胃癌早期篩查研究新進(jìn)展

李 康(綜述)，旦 增(審校)

(西藏自治區(qū)人民醫(yī)院消化內(nèi)科，西藏 拉薩 850000)

胃癌作為我國(guó)高發(fā)的惡性腫瘤，每年新檢出人數(shù)超過40萬(wàn)，死亡人數(shù)超過30萬(wàn)，占全世界胃癌死亡人數(shù)的40%以上[1]。由于我國(guó)人口多，經(jīng)濟(jì)水平不高，胃癌早期診斷率一直<10%，一經(jīng)診斷多為中晚期，5年存活率<20%；與此同時(shí)發(fā)達(dá)國(guó)家實(shí)行全民篩查后，胃癌的早期診斷率高達(dá)50%，5年存活率可達(dá)60%以上[2]。胃癌早期篩查從最初的X線-氣鋇雙重對(duì)比造影、血清胃蛋白酶原檢測(cè)，到現(xiàn)如今的內(nèi)鏡檢測(cè)、標(biāo)記分子檢測(cè)、基因?qū)W的診斷，胃癌早期的檢出率得到提高。該文針對(duì)國(guó)內(nèi)外胃癌早期篩查的重要性、胃癌早期篩查的新策略以及基因診斷在胃癌早期篩查中的應(yīng)用新進(jìn)展予以簡(jiǎn)要綜述；期望為我國(guó)胃癌的早期篩查策略的形成提供理論基礎(chǔ)。

1 胃癌早期篩查的重要性

胃癌的發(fā)生是一個(gè)漸進(jìn)性的過程，從最初的胃炎、癌前病變到胃癌的發(fā)生經(jīng)歷3～5年，甚至更長(zhǎng)；但一般在這過程中無明顯的癥狀，發(fā)現(xiàn)時(shí)大都處于中晚期。胃癌早期篩查費(fèi)用較高，我國(guó)一直采用門診機(jī)會(huì)性篩查，導(dǎo)致胃癌早期診斷率<10%。依據(jù)胃癌診治時(shí)期的不同，胃癌5年生存率有極其顯著性的差異，胃癌早期手術(shù)后5年存活率Ⅰ期為90%，Ⅱ期為 66%，Ⅲ期為 51%，而胃癌晚期僅為14%[3]。因此，對(duì)于胃癌早期的篩查勝于后期的治療，調(diào)整胃癌診治的公共資源，更多地將大量的優(yōu)質(zhì)診療資源前移應(yīng)用到胃癌的早期篩查、積極開展胃癌高發(fā)地區(qū)的早期篩查，做到對(duì)胃癌的早診斷、早治療、降低胃癌發(fā)病率和提高治愈率，已成為全球胃癌研究者的共識(shí)。

全球范圍內(nèi)胃癌的發(fā)生率在差異很大，北美女性最低，約為3.4/10萬(wàn)人，日本、韓國(guó)、中國(guó)為代表的東亞地區(qū)的男性患病率最高，平均超過40/10萬(wàn)人[1]。目前，與日韓兩國(guó)相比，我國(guó)胃癌的防治呈現(xiàn)“三低一高”的特點(diǎn)，即早前檢出率低、手術(shù)根治率低、5年存活率低、病死率高，這主要與日韓開展的胃癌早期普查篩選有關(guān)。1983 年日本將胃癌普查人群擴(kuò)展至40歲以上的全體居民，使胃癌早期檢出率提高到50%以上，5年存活率達(dá)69.1%，居世界之首；韓國(guó)于2002年正式啟動(dòng)胃癌早期普查篩選，也是同樣針對(duì)40歲以上人群，使胃癌總的5年存活率從20世紀(jì)90年代的40%逐步上升到21世紀(jì)初的60%以上，且在篩查出來胃癌早期患者中，無癥狀人群所占比例要遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于有癥狀人群(74%～78% vs 26%～36%)[3]。我國(guó)胃癌發(fā)生率僅次于肺癌，在常見惡性腫瘤中排在第二位，但是受限于經(jīng)濟(jì)水平及醫(yī)療條件的差異，普通群眾對(duì)胃癌特別是胃癌早期的相關(guān)認(rèn)識(shí)匱乏，自然人群參與胃癌早期篩查概率很低，5年存活率<20%。因此，開展高危人群篩查，鼓勵(lì)亞健康人群主動(dòng)參加胃癌的早期篩查，逐步提高胃癌的檢出率，是我國(guó)胃癌防治的重點(diǎn)。

2 胃癌早期篩查策略

胃癌早期的篩查主要途徑包括自然人群普查、門診機(jī)會(huì)性篩查和高危人群篩查。我國(guó)目前主要采用門診機(jī)會(huì)性篩查，主要以參加門診體檢者為篩查對(duì)象，通過對(duì)血清與胃液標(biāo)志物檢測(cè)診斷、電鏡診斷以及影像學(xué)診斷段對(duì)胃癌進(jìn)行排查，確認(rèn)胃癌的發(fā)生。

2.1血清與胃液胃癌標(biāo)志物檢測(cè)診斷 胃蛋白酶原(Pepsinogen，PG)是胃黏膜特異性功能酶，分為 PGⅠ和 PGⅡ兩種亞群。血清PG水平檢測(cè)是反映胃黏膜功能和狀態(tài)的良好指標(biāo)，具有無創(chuàng)、簡(jiǎn)便、快速等優(yōu)點(diǎn)。血清 PGⅠ或 PGⅠ/PGⅡ水平不僅反映了胃體黏膜腺體和細(xì)胞的數(shù)量，也間接反映了黏膜萎縮的程度，是胃癌前兆的亞臨床指標(biāo)，世界范圍內(nèi)被認(rèn)為是胃癌診斷第一步檢測(cè)指標(biāo)。在日本，PG檢測(cè)以取代氣鋇雙重造影，成為胃癌高危人群篩檢的第一步；在歐洲，PG檢測(cè)被認(rèn)為是萎縮性胃癌的分級(jí)的客觀依據(jù)之一[4]；我國(guó)也將PGⅠ和PGⅡ的血清濃度作為胃癌篩查的主要標(biāo)記分子[5-7]。此外，胃泌素17(gastrin-17，G-17)、IgGHp抗體與CagA、壁細(xì)胞抗體也常與PG聯(lián)合應(yīng)用，反映胃黏膜狀態(tài)，被應(yīng)用于胃癌的早期篩查[5,8-9]。隨著研究的深入，發(fā)現(xiàn)PG檢測(cè)具有一定的局限性；在內(nèi)鏡黏膜下剝離手術(shù)后，PGⅠ和 PGⅠ/PGⅡ水平均升高，其值不能真實(shí)地反映胃組織癌的癌變；對(duì)于僅有輕度萎縮，癌變發(fā)生在幽門腺的胃癌，或胃底腺小范圍的癌變，以及胃癌晚期PG均難以預(yù)測(cè)胃癌[10-11]。

作為傳統(tǒng)的腫瘤標(biāo)志物，血清和胃液中的癌胚抗原、CA19-9、CA72-4等聯(lián)合應(yīng)用雖然能一定程度地提高胃癌的檢出率，但特異性都不佳，診斷價(jià)值有限。新近發(fā)現(xiàn)的一些胃癌標(biāo)志物對(duì)胃癌的診斷具有很好的預(yù)測(cè)作用。如土耳其研究者發(fā)現(xiàn)，平均血小板體積在胃癌患者中更高，并認(rèn)為平均血小板體積可作為有效的易檢的腫瘤早期篩查標(biāo)記[12]。新加坡學(xué)者認(rèn)為，胃液的蛋白組學(xué)研究可作為胃癌標(biāo)志物的源泉[13]。日本學(xué)者認(rèn)為，三葉因子3是較PG具有更好的穩(wěn)定性和特異性的胃癌標(biāo)志物[14]。我國(guó)學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)的包含微管蛋白β鏈、胸腺素β4樣蛋白3 和細(xì)胞色素b-c1復(fù)合亞基1的四蛋白/肽的復(fù)合也被認(rèn)為可能的血清學(xué)診斷胃癌的標(biāo)志物，其診斷的特異度和靈敏度均接近100%[15]。提示確定更多、更特異性的血清和胃液標(biāo)記分子對(duì)胃癌早期篩查具有重要意義。

2.2內(nèi)鏡診斷 胃鏡檢測(cè)被認(rèn)為是胃癌檢測(cè)的“金標(biāo)準(zhǔn)”，其靈敏度和特異度均超過90%，是目前最直觀、最有效的胃癌早期檢測(cè)手段。目前，胃癌的內(nèi)鏡檢測(cè)以由最初的普通內(nèi)鏡發(fā)展到放大內(nèi)鏡結(jié)合色素染色檢測(cè)，極大地提高了胃癌的檢出率，尤其是微小癌變的檢出率。研究發(fā)現(xiàn)，放大內(nèi)鏡檢測(cè)與病理檢測(cè)胃癌早期的靈敏度和特異度基本相同，分別為96%和95.5%[16]。應(yīng)用放大內(nèi)鏡結(jié)合色素染色可以觀察黏膜上表皮的細(xì)微結(jié)構(gòu)形態(tài)特征變化，確定胃癌早期的發(fā)生和浸潤(rùn)深度。Tanaka等[17]研究顯示，先用1.5%的醋酸噴灑于胃黏膜表面，然后使用放大內(nèi)鏡檢查，91.9%胃癌表面表現(xiàn)為Ⅳ型(無規(guī)則分布和大小)或Ⅴ型(壞死)；且黏膜表面的形狀與胃癌早期的病變有很強(qiáng)的相關(guān)性，可以作為病理切片前早期胃癌確診的依據(jù)。隨著新技術(shù)的發(fā)展出現(xiàn)了熒光內(nèi)鏡，其利用自體熒光或外源性光敏劑后能夠通過熒光光譜鑒別組織性質(zhì)差異，判斷腫瘤浸潤(rùn)深度[18]。另外，超聲內(nèi)鏡、窄帶成像技術(shù)、智能分光比色技術(shù)、共聚焦激光顯微內(nèi)鏡也相繼在臨床應(yīng)用，這些新技術(shù)對(duì)微小癌的檢測(cè)出率高、特異性強(qiáng)，能準(zhǔn)確地判斷組織病變類型和程度，準(zhǔn)確率均高達(dá)90%[19]；但由于價(jià)格昂貴，技術(shù)要求較高，國(guó)內(nèi)主要集中在幾家大型醫(yī)院，普及面太小。因此，加快內(nèi)鏡檢測(cè)技術(shù)在我國(guó)胃癌早期排查中的應(yīng)用，逐步普及內(nèi)鏡檢測(cè)新技術(shù)對(duì)胃癌早期篩查至關(guān)重要。

2.3影像學(xué)診斷 在內(nèi)鏡使用之前，鋇餐造影是胃癌診斷、篩查的主要手段，但由于其不能取得病理學(xué)診斷而逐步被內(nèi)鏡檢測(cè)取代。近年來，隨著影像設(shè)備及成像技術(shù)水平的提高，影像學(xué)技術(shù)被大量應(yīng)用于腫瘤的分期、分型，在胃癌早期診斷中發(fā)揮重要作用；如彩色多普勒超聲、CT、磁共振成像、正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像(PE/CT)。采用這些技術(shù)能準(zhǔn)確判斷腫瘤的侵襲深度、淋巴結(jié)范圍和轉(zhuǎn)移距離，判斷胃癌早期的分期與分型，如多層螺旋CT能對(duì)胃癌術(shù)前進(jìn)行準(zhǔn)確性分期，T1準(zhǔn)確率為95%，T2～3為76%，T4a為92%，T4b為75%，總體準(zhǔn)確率為90.9%[20-22]。

3 基因診斷在胃癌早期篩查中的應(yīng)用新進(jìn)展

臨床常規(guī)診斷應(yīng)用于胃癌早期診斷時(shí)，胃組織已發(fā)生實(shí)質(zhì)性的病變，細(xì)胞已發(fā)生癌變，真正要做到胃癌的早期篩查，基因診斷被寄予厚望。除常規(guī)ras基因、c-myc基因、c-met基因、erb-2基因、p16基因、p53基因等癌基因外，大量的新胃癌特異性基因被發(fā)現(xiàn)。其中S100A4的過表達(dá)被認(rèn)為與胃癌年青患者的進(jìn)程和預(yù)后密切相關(guān)[23]；激肽釋放酶相關(guān)肽參與腫瘤細(xì)胞的增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移、血管生成、被認(rèn)為是可能的胃腸腫瘤檢測(cè)的標(biāo)志物[24]；SULF1、INTS8、ATP6V1C1和GPR172A四基因表達(dá)的聯(lián)合診斷準(zhǔn)確率高達(dá)98%[25]。另外，包括抑癌基因的甲基化修飾、微RNA(microRNA，miRNA)的調(diào)控、基因的單核酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphisms，SNP)都被認(rèn)為與胃癌的發(fā)生相關(guān)，并被用于胃癌的早期篩查，現(xiàn)對(duì)其最新研究進(jìn)展進(jìn)行簡(jiǎn)單介紹。

3.1甲基化研究與胃癌早期篩查新進(jìn)展 基因的甲基化被認(rèn)為調(diào)控抑癌基因、癌基因及其他腫瘤相關(guān)基因的表達(dá)，并在胃癌的發(fā)生中發(fā)揮重要作用[26]。Otani等[27]通過全基因組范圍的甲基化分析發(fā)現(xiàn)多個(gè)腫瘤抑制基因，包括細(xì)胞黏附、泛素化、轉(zhuǎn)錄、p53調(diào)節(jié)及其他多個(gè)信號(hào)通路，并認(rèn)為這些基因的甲基化可以應(yīng)用于胃癌的早期篩查和預(yù)后判斷。齊翀等[28]對(duì)胃癌組織進(jìn)行多基因聯(lián)合檢測(cè)發(fā)現(xiàn)84.7%的患者可檢測(cè)到異常甲基化，人類錯(cuò)配修復(fù)基因1、上皮鈣黏素 、谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶P1、p15和p16基因的啟動(dòng)子超甲基化率分別為28.8%、76.9%、23.1%、59.6%和69.2%；而對(duì)照組均未檢測(cè)出異常甲基化。Wang等[29]通過甲基化特異聚合酶鏈反應(yīng)研究食管癌相關(guān)基因4(esophagealcancer-related gene 4，ECRG4)基因啟動(dòng)子甲基化與胃癌的關(guān)系得到，ECRG4基因啟動(dòng)子表現(xiàn)更高的甲基化為69.4%(34/49)，而癌旁組織和正常組織的甲基化水平分別為53.3%(16/30)和6.7%(1/15)；其中在Ⅲ+Ⅳ期80%(24/30) vs Ⅰ+Ⅱ期52.6%(10/19)更高，提示ECRG4基因啟動(dòng)子甲基化可用于胃癌早期的篩查和胃癌的分期。

3.2miRNA研究與胃癌早期篩查新進(jìn)展 miRNA的表達(dá)有助于胃癌的發(fā)生和發(fā)展，可作為胃癌早期篩查的標(biāo)志物。Li等[30]研究血漿miR-199a-3p在胃癌早期切除后恢復(fù)到正常水平，并提出miR-199a-3p可以作為一種新的診斷標(biāo)志物應(yīng)用于胃癌早期的篩查。Wang等[31]研究顯示，miR-16在胃癌中的表達(dá)被抑制，使用化療藥物治療后miR-16的表達(dá)量上升，提示miR-16可被用于臨床胃癌早期篩查和診斷。Li等[32]的研究得到miR-106b-25簇包括miR-106b、miR-93、miR-25能夠促進(jìn)細(xì)胞的內(nèi)皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化和血管的形成，且其在正常胃癌組織低表達(dá)，被認(rèn)為是很好的胃癌治療靶點(diǎn)和胃癌篩查的新標(biāo)志物。Zhang等[33]研究表明，血漿miR-106b、miR-20a和miR-221可作為新的胃癌早期篩查分子。這些miRNA的臨床應(yīng)用將極大地提高胃癌早期的檢出率。

3.3SNP與胃癌早期篩查新進(jìn)展 胃癌的發(fā)生是宿主和環(huán)境等因素共同作用的結(jié)果，其中宿主基因的SNP對(duì)胃癌的遺傳易患性的影響引起普遍關(guān)注，國(guó)內(nèi)外學(xué)者已發(fā)現(xiàn)多個(gè)可用于早期篩查和預(yù)防的胃癌易患基因多態(tài)性。研究認(rèn)為維生素C的轉(zhuǎn)運(yùn)基因的多態(tài)性介導(dǎo)了胃癌的發(fā)生；其SCL23A2的一種單體型與非腺胃癌有關(guān)，一種與胃實(shí)質(zhì)胃癌有關(guān)，一種與腸型胃癌有關(guān)，并分析其介導(dǎo)胃癌發(fā)生的原因可能與血漿維生素C濃度有關(guān)，并認(rèn)為干擾維生素C的轉(zhuǎn)運(yùn)基因的多態(tài)性可以預(yù)防胃癌的發(fā)生[34]。胃癌敏感基因前列腺干細(xì)胞抗原和黏蛋白基因的多態(tài)性與胃癌的發(fā)生有關(guān)，Saeki等[35]通過SNP目錄對(duì)日本民眾進(jìn)行全基因組關(guān)聯(lián)分析得到，95%的日本民眾至少有一個(gè)基因中存在多樣性，56%的日本民眾兩個(gè)基因都存在多樣性；認(rèn)為對(duì)這兩個(gè)基因的多態(tài)性進(jìn)行檢測(cè)，并結(jié)合其他基因或非基因的因素能夠應(yīng)用于日本和亞洲胃癌高危亞群的篩選。有學(xué)者近年來也對(duì)我國(guó)人群存在的SNP與胃癌的易患性進(jìn)行了深入的研究，得到一批基因的SNP與胃癌易患相關(guān)，如Xu等[36]針對(duì)中國(guó)漢族的研究發(fā)現(xiàn)，hDAB2IP的SNPrs2243421基因由C→T的突變將顯著地提高胃癌的易患性； Zhao等[37]針對(duì)我國(guó)人群的研究發(fā)現(xiàn)骨橋蛋白nt-443的C/C→C/T和T/T將增加胃癌的轉(zhuǎn)移；Wu等[38]對(duì)我國(guó)人群研究顯示DNA甲基轉(zhuǎn)移酶3A的rs36012910 A→G的多態(tài)性對(duì)胃癌易患，并認(rèn)為DNA甲基轉(zhuǎn)移酶3A的rs36012910 A→G可以作為預(yù)測(cè)的標(biāo)記分子；同時(shí)Xue等[39]的研究則發(fā)現(xiàn)IL-10啟動(dòng)子592 A/C SNP較592 A/A具有更高的胃癌易患性，并得到在幽門螺桿菌感染的胃癌中，592 A/A表型具有更低的發(fā)生率。這提示基因多態(tài)性研究應(yīng)用于臨床將極大地提高胃癌早期的檢出率。

4 小 結(jié)

胃癌早期診治在胃癌防治中的作用得到了普遍認(rèn)可，雖然新的篩查策略層出不窮，但因多種原因尚不能廣泛地推廣使用。當(dāng)前，我國(guó)胃癌早期篩查仍停留在較低的水平，根據(jù)我國(guó)國(guó)情如何提高早期胃癌的診治水平，尋找新的胃癌早期篩查方法已迫在眉睫。多年來，眾多學(xué)者在我國(guó)多個(gè)胃癌高發(fā)區(qū)嘗試應(yīng)用不同的篩查手段進(jìn)行早期胃癌篩查，取得了一些成績(jī)，并積累了一定的篩查經(jīng)驗(yàn)[3,40-41]，為我國(guó)進(jìn)一步開展胃癌早期大規(guī)模篩查提供了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。相信通過國(guó)家的大力支持和全體科學(xué)工作者的共同努力，更多廉價(jià)、有效的胃癌早期篩查策略將被逐步地應(yīng)用于我國(guó)人民的大規(guī)模篩查，從而有效地提高我國(guó)胃癌早期的檢出率，延長(zhǎng)患者的生存期，切實(shí)降低胃癌的病死率。

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