腦膠質(zhì)瘤術(shù)后復(fù)發(fā)的治療進(jìn)展

符黃德(綜述)，黃海源(審校)

(右江民族醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院 1神經(jīng)外科， 2心血管內(nèi)科，廣西 百色 533000)

腦膠質(zhì)瘤是中樞神經(jīng)系統(tǒng)最常見的原發(fā)性惡性腫瘤，治療方法以手術(shù)為主，放療及化療作為輔助治療，盡管如此，大多數(shù)膠質(zhì)瘤術(shù)后均會復(fù)發(fā)。因此，腦膠質(zhì)瘤術(shù)后復(fù)發(fā)的再治療以及療效評估成為學(xué)者研究的內(nèi)容，而就目前研究現(xiàn)狀看，以手術(shù)為主結(jié)合放化療、分子生物學(xué)治療的綜合治療仍為首選。術(shù)后復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤的預(yù)后與患者年齡，腫瘤的大小、生長的位置、病理分級以及手術(shù)切除程度等均有關(guān)。該文主要對腦膠質(zhì)瘤術(shù)后復(fù)發(fā)的治療以及復(fù)發(fā)的影響因素和預(yù)后等進(jìn)行綜述。

1 腦膠質(zhì)瘤術(shù)后復(fù)發(fā)的概念及其特點

腦膠質(zhì)瘤術(shù)后復(fù)發(fā)是指腦膠質(zhì)瘤手術(shù)后出現(xiàn)的單發(fā)或多發(fā)的復(fù)發(fā)灶。復(fù)發(fā)的部位一般比較局限，有報道顯示，超過4/5的復(fù)發(fā)灶出現(xiàn)在原發(fā)灶周2 cm范圍內(nèi)，約1/5發(fā)生于原發(fā)灶范圍以外，有極少數(shù)復(fù)發(fā)在原發(fā)灶的對側(cè)大腦灰質(zhì)[1]。膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)在影像學(xué)上的表現(xiàn)：術(shù)后殘留灶增大，原手術(shù)區(qū)或遠(yuǎn)隔術(shù)區(qū)出現(xiàn)性質(zhì)相同的新腫瘤灶；病灶局部出現(xiàn)明顯腦水腫和占位效應(yīng)[2]。膠質(zhì)瘤切除術(shù)后早期進(jìn)行的增強掃描所顯示的瘤腔周邊強化為術(shù)后反應(yīng)性強化或稱術(shù)后良性強化。其發(fā)生機制認(rèn)為與下列因素相關(guān)：手術(shù)破壞了膠質(zhì)瘤周圍局部血腦屏障；膠質(zhì)瘤周膠質(zhì)腦血管自身調(diào)節(jié)功能障礙所致的血液再灌注；局部微血管及肉芽組織增生；造影劑沿手術(shù)創(chuàng)面受破壞的微小血管滲出[2]。頭顱CT增強掃描可見瘤腔四周呈線條狀或線條并結(jié)節(jié)狀強化，甚至環(huán)形強化。術(shù)后良性強化在磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)增強掃描圖像上最常見，表現(xiàn)為增強后硬腦膜增厚，呈結(jié)節(jié)狀、條帶狀或條片狀，可持續(xù)存在1個月余。術(shù)后1個月內(nèi)復(fù)查的影像學(xué)表現(xiàn)常很難與腫瘤復(fù)發(fā)相區(qū)別，一般除非患者短期內(nèi)有病情惡化，否則通常于1個月后復(fù)查頭顱CT或MRI[2]。Karunanithi等[3]報道，18F-氟多正電子發(fā)射計算機斷層掃描(18F-FDOPA PET-CT)檢測復(fù)發(fā)性膠質(zhì)瘤比增強磁共振具有更高的準(zhǔn)確性。有研究發(fā)現(xiàn)，復(fù)發(fā)的膠質(zhì)瘤其生物學(xué)行為通常發(fā)生改變，如當(dāng)?shù)图墑e的膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)時，其惡性程度會增加，腫瘤細(xì)胞的增殖加快，侵襲程度增強，這也可能是患者死亡的原因之一[4]。

2 膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)的影響因素

大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，腫瘤細(xì)胞殘留是膠質(zhì)瘤術(shù)后復(fù)發(fā)的根源。資料顯示，腦膠質(zhì)瘤瘤周水腫帶均有腫瘤細(xì)胞浸潤，且腫瘤細(xì)胞浸潤程度不一致[4]。膠質(zhì)瘤這種浸潤性生長，給手術(shù)全切帶來了難度。神經(jīng)外科醫(yī)師在鏡下肉眼全切，甚至擴大切除，也只是在安全的情況下最大程度地切除腫瘤，術(shù)后仍有細(xì)胞殘留。對于鄰近或侵犯重要功能區(qū)的膠質(zhì)瘤，手術(shù)很難肉眼全切。膠質(zhì)瘤的病理級別與復(fù)發(fā)相關(guān)性得到大多數(shù)學(xué)者共識，高級別的膠質(zhì)瘤組織學(xué)上表現(xiàn)有核異型性、核分裂、壞死和周圍血管浸潤等，腫瘤病理級別越高，惡性程度越高，術(shù)后復(fù)發(fā)的間隔時間越短，預(yù)后越差。此外，術(shù)后行放療和(或)化療也與膠質(zhì)瘤的復(fù)發(fā)相關(guān)。歐洲的一項研究報道說明，術(shù)后放療延長了腫瘤無進(jìn)展生存時間[5]。有研究顯示，放療聯(lián)合替莫唑胺治療可以改善新診斷多形性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤6、12、18、24個月無進(jìn)展生存期以及6、12個月腫瘤進(jìn)展時間[6]。

3 術(shù)后膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)的治療

目前，膠質(zhì)瘤術(shù)后復(fù)發(fā)的再手術(shù)治療尚存在爭議，雖然應(yīng)用CT及MRI等檢查方法可以早期檢測膠質(zhì)瘤的復(fù)發(fā)，但考慮到復(fù)發(fā)的膠質(zhì)瘤多數(shù)病理級別較高，術(shù)后再復(fù)發(fā)快，而且手術(shù)可能進(jìn)一步損傷患者的重要功能區(qū)，嚴(yán)重影響其生活質(zhì)量，因此部分學(xué)者認(rèn)為再手術(shù)的意義不肯定[4,6]。然而大多數(shù)研究表明，手術(shù)治療復(fù)發(fā)性膠質(zhì)瘤仍是目前最有效的治療方法，以手術(shù)為主結(jié)合放化療、分子生物學(xué)治療的綜合治療仍為首選，可以提高患者生存質(zhì)量、延長生存期[7]。有資料報道，對于復(fù)發(fā)的膠質(zhì)瘤患者，術(shù)前karnofsky performance status(KPS)評分>60分，尤其對于病變位于大腦非功能區(qū)的患者即使多次復(fù)發(fā)仍應(yīng)主張手術(shù)治療。復(fù)發(fā)腫瘤多數(shù)生物學(xué)特性均有改變，惡性程度多數(shù)增高，腫瘤全切并保留神經(jīng)功能的難度增加。這些給神經(jīng)外科醫(yī)師再次手術(shù)切除腫瘤增加了難度，同時對手術(shù)器械、儀器設(shè)備等也有較高要求。近年來，越來越多的輔助技術(shù)應(yīng)用到神經(jīng)外科手術(shù)中。比如，神經(jīng)導(dǎo)航技術(shù)能為術(shù)者在術(shù)中實時判斷腫瘤切除的程度和范圍提供幫助，在不增加神經(jīng)損傷的前提下，提高復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤的全切除率[8]。

放療是誘發(fā)腫瘤細(xì)胞預(yù)設(shè)的程序性壞死以及應(yīng)用放射線對腫瘤細(xì)胞的直接殺傷至其死亡，從而達(dá)到破壞腫瘤組織的目的。對于復(fù)發(fā)性膠質(zhì)瘤，顱內(nèi)占位效應(yīng)明顯。由放療引起的放射性腦水腫等會進(jìn)一步加劇腦水腫，誘發(fā)腦疝等嚴(yán)重并發(fā)癥。因此，放療不宜在手術(shù)前進(jìn)行。歐洲腫瘤協(xié)作組研究為，低級別膠質(zhì)瘤術(shù)后進(jìn)行放療提供了有意義的參考，盡管術(shù)后立即放療沒有提高5年的總生存率，但明顯提高了腫瘤無進(jìn)展時間[9]。高級別膠質(zhì)瘤術(shù)后放療的意義在早期的臨床試驗就得到了證明[10]。手術(shù)+放療+化療的綜合治療是腦惡性膠質(zhì)瘤的有效治療方案[11]。越來越多的學(xué)者提出，膠質(zhì)瘤術(shù)后放化療同步進(jìn)行。有資料報道，膠質(zhì)瘤術(shù)后早期同步選擇性動脈灌注尼莫司汀聯(lián)合適形放療治療惡性膠質(zhì)瘤療效較好[12]。有研究利用甲氨蝶呤加載聚醚樹枝狀共聚酯用于術(shù)中治療腦膠質(zhì)瘤，是治療惡性膠質(zhì)瘤的潛在輔助方法[13]。

一直以來，替莫唑胺作為膠質(zhì)瘤術(shù)后化療藥物得到了多數(shù)學(xué)者的肯定。Stupp等[14]一項臨床研究試驗表明，放療+替莫唑胺使膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者的中位生存時間達(dá)到了14.6個月，比單獨放療療效具有顯著性優(yōu)勢。Hegi等[15]發(fā)現(xiàn)，DNA修復(fù)基因O6-甲基鳥嘌呤-DNA甲基轉(zhuǎn)移酶(O6-methylguanine-DNA methyltransferase，MGMT)的靜止表達(dá)可明顯延長接受替莫唑胺治療的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者的生存期。有Ⅱ期臨床研究報道，替莫唑胺聯(lián)合順鉑化療對復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤的治療有一定效果[16]。

貝伐單抗作為一種針對血管內(nèi)皮生長因子的靶向藥物，對病情進(jìn)展迅速的惡性膠質(zhì)瘤有一定療效。該藥物的抗腫瘤機制包括靶向抑制膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的血管內(nèi)皮生長因子的大量表達(dá)，抑制腫瘤血管生成進(jìn)而促進(jìn)化療藥物滲透和抑制腫瘤干細(xì)胞增殖[17]。血管生成抑制劑聯(lián)合同步放化療的Ⅰ、Ⅱ期研究顯示，貝伐單抗對MGMT啟動甲基化惡性膠質(zhì)瘤療效較好[7]。

近年來，小分子靶向治療得到越來越多學(xué)者的關(guān)注。如何提高小分子靶向藥物療效，是未來一段時間里膠質(zhì)瘤化療的熱點。隨著科技的進(jìn)步和遺傳分子生物學(xué)研究的推進(jìn)，對惡性膠質(zhì)瘤靶向藥物治療的研究日益增多，并在化療中發(fā)揮著越來越重要的作用。個體化治療也是復(fù)發(fā)性膠質(zhì)瘤治療的發(fā)展方向，基因和遺傳學(xué)檢測可能會對靶向藥物選擇以及預(yù)后起著關(guān)鍵性作用。與膠質(zhì)瘤化療耐藥相關(guān)的基因中，多耐藥相關(guān)蛋白在90%以上原發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中表達(dá)上調(diào)，多耐藥相關(guān)蛋白的高表達(dá)與腫瘤化療耐藥存在明顯的相關(guān)性[18]。有證據(jù)表明，反多耐藥相關(guān)蛋白基因治療可明顯地提高腫瘤細(xì)胞對化療藥物的敏感性[19]。根據(jù)腫瘤特異性基因的表達(dá)和免疫組織化學(xué)染色結(jié)果，制訂出個體化的化療方案，可以收到更有針對性的治療效果。Eramo等[20]在2006年發(fā)現(xiàn)腫瘤干細(xì)胞的耐藥性可能是惡性膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)的機制之一。目前針對腫瘤干細(xì)胞的治療尚待研究和突破[21]。此外，免疫治療也有可能在未來成為惡性膠質(zhì)瘤治療的研究方向。

4 復(fù)發(fā)性膠質(zhì)瘤的預(yù)后

大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，影響膠質(zhì)瘤預(yù)后的主要因素有膠質(zhì)瘤的病理級別、原發(fā)灶手術(shù)切除的程度、病灶對放化療的敏感程度以及患者的身體功能狀況等，這些因素可作為判斷復(fù)發(fā)性膠質(zhì)瘤再手術(shù)預(yù)后的參考。Pignatti等[22]提出臨床預(yù)后不佳因素包括：①腫瘤最大直徑≥6 cm；②星形細(xì)胞瘤組織亞型；③年齡≥40歲；④腫瘤跨過中線；⑤手術(shù)前存在神經(jīng)功能缺失(不包括單純癲癇發(fā)作)，并將低級別膠質(zhì)瘤患者分為低危組和高危組：≤2個因素為低危組、≥3個因素為高危組,低危組低級別膠質(zhì)瘤中位生存時間為7.72年，高危組中位生存時間為3.2年。Shaw等[23]指出，50%的低級別膠質(zhì)瘤患者在肉眼全切術(shù)后5年內(nèi)腫瘤有進(jìn)展。Smith等[24]報道，膠質(zhì)瘤手術(shù)切除程度下降至40%，其生存率開始遞減，手術(shù)切除程度≥90%，能明顯地提高總生存時間和無進(jìn)展生存時間。在少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤中，MGMT啟動子甲基化與較好的預(yù)后相關(guān)[25]。2008年Chang等[26]提出，University of California,San Francisco(UCSF)評分系統(tǒng)，依據(jù)腫瘤位于功能區(qū)、腫瘤最大直徑>4 cm、年齡>50歲、Karnofsky評分≤80分將低級別膠質(zhì)瘤患者分為低風(fēng)險(0～1分)、中風(fēng)險(2分)、高風(fēng)險(3～4分)，5年無進(jìn)展期生存率分別為76%、49%、18%，5年總生存率分別為97%、81%、56%。有資料顯示，對于復(fù)發(fā)性膠質(zhì)瘤再手術(shù)，年齡≤60歲的患者生存期優(yōu)于>60歲患者，術(shù)前KPS評分>70分患者生存期優(yōu)于≤70分患者[27]。

5 展 望

膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)是現(xiàn)代神經(jīng)外科治療的難點。如何增加腫瘤復(fù)發(fā)的間隔時間，提高復(fù)發(fā)性膠質(zhì)瘤患者的生存質(zhì)量和延長患者的生存期，是廣大神經(jīng)外科醫(yī)師及醫(yī)學(xué)同仁努力奮斗的方向。目前，復(fù)發(fā)性膠質(zhì)瘤治療原則仍是以手術(shù)為主，輔助放、化療為輔的綜合治療。手術(shù)的適應(yīng)證與原則的把握、手術(shù)方式、技巧和手術(shù)輔助技術(shù)的應(yīng)用直接影響腫瘤的切除和并發(fā)癥的發(fā)生。神經(jīng)導(dǎo)航系統(tǒng)、術(shù)中MRI、皮質(zhì)腦電圖等在手術(shù)中的應(yīng)用，使手術(shù)定位更加準(zhǔn)確，手術(shù)損傷減少，提高了手術(shù)切除腫瘤的成功率。除了常規(guī)放療外，適形調(diào)強放療、間質(zhì)內(nèi)放療、超多次放療及放療增敏劑的應(yīng)用等使放療的形式更豐富。動脈灌注、靜脈內(nèi)化療、腫瘤內(nèi)給藥等新的化療方法的出現(xiàn)，多種化療藥物聯(lián)合、放化療聯(lián)合等提高了療效。近年來，已有一些臨床試驗進(jìn)行靶向治療的探索，選擇合適的分子靶向藥物，與放化療聯(lián)合治療復(fù)發(fā)性膠質(zhì)瘤，可能取得更好的療效。免疫治療、基因治療有待進(jìn)一步探索。

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