRS-1表達(dá)增高,其水平升高使顆粒細(xì)胞增生，卵泡數(shù)目增加及卵巢過度增大，發(fā)生卵巢過度刺激綜合征。IRS-2表達(dá)降低，其水平降低可能降低顆粒細(xì)胞能量代謝作用，影響卵母細(xì)胞發(fā)育成熟所需的能量供應(yīng)，進(jìn)而影響卵母細(xì)胞成熟和減數(shù)分裂。故IR不僅引起內(nèi)分泌代謝異常,且可引起IRS-1/IRS-2比例失衡導(dǎo)致患者卵巢生殖功能障礙，影響受孕。

2 PCOS與腫瘤壞死因子α

腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)主要是由活化的單核細(xì)胞及巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的，脂肪組織也分泌一種與炎癥有關(guān)的且具有多種生物學(xué)活性的細(xì)胞因子[9]。TNF-α受體為TNFR1和TNFR2，其生物學(xué)活性主要由TNFR1介導(dǎo)，研究顯示，TNF-α參與IR、肥胖、炎癥、高雄激素血癥以及影響生殖功能等多個(gè)方面[9]。有研究認(rèn)為，PCOS是一種低度慢性炎癥[10]。徐淑云等[11]研究發(fā)現(xiàn),PCOS患者血清中TNF-α的水平顯著地高于正常人且PCOS肥胖患者高于非肥胖者,提示TNF-α與PCOS發(fā)生有關(guān)。國外研究亦表明，PCOS患者外周血中促炎因子水平是升高的[12-13]。Samy等[14]研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)體質(zhì)量指數(shù)<27 kg/m2時(shí)，PCOS組和正常對照組TNF-α水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而當(dāng)體質(zhì)量指數(shù)>27 kg/m2時(shí)，PCOS組中TNF-α的水平顯著地高于正常對照組，說明TNF-α的水平與體質(zhì)量指數(shù)相關(guān)。

TNF-α通過影響胰島素細(xì)胞內(nèi)信號傳輸抑制胰島素的分泌或降低機(jī)體對胰島素的敏感性[15]。機(jī)體內(nèi)胰島素代償性分泌增多，形成高胰島素血癥，增加食欲，導(dǎo)致肥胖。IR時(shí)可誘導(dǎo)TNF-α分泌，但TNF-α抑制胰島素受體及其底物(IRS-1)磷酸化，從而抑制胰島素細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，并且影響肌細(xì)胞葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體4的表達(dá)，導(dǎo)致葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)障礙，引發(fā)IR[16]。此外，TNF-α可通過抑制卵泡刺激素刺激顆粒細(xì)胞芳香酶活性及黃體生成素，影響雄激素轉(zhuǎn)化雌激素和雌激素合成的前體減少，雌雄激素比例失調(diào)，以致雄激素產(chǎn)生過多。此外，其還影響黃體功能及卵泡發(fā)育，影響生殖系統(tǒng)功能[17]。需進(jìn)一步了解TNF-α在PCOS發(fā)生、發(fā)展中的作用，以便尋找更好的治療靶點(diǎn)。

3 PCOS與瘦素

瘦素是由肥胖基因編碼的一種蛋白質(zhì),由167個(gè)氨基酸殘基組成的信號肽，主要分布于白色脂肪細(xì)胞，但胎盤、乳腺、骨骼肌及胃等組織中也存在。去除氨基酸氨基端信號肽后才具有活性，有活性的瘦素受體存在于機(jī)體各組織中,除了對食物攝入和能量消耗進(jìn)行調(diào)節(jié),還通過影響下丘腦-垂體-性腺軸調(diào)節(jié)生殖功能，參與神經(jīng)內(nèi)分泌信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。

Atamer等[18]研究發(fā)現(xiàn),無論P(yáng)COS患者是否肥胖,血清中瘦素水平均顯著地高于對照組。PCOS患者中瘦素水平增高的具體機(jī)制尚不明確,可能與瘦素轉(zhuǎn)運(yùn)障礙、基因突變以及信號轉(zhuǎn)導(dǎo)異常有關(guān)。瘦素通過其受體調(diào)節(jié)17α-羥化酶和側(cè)鏈裂解酶的表達(dá),抑制顆粒細(xì)胞雄烯二酮芳香化,雄激素向雌激素轉(zhuǎn)化受阻,且高水平瘦素影響下丘腦促性腺激素釋放激素的脈沖釋放,導(dǎo)致垂體黃體生成素、卵泡刺激素分泌失衡,從而引起卵巢激素分泌異常。有研究表明，IR、高胰島素血癥阻止卵泡發(fā)育及成熟，而瘦素通過IR影響排卵[3,6-8]。Erturk等[19]研究發(fā)現(xiàn),瘦素能直接抑制IGF-Ⅰ對卵巢顆粒細(xì)胞的作用,從而抑制顆粒細(xì)胞分化與卵細(xì)胞成熟,阻斷優(yōu)勢卵泡的選擇及卵泡發(fā)育,導(dǎo)致不排卵。劉義等[20]推測，瘦素可能通過激活Janus蛋白酪氨酸激酶2/信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活子3信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑參與PCOS排卵障礙的發(fā)生。Agarwal等[21]和Loffler等[22]研究表明,高水平瘦素通過其受體引發(fā)卵泡膜細(xì)胞及顆粒細(xì)胞過度增生,影響顆粒細(xì)胞的分化和卵細(xì)胞的成熟并影響IGF-Ⅰ在顆粒細(xì)胞分化及卵泡發(fā)育成熟中的作用,同時(shí)干擾黃體生成素的分泌、雌激素分泌減少。

4 PCOS與脂聯(lián)素

脂聯(lián)素主要由脂肪組織細(xì)胞分泌，由247個(gè)氨基酸組成的多肽，其有AdipoR1和AdipoR2兩種受體，在各組織中均有表達(dá)，AdipoR1主要在骨骼肌中表達(dá)，而AdipoR2主要在肝臟中表達(dá)[23]。有研究表明，脂聯(lián)素與肥胖、代謝綜合征及IR呈負(fù)相關(guān),其代謝具體機(jī)制尚不明確，可能通過刺激機(jī)體脂肪酸氧化、抑制肝糖原輸出、提高肝臟及骨骼肌對胰島素的敏感性來調(diào)節(jié)糖脂代謝[24]。眾研究顯示，PCOS患者中的脂聯(lián)素濃度低于對照組，表明其與PCOS呈負(fù)相關(guān)性[25-26]。IR在PCOS發(fā)病、發(fā)展中起著重要的作用。有數(shù)據(jù)表明，50%～70%PCOS患者存在IR[27]，脂聯(lián)素是目前發(fā)現(xiàn)的在IR發(fā)生過程中唯一下降的物質(zhì)，能顯著改善IR，增強(qiáng)外周組織對胰島素的敏感性。研究發(fā)現(xiàn)，脂聯(lián)素基因G276T、T45G多態(tài)性與PCOS發(fā)生有一定的聯(lián)系，其中G276T多態(tài)性對PCOS的影響更明顯[28]。

脂聯(lián)素、TNF-α和瘦素三者之間相互影響。瘦素促進(jìn)巨噬細(xì)胞分泌TNF-α，TNF-α分泌過多可促使脂肪細(xì)胞分泌、釋放瘦素增加，造成高瘦素血癥，形成惡性循環(huán)。此外，瘦素通過興奮交感神經(jīng)促使兒茶酚胺濃度上升，兒茶酚胺對脂聯(lián)素基因表達(dá)起下調(diào)作用，從而形成低脂聯(lián)素血癥[29]。脂聯(lián)素通過環(huán)磷酸-蛋白激A信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，抑制TNF-α的表達(dá)，并進(jìn)一步抑制TNF-α所誘導(dǎo)的核因子κB的活性，降低促炎性反應(yīng)。低脂聯(lián)素血癥使脂聯(lián)素所具有的增強(qiáng)胰島素敏感性和抗炎作用下降[30]。

5 PCOS與Chemerin

Chemerin是2007年新確定的一種脂肪細(xì)胞因子，是ChemR23的天然配體。其在未成熟型樹突狀細(xì)胞、巨噬細(xì)胞及3T3L1脂肪細(xì)胞中高表達(dá)，在炎性反應(yīng)、免疫應(yīng)答和創(chuàng)傷中發(fā)揮重要[31]，并且在脂肪細(xì)胞的分化和代謝以及脂肪組織對胰島素敏感性方面也有重要作用[32-33]。Chemerin是一種新型的負(fù)調(diào)節(jié)促卵泡素誘導(dǎo)卵泡類固醇生成，這有可能是PCOS的發(fā)病機(jī)制之一[34]。相關(guān)研究表明,血漿Chemerin水平與肥胖、IR、血脂、血壓等相關(guān),提示Chemerin與這些疾病具有相關(guān)性[35]。Stepan等[36]研究發(fā)現(xiàn)，PCOS患者中循環(huán)Chemerin是上升的。Tan等[37]研究顯示，與對照組相比，PCOS患者血清、皮下及網(wǎng)膜脂肪組織中Chemerin顯著地升高,且Chemerin水平與體質(zhì)指數(shù)、腰臀圍、穩(wěn)態(tài)模型評估法-胰島素抵抗指數(shù)、C反應(yīng)蛋白、餐后2 h血糖、餐后2 h胰島素呈正相關(guān)，而與高密度脂蛋白、ApoA呈負(fù)相關(guān)，提示Chemerin在IR、糖脂代謝和炎癥中具有重要作用。目前關(guān)于Chemerin在PCOS中的具體發(fā)病機(jī)制尚不清楚，可能通過結(jié)合巨噬細(xì)胞表面Chemerin受體，趨化巨噬細(xì)胞定居在肝內(nèi)，誘發(fā)肝內(nèi)的炎性反應(yīng)。同時(shí)激活肝內(nèi)巨噬細(xì)胞釋放，如TNF-α、白細(xì)胞介素1和白細(xì)胞介素6等炎性細(xì)胞因子，從而抑制IRSs絲氨酸磷酸化，進(jìn)而抑制胰島素受體酪氨酸磷酸化導(dǎo)致IR[38]。有關(guān)兩者之間相關(guān)性報(bào)道較少，故需進(jìn)一步深入研究Chemerin在PCOS患者中的作用，為代謝性疾病的治療提供一個(gè)新的途徑。

6 結(jié) 語

PCOS是育齡期女性常見的婦科疾病，是一種由多致病因素、臨床表現(xiàn)高度異質(zhì)性和多樣性的內(nèi)分泌代謝紊亂綜合征。目前，脂肪細(xì)胞因子種類越來越多，不同的細(xì)胞因子對機(jī)體作用不同，參與機(jī)體內(nèi)分泌代謝及心血管疾病發(fā)生，如IR、肥胖、高血壓、糖尿病及炎癥等。研究發(fā)現(xiàn)，IR與脂肪細(xì)胞因子在PCOS發(fā)生、發(fā)展中起著重要的作用，相信對這些脂肪因子進(jìn)行更深入的研究，有望闡明PCOS的具體發(fā)病機(jī)制及提供更有效的診治措施。

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