中醫(yī)藥治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的研究進(jìn)展

張 成(綜述)，韋 嵩(審校)

(廣州軍區(qū)廣州總醫(yī)院 1神經(jīng)康復(fù)二科， 2中醫(yī)科，廣州 510010)

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis,RA)是一類以關(guān)節(jié)炎癥為主要表現(xiàn)的疾病，表現(xiàn)為滑膜充血、水腫、炎性細(xì)胞浸潤及軟骨破壞；癥狀為關(guān)節(jié)疼痛、壓痛、腫脹和功能障礙等，嚴(yán)重者可致關(guān)節(jié)畸形導(dǎo)致功能喪失，并可累及多個系統(tǒng)。RA具有病情復(fù)雜、病程長、致殘率高的特點，可嚴(yán)重影響患者的日常生活。目前，針對此類疾病西醫(yī)臨床常用非甾體消炎藥延緩、控制病情發(fā)展，但上述藥物均存在治療周期長、個體療效差異大、毒性反應(yīng)明顯等弊端，且患者對治療的依從性差。在中醫(yī)領(lǐng)域中，RA屬于“痹病”范疇，早在《素問·痹論篇》中就有“風(fēng)寒濕三氣雜至合而為痹也”的論述，隨著歷代醫(yī)家對痹病的認(rèn)識，對其診療也形成了完整的體系，依據(jù)獨特的辨證論治方法、運用中藥治療風(fēng)濕痹病取得了較好的療效，同時也最大限度地減輕藥物的毒性反應(yīng)。

1 中醫(yī)對RA的認(rèn)識

RA按其臨床表現(xiàn)屬于中醫(yī)“痹病”、“歷節(jié)風(fēng)”、“頑痹”、“尪痹”等的范疇，目前對于此病尚無根治之法。中醫(yī)認(rèn)為痹病的病因主要分為內(nèi)、外兩個方面，素體虛弱，正氣不足，腠理不密，衛(wèi)外不固是內(nèi)因，外感風(fēng)寒濕熱之邪是外因?！鹅`樞·五變》曰:“粗理而肉不堅者，善病痹”，說明正氣虛是發(fā)生痹證的先決條件[1]，《素問·痹論篇》中有“風(fēng)寒濕三氣雜至合而為痹也”，表明感受外邪是痹證發(fā)生的外在因素，祛風(fēng)、散寒、祛濕、清熱是治療痹病的常用方法。痰瘀、血瘀貫穿痹證的整個病程，在痹證的治療中，化瘀是貫穿始終的原則；久病致虛或先天不足者應(yīng)益氣補血、補益肝腎，僅驅(qū)邪難以達(dá)到治療的目的，體虛氣血無力推動則經(jīng)絡(luò)不通暢，氣血無力則痹病難除，故需通補結(jié)合。此外，痹病的治療在不同的時期側(cè)重也有所不同，初期以祛風(fēng)散寒止痛為主，中期以化瘀為主，末期以補虛為主。

2 臨床研究

2.1中醫(yī)治療 郭榮勝等[2]用自擬方(威靈仙、忍冬藤、桑枝等)，以甲氨蝶呤為對照組治療RA，30 d為1個療程，2個療程后，兩組患者與治療前比較，雙手平均握力升高，晨僵時間減少，關(guān)節(jié)障礙指數(shù)、紅細(xì)胞沉降率、類風(fēng)濕因子、C反應(yīng)蛋白水平均降低。周曉莉等[3]篩選77例RA患者(寒濕痹阻型)并隨機分為對照組與治療組，治療組42例，對照組35例，治療組予補腎通督膠囊(熟地、鹿角、肉桂、麻黃等)治療12周，對照組予以雷公藤多苷片口服治療，結(jié)果顯示：治療組治療的有效率為90.48%(38例)顯著高于對照組的71.43%(25例)；治療后，治療組癥狀、體征等較對照組顯著改善。吳炅等[4]將96例RA(肝腎虧虛型)患者隨機分成兩組，治療組(48例)給予補腎逐瘀湯(牛膝、杜仲、續(xù)斷、當(dāng)歸、川芎等)治療6周，對照組(48例)予以雷公藤多苷片口服，結(jié)果顯示：補腎逐瘀湯治療組治療后40例有效，有效率為83.08%，顯著優(yōu)于對照組的56.25%(27例)，其紅細(xì)胞沉降率、C反應(yīng)蛋白等顯著低于對照組。王鑫等[5]在臨床經(jīng)驗中總結(jié)出RA初期以風(fēng)濕熱痹為主，四妙勇安湯(金銀花、玄參、當(dāng)歸、生甘草)具有清熱解毒的功效，可用于風(fēng)濕熱痹患者的治療，其用于治療急性活動期“風(fēng)濕熱痹”效果理想。

約20%的RA患者合并肺間質(zhì)病變，李紀(jì)高等[6]和路瑜等[7]認(rèn)為肺間質(zhì)痹病是本虛標(biāo)實的病癥，其根本為血瘀，血瘀可導(dǎo)致絡(luò)脈阻滯、津液不布，治療當(dāng)活血化瘀為主，以活血通絡(luò)方(防風(fēng)、白芷、地龍、威靈仙、桔梗等)治療，療效顯著。

中醫(yī)藥治療RA有其確切的療效。從中醫(yī)復(fù)方的組成方面來看，主要由祛風(fēng)濕通經(jīng)絡(luò)、活血祛瘀、補脾益腎類藥物組成，發(fā)病初期側(cè)重于祛風(fēng)濕通經(jīng)絡(luò)，病程纏綿難愈則注重活血化瘀，后期則不忘補脾益腎。當(dāng)然上述幾類藥物在運用過程中不是截然分開的，而是相輔相成的。現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，中藥中草烏、川烏、雷公藤、獨活、蒼術(shù)、三七、伸筋草、白芍等具有抑制免疫細(xì)胞增殖、降低炎性因子生成、消炎止痛的作用，紅花、赤芍能減輕血管增生、降低血管通透性，淫羊藿、巴戟天、杜仲、桑寄生、續(xù)斷、附子能抑制骨吸收，預(yù)防骨質(zhì)疏松。

2.2中西醫(yī)結(jié)合治療RA 王寬婷等[8]采用雙黃連聯(lián)合骨肽注射液靜脈滴注治療25例RA樓波等[9]以甲氨蝶呤、來氟米特聯(lián)合鹿瓜多肽治療56例活動期RA發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合骨肽或鹿瓜多肽能有效輔助緩解急性期RA患者的關(guān)節(jié)癥狀。向小乾等[10]采用獨活寄生湯加減聯(lián)合甲氨蝶呤、甲潑尼龍片治療40例RA患者，結(jié)果顯示有效37例，有效率為92.50%。張慶[11]選取134例RA患者，其中治療組68例，對照組66例，對照組采用甲氨蝶呤治療，治療組選用自擬祛風(fēng)湯(赤芍、紅花、青風(fēng)藤等)聯(lián)和甲氨蝶呤治療，治療后，治療組的有效率為78.8%(54例)顯著優(yōu)于對照組的 56.4%(37例)。姜泉[12]以甲氨蝶呤為對照組、治療組選用清熱活血方(土茯苓、金銀花、蒼術(shù)、黃柏、丹參等)聯(lián)合甲氨蝶呤治療RA患者，每組各71例，治療后治療組的有效率為86.7%(62例)顯著優(yōu)于對照組的61.7%(44例)，且治療初期中藥聯(lián)合甲氨蝶呤組較對照組起效快。許善霖[13]用痰瘀痹阻飲(制南星、白芥子、皂角、僵蠶、土鱉蟲等)聯(lián)合西藥為治療組(45例)，以甲氨蝶呤聯(lián)合來氟米特為對照組(42例)治療痰瘀痹阻型晚期RA，治療組的總有效率為93.33%(42例)顯著高于對照組的8.57%(33例)。

上述試驗說明中西藥物聯(lián)用較單一用藥能起到更明顯的治療效果。中西藥物聯(lián)合治療能夠結(jié)合兩者的優(yōu)點，彌補兩者不足，如在疾病初期，中藥見效快，能有效地彌補慢作用藥起效慢的不足。

3 中醫(yī)藥治療RA分子水平的研究

3.1白細(xì)胞介素及腫瘤壞死因子 白細(xì)胞介素(interleukin，IL)、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)等在人體免疫系統(tǒng)中起著非常重要的促炎作用，兩者的效應(yīng)及靶細(xì)胞的范圍相似，RA患者的血清及關(guān)節(jié)液中均可檢測出高水平的IL-1和TNF-α，兩者不僅能促進(jìn)前列腺素2、膠原酶、金屬蛋白酶、磷脂酶A2的生成，且能誘導(dǎo)血管翳形成造成軟骨破壞，并引起炎性細(xì)胞聚集，造成關(guān)節(jié)局部炎性反應(yīng)的持續(xù)。中藥能起到較好的降低IL-1β和TNF-α的作用。李燕等[14]以甲氨蝶呤為對照組，治療組在對照組用藥的基礎(chǔ)上加用中藥青蒿20 g治療，治療后兩組患者血清TNF-α水平較治療前顯著地降低。苗兵等[15]研究顯示，不同劑量的伸筋草乙醇提取物均能顯著地降低佐劑性關(guān)節(jié)炎大鼠類風(fēng)濕因子和IL-1β、IL-6、TNF-α的水平，其可能通過調(diào)節(jié)細(xì)胞因子的水平抑制類風(fēng)濕因子，從而達(dá)到治療或減輕RA的目的。

3.2血管內(nèi)皮生長因子 血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)是一種功能性糖蛋白，具有促進(jìn)血管增生、增強血管通透性的功能，是血管生成中刺激微血管內(nèi)皮細(xì)胞分裂、增殖的重要因子。VEGF與其他炎性因子一起構(gòu)成網(wǎng)絡(luò)，共同促進(jìn)炎癥的發(fā)展，促使滑膜血管翳形成。VEGF在血管翳的形成過程中可能起關(guān)鍵作用，它能直接促進(jìn)滑膜組織血管形成，增強血管通透性，使增生的滑膜組織向關(guān)節(jié)軟骨面生長，并侵蝕關(guān)節(jié)軟骨形成血管翳。VEGF可以作為反映RA病情程度的一項指標(biāo)。邱明山等[16]分別以低劑量(1.5 g/kg)、中劑量(4.5 g/kg)和大劑量(15 g/kg)的獨活治療膠原誘導(dǎo)性關(guān)節(jié)炎大鼠，發(fā)現(xiàn)大劑量獨活能減輕膠原誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎的炎癥，而中低劑量則無此作用，中大劑量能顯著降低血清中VEGF水平。王偉東等[17]發(fā)現(xiàn)經(jīng)雷公藤治療后的佐劑性關(guān)節(jié)炎大鼠踝關(guān)節(jié)滑膜組織中檢測到VEGF、IL-6的表達(dá)水平較治療前下降。

3.3轉(zhuǎn)化生長因子β 在RA中，轉(zhuǎn)化生長因子β是造成滑液中T細(xì)胞反應(yīng)的因子之一，它能下調(diào)細(xì)胞表面IL-1受體的表達(dá)水平，并通過上調(diào)B淋巴細(xì)胞瘤2基因的表達(dá)水平，抑制Fas抗原介導(dǎo)的滑膜細(xì)胞凋亡，導(dǎo)致滑膜細(xì)胞增多。王志文等[18]發(fā)現(xiàn)，麝香烏龍丸(人工麝香、制川烏等)能降低佐劑關(guān)節(jié)炎大鼠滑膜襯里層轉(zhuǎn)化生長因子β1的表達(dá)水平，提示麝香烏龍丸治療RA的機制可能與調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)化生長因子β1的表達(dá)水平有關(guān)。

3.4骨保護(hù)素與核因子κB受體活化因子配體 破骨細(xì)胞是骨侵蝕的主要因素，許多激素、細(xì)胞因子能通過直接或間接調(diào)節(jié)骨保護(hù)素(osteoprotegerin，OPG)、核因子κB受體活化因子配體(receptor activator for nuclear factor-κ B ligand，RANKL)的表達(dá)，調(diào)控OPG與核因子κB受體活化因子(receptor activator of nuclear factor-κ B，RANK)之間的比例，介導(dǎo)破骨細(xì)胞的分化功能，從而達(dá)到抗骨質(zhì)疏松的目的。黃艷等[19]觀察清絡(luò)通痹顆粒(生地黃、三七、桑寄生等)對RA患者RANKL的影響，酶聯(lián)免疫吸附試驗顯示，治療后淋巴細(xì)胞及滑膜細(xì)胞中RANKL水平降低，反轉(zhuǎn)錄-聚合酶鏈反應(yīng)顯示RANKL的表達(dá)水平降低。張波等[20]分別予以益腎蠲痹丸加西藥及單純西藥治療早期RA患者的關(guān)節(jié)損害，結(jié)果顯示中西醫(yī)聯(lián)合治療的療效較顯著優(yōu)于治療前及單純西藥組，患者OPG/RANKL比值升高。董宏生等[21]予以大鼠痹愈湯(由骨碎補、青風(fēng)藤、伸筋草、土貝母、莪術(shù)組成)治療，結(jié)果顯示其可上調(diào)OPG mRNA的表達(dá)水平，說明痹愈湯通過上調(diào)OPG的表達(dá)提高OPG/RANKL比例，從而競爭性抑制RANK和RANKL結(jié)合，最終抑制了破骨細(xì)胞的生成和活化，延緩關(guān)節(jié)周圍的骨破壞。

中藥能促進(jìn)骨骼中鈣、磷及維生素D的吸收，促進(jìn)成骨細(xì)胞增殖、蛋白合成，膠原和硫酸軟骨素沉積，促進(jìn)骨礦物質(zhì)在骨中的沉積作用。李卓伶等[22]以補腎化瘀法為治則，治療腎陰虛型(熟地黃、山茱萸、地龍等)和腎陽虛型(附子、仙茅、巴戟天、淫羊藿、當(dāng)歸、全蝎等)RA所引起的骨質(zhì)疏松，治療3個月后鈣及25-羥基維生素D較治療前顯著升高，提示活血化瘀藥物能有效地緩解類風(fēng)濕患者中繼發(fā)性骨質(zhì)疏松的形成。

4 小結(jié)與展望

現(xiàn)代中醫(yī)治療RA的思路一直在完善，而且其更注重與西醫(yī)診療手段的配合。首先，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)方法明確診斷后，根據(jù)中醫(yī)學(xué)理論辨證論治，發(fā)揮中醫(yī)藥特長，給予中藥或中成藥治療；其次，主張中西藥物聯(lián)用，結(jié)合兩者優(yōu)勢，以便取得更好的治療效果，并減輕毒性反應(yīng)。

運用現(xiàn)代醫(yī)學(xué)實驗技術(shù)及設(shè)計來研究中醫(yī)藥治療RA的效果，為中醫(yī)藥的發(fā)展提供了科學(xué)依據(jù)，但是也存在很多不足之處，如：①研究所體現(xiàn)的科學(xué)性較少，相關(guān)文章多見于臨床療效觀察或臨床經(jīng)驗總結(jié)，且缺乏嚴(yán)格的科學(xué)設(shè)計、規(guī)范的治療操作，可重復(fù)性差，導(dǎo)致結(jié)果的可靠性降低，且缺乏大規(guī)模的系統(tǒng)性、前瞻性及科學(xué)性研究。②中醫(yī)辯證分型不一致，至今尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，某些觀察指標(biāo)的收集受研究者的臨床經(jīng)驗及主觀意識影響明顯(如舌苔、脈象)，從而影響數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性及可比性。③用藥劑量不明確，藥物濃度及劑量的確定較少見到藥理學(xué)及藥效學(xué)相關(guān)試驗數(shù)據(jù)的支持，方劑中藥物用量常有加減，造成遠(yuǎn)期治療用藥規(guī)律性難以把握。④中藥復(fù)方制劑研究中，雖已達(dá)到分子、基因水平，但具體的有效成分、作用靶點及運用規(guī)律的相關(guān)性不明確，研究對象較局限，多集中在腫瘤壞死因子及白細(xì)胞介素范圍，較少涉及其他炎性因子，且報道尚不全面，缺少系統(tǒng)性研究。⑤RA中常用佐劑性關(guān)節(jié)炎或膠原誘導(dǎo)性關(guān)節(jié)炎動物模型，但其造模過程中難以體現(xiàn)中醫(yī)病因、病機因素，難以明確中醫(yī)藥在治療相關(guān)癥型方面的作用。鑒于此，今后應(yīng)多借助現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的思路，加強證候規(guī)范化研究，辨證與辨病相結(jié)合，拓寬中醫(yī)對本病的研究方向，使之具有科學(xué)性、可比性、可靠性，以進(jìn)一步推動中醫(yī)藥在治療RA領(lǐng)域中的應(yīng)用，加快中醫(yī)藥的現(xiàn)代化步伐。

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