食鹽加碘對甲狀腺癌發(fā)病的影響

任思佳(綜述)，沈 捷(審校)

(南京醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院 1內(nèi)分泌科， 2HLA實驗室，南京 210000)

我國曾是碘缺乏嚴重并產(chǎn)生大量相應疾病的主要國家之一。自1996年起，我國立法施行全民食鹽加碘(universal salt iodization,USI),迄今已經(jīng)17年，到2000年，已在全國范圍內(nèi)基本消除了碘缺乏病。自1996年以來，隨著碘攝入量的增加，過量碘攝入不僅引起碘性甲狀腺功能亢進發(fā)病率的增高、高碘甲狀腺腫的流行，尤其是甲狀腺癌的高發(fā)生率日趨引起學術(shù)界重視。

甲狀腺癌是最常見的內(nèi)分泌腫瘤。在過去幾十年中其發(fā)病率在所有年齡不同國家人群中穩(wěn)步上升，而各組織學類型所占比例也發(fā)生著變化。這種變化是否與眾多國家施行碘強化政策所致的過量碘攝取有關(guān)？國際甲狀腺學界一直認為碘攝入量增加可以導致甲狀腺癌組織類型比例的變化，碘攝入與甲狀腺癌的發(fā)生是否有明確的關(guān)聯(lián)至今尚未明確。一般來說，慢性碘缺乏和居住在地方性甲狀腺腫區(qū)域可增加濾泡型甲狀腺癌的發(fā)生風險，慢性高碘攝取可能會增加較常見的乳頭狀甲狀腺癌的組織學類型的發(fā)生風險[1]。

1 碘攝入對甲狀腺癌發(fā)生的影響

碘是合成甲狀腺激素必不可少的微量元素。人體80%～90%的碘來自食物，吸收主要在胃腸道完成，以甲狀腺激素的形式實現(xiàn)其生理功能。80%～90%的碘經(jīng)尿液排出，對于一個代謝穩(wěn)定的成人來說，每日排出的碘量基本上等于攝入的碘量。碘攝入量與甲狀腺疾病的關(guān)系所呈現(xiàn)的U形曲線的底端生態(tài)是最適宜人類生存的最佳碘劑量[2]。2001年世界衛(wèi)生組織等三個國際權(quán)威組織頒布基于尿碘中位數(shù)(median urinary iodine,MUI)的碘營養(yǎng)狀況評價標準：MUI>300 μg/L為碘過量。慢性碘缺乏和慢性高碘攝取與甲狀腺腫的發(fā)展密切相關(guān)，并可影響垂體分泌過量促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone,TSH)。甲狀腺腫多發(fā)生于女性，被認為與甲狀腺癌的發(fā)生密切相關(guān)[3]。目前認為，甲狀腺癌的發(fā)生與長期通過分泌TSH刺激甲狀腺以及增加TSH產(chǎn)物密切相關(guān)。有動物實驗假設基于碘攝取和甲狀腺癌發(fā)生風險之間是否存在關(guān)系，該實驗證明受試動物在限碘飲食條件下更易發(fā)生癌癥[4-5]。在此基礎(chǔ)上，過度刺激TSH被認為在腫瘤發(fā)生中扮演重要角色。

1.1以往國外動物實驗研究結(jié)果 Schaller等[4]對黃金倉鼠長期進行低碘飲食，結(jié)果顯示，受試動物甲狀腺出現(xiàn)增生，進而發(fā)生結(jié)節(jié)性甲狀腺腫，并最終在一部分動物中出現(xiàn)甲狀腺癌。該缺碘動物被報告的惡性腫瘤均為濾泡型甲狀腺癌；該實驗中18%的雌性倉鼠發(fā)生甲狀腺癌，而雄性倉鼠在70周的缺碘飲食下均未發(fā)生甲狀腺病變[4]。G3H/Hey菌株型小鼠在低碘飲食下誘導惡性甲狀腺腫瘤發(fā)生的實驗中，1年低碘飲食之后，甲狀腺濾泡腺瘤發(fā)生率高達60%，而甲狀腺濾泡腺癌的發(fā)生率高達10%[5]。長期給予雄性Han:SPRD大鼠慢性低碘飲食(攝取碘約為正常碘膳食的10%)，可致甲狀腺濾泡細胞不斷增生肥大，進而發(fā)展至甲狀腺腫。而補充碘至正常濃度的16倍時亦可致甲狀腺濾泡細胞大量增殖以及器官肥大，但高增殖率并不會引起任何惡性改變。甲狀腺良性腫瘤在低碘或過量碘攝取時其發(fā)生風險可高于對照組2～3倍[6]。

在另一項研究中[7]，給予F344大鼠化學誘變劑亞硝胺及在其飲用水中補充不同濃度的碘化鉀，使其由缺碘狀態(tài)發(fā)展至嚴重碘過量狀態(tài)。在亞硝胺飼養(yǎng)條件下的大鼠，在所有碘濃度條件下均發(fā)生甲狀腺濾泡癌；在非亞硝胺飼養(yǎng)大鼠中，碘攝取缺乏造成彌漫性甲狀腺腫，并出現(xiàn)血清甲狀腺激素水平下降以及TSH水平增加，給予亞硝胺飼養(yǎng)的大鼠隨著碘攝取量的下降其腫瘤發(fā)生率明顯增加，而在這項研究中高碘水平條件下腫瘤事件的發(fā)生亦有小幅增多。以上研究結(jié)果均與碘缺乏以及碘過量攝取的嚴重程度成正比，認為兩種條件有不同的甲狀腺腫瘤促進機制。

1.2碘攝入影響甲狀腺癌發(fā)生機制 多種機制聯(lián)合決定了甲狀腺細胞在缺碘條件下刺激增生。由于碘缺乏引起的甲狀腺激素合成受損，并導致甲狀腺功能減退和增加TSH的分泌。相比于誘導分化，TSH在更高水平下誘導甲狀腺細胞生長[8]。低碘攝取引起甲狀腺惡性腫瘤的可能機制總結(jié)為以下幾點。①增加TSH的刺激性：與低T4合成相關(guān)的高TSH分泌會促進濾泡細胞增殖。②甲狀腺細胞對TSH的反應性：碘缺乏的甲狀腺細胞通過增加鈣離子和環(huán)磷酸腺苷通路對TSH的反應性有所增加。③增加表皮生長因子誘導甲狀腺細胞增殖：降低甲狀腺細胞內(nèi)的碘含量可致表皮生長因子誘導細胞增殖。④轉(zhuǎn)化生長因子1的減少：轉(zhuǎn)化生長因子1可抑制甲狀腺細胞增殖。碘缺乏可導致增殖負調(diào)控的減少。⑤增加血管生成：可促進腫瘤生長。目前尚無明確機制證明高碘攝取與甲狀腺癌的發(fā)生有關(guān)。

2 碘攝取以及甲狀腺癌病理分型相關(guān)性的流行病學研究

甲狀腺癌是最常見的內(nèi)分泌腫瘤。甲狀腺癌術(shù)后生存率與組織亞型密切相關(guān)，10年相對生存率約為:乳突狀癌93%，濾泡狀癌85%，髓樣癌75%，未分化癌14%[9]。其發(fā)生具有地域性差異。許多研究對具有不同碘攝入量的不同地理區(qū)域以及對于同一區(qū)域人群前后碘攝入量不同的區(qū)域展開，研究其甲狀腺癌發(fā)病率的差異。多數(shù)研究結(jié)果除受碘攝入量不同影響外，還受其他環(huán)境因素影響，如受輻照量、致甲狀腺腫因素以及飲食習慣。另外，不同研究程序所用研究人員不同、疾病檢出技術(shù)以及碘攝入量評估技術(shù)不同亦對結(jié)果造成影響。攝碘率的高低和甲狀腺惡性腫瘤的發(fā)生是否存在關(guān)系在國內(nèi)外一直存在爭議。甲狀腺癌的發(fā)生率在世界許多地區(qū)都有所增加，尤其是乳頭狀癌的發(fā)生。許多國家在碘預防政策實施前后，其甲狀腺癌的發(fā)生率以及各病理類型所占比率也出現(xiàn)明顯變化。

2.1碘強化政策實施國家甲狀腺癌發(fā)病及病理組成變化 奧地利于1963年起施行碘預防，在提洛爾的439例患者中，其甲狀腺癌年發(fā)生率從1957～1970年的3.07/10萬升至1990～1994年的7.8/10萬，分化腺癌所占比例從56%升至91.5%，其中主要為乳頭狀癌，而未分化癌所占比例明顯下降[10]。Segovia等[11]對奧地利南部卡琳西亞州自1984～2001年間的55萬居民進行調(diào)查，此地區(qū)曾為碘缺乏以及甲狀腺腫大高發(fā)地區(qū)，并于1991年施行食鹽加碘政策，研究稱該區(qū)域女性甲狀腺癌發(fā)生率逐年上升約8.05%，男性發(fā)病率上升11.6%，并出現(xiàn)年輕化趨勢。在年齡<40歲的患者中，隨著乳頭狀癌發(fā)生率的上升，乳頭狀癌與濾泡狀癌發(fā)生比率有所下降。T4類甲狀腺癌以及局部淋巴結(jié)受累現(xiàn)象顯著增加。

德國的法蘭克尼亞區(qū)施行碘預防政策前后(1981～1995年)，甲狀腺乳頭狀癌發(fā)生率上升，濾泡狀癌以及未分化癌發(fā)生率下降，而甲狀腺癌的總體發(fā)生率無明顯改變[12]。Pettersson等[13]對瑞士自1958～1981年的碘攝取量不同地區(qū)進行調(diào)查，施行碘補充政策地區(qū)與碘缺乏地區(qū)相比甲狀腺乳頭狀癌與濾泡狀癌的發(fā)生均呈上升趨勢。意大利在施行碘預防政策后甲狀腺癌患者的總病死率有所下降，乳頭狀癌發(fā)生率上升，未分化癌發(fā)生率下降，同時所有類型的腫瘤大小均有明顯縮小趨勢[14]。阿根廷薩爾塔省在施行碘預防政策后甲狀腺未分化癌發(fā)病率及所占甲狀腺惡性腫瘤比例明顯下降[15]。

澳大利亞的塔斯馬尼亞島曾于20世紀80年代早期前施行多項碘補充政策后政策廢止，所以塔斯馬尼亞島經(jīng)歷了從碘充足地區(qū)到碘缺乏地區(qū)的轉(zhuǎn)變[16]。而該島在1978～1998年期間甲狀腺癌的發(fā)生率逐年上升，其中甲狀腺乳頭狀癌的發(fā)生比例明顯上升，濾泡狀癌發(fā)生有所下降，而其他類型的甲狀腺癌發(fā)生率無明顯變化。

碘營養(yǎng)對甲狀腺癌的影響一直存在爭議，在高碘地區(qū)，如冰島以及美國夏威夷地區(qū)亦存在較高的甲狀腺癌發(fā)生率，其高發(fā)生率亦與當?shù)鼗鹕交顒佑嘘P(guān)。同樣，日本作為高碘營食國家，其甲狀腺癌的發(fā)生率亦較高[17]。

2.2我國USI實施前后甲狀腺癌發(fā)病情況 我國自1996年立法施行USI，全國居民的碘攝入量顯著地增加，平均MUI從施行USI前的165 μg/L上升至306 μg/L(1999年)。我國江蘇省常州地區(qū)屬輕度碘缺乏地區(qū)，自施行USI 4年內(nèi)，甲狀腺惡性腫瘤患者住院比例由2.6%上升至4.5%[18]。西京醫(yī)院對其1979～2010年甲狀腺疾病住院構(gòu)成研究顯示，我國施行USI后甲狀腺惡性腫瘤住院患者人數(shù)逐年上升，尤其是2006～2010年，5年間甲狀腺癌患者增長了196.23%[19]。我國水源性高碘的黃驊社區(qū)(MUI 633.5～650.9 μg/L)甲狀腺癌的發(fā)病率高達19.37/10萬，顯著高于甲狀腺癌的國際發(fā)病水平，而且全部病例都是乳頭狀甲狀腺癌[20]。已往的調(diào)查資料顯示，天津市屬于輕度缺碘地區(qū)，天津市于1995年開始實施USI，2001年全市MUI為287.2 μg/L。在對2009～2010年天津地區(qū)542例甲狀腺腫瘤患者的調(diào)查顯示，甲狀腺良性腫瘤、惡性腫瘤患者MUI均處于碘過量狀態(tài)(良性：519 μg/L；惡性：524 μg/L)，這些碘攝入偏高的患者中甲狀腺乳頭狀癌占絕大多數(shù)，而濾泡狀癌未發(fā)現(xiàn)[21]。在另一項對天津某醫(yī)院1974～2004年的甲狀腺癌患者病歷資料分析顯示，27年甲狀腺惡性腫瘤總發(fā)病率無明顯變化,1995年后甲狀腺乳頭狀癌外檢率呈上升趨勢,甲狀腺濾泡癌外檢率呈下降趨勢，甲狀腺癌總惡性程度出現(xiàn)下降[22]。相似的結(jié)果還出現(xiàn)在山東地區(qū)，某醫(yī)院USI前后18年的甲狀腺癌發(fā)病情況顯示，USI后甲狀腺癌總檢出率、乳頭狀癌和髓樣癌檢出率增高，濾泡狀癌檢出率降低，未分化癌檢出率無顯著性變化，USI后乳頭狀癌構(gòu)成比增高，濾泡狀癌和未分化癌構(gòu)成比降低，髓樣癌構(gòu)成比無顯著性變化[23]。中國醫(yī)科大學附屬醫(yī)院施行USI前后11年病理資料顯示，USI政策實施后,甲狀腺癌的組織類型發(fā)生變化，乳頭狀癌發(fā)病增加，濾泡狀癌發(fā)病減少[24]。

3 小 結(jié)

食鹽加碘政策是否對甲狀腺癌發(fā)生率造成影響仍然存在爭議，許多國家施行食鹽加碘政策后甲狀腺癌檢出率較前有升高趨勢，包括奧地利、德國以及中國等，而如此高發(fā)生率亦與醫(yī)學科學的發(fā)展以及檢測手段的提高有關(guān)。甲狀腺結(jié)節(jié)發(fā)現(xiàn)增多更是與影像學檢查增加、分辨率大大地提高有關(guān)。甲狀腺癌發(fā)病率增高也與超聲等影像學檢查在甲狀腺領(lǐng)域的應用增多，使早期微小甲狀腺癌得以診斷相關(guān)。而甲狀腺癌的病理分型隨著碘預防政策的實施也發(fā)生著變化，全球各碘預防政策實施地區(qū)(包括我國)普遍顯示，施行USI后甲狀腺乳頭狀癌構(gòu)成比明顯升高，濾泡狀癌以及未分化癌比率明顯下降，意味著甲狀腺癌總惡性程度有下降趨勢，或患者病死率較前有所下降。這種偏移現(xiàn)象是否可以認為碘預防政策對預防甲狀腺癌起到積極作用。對于我國部分地區(qū)出現(xiàn)的甲狀腺惡性腫瘤患者碘過量狀態(tài)則提示我國補碘因地制宜，分類指導的必要性。

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