甲巰咪唑致肝損傷的特點(diǎn)、機(jī)制及防治研究進(jìn)展

徐 崢，蔡 倩，路 敏，周 穎，崔一民，#（.北京大學(xué)第一醫(yī)院藥劑科，北京 00034；.北京大學(xué)藥學(xué)院藥事管理與臨床藥學(xué)系，北京 0009）

甲狀腺功能亢進(jìn)癥（簡(jiǎn)稱(chēng)甲亢）是常見(jiàn)的內(nèi)分泌疾病之一，治療方法包括抗甲狀腺藥物（ATD）治療、甲狀腺切除術(shù)和放射性碘治療。甲巰咪唑（Methimazole）為咪唑類(lèi)ATD，其作用機(jī)制是抑制甲狀腺內(nèi)過(guò)氧化物酶，阻礙吸聚到甲狀腺內(nèi)碘化物的氧化及酪氨酸的偶聯(lián)，進(jìn)而阻礙甲狀腺素（T4）和三碘甲狀腺原氨酸（T3）的合成。甲巰咪唑不影響碘的吸收以及已合成激素的釋放，用于甲亢保守治療的療程為6 個(gè)月～2年[1]。甲巰咪唑常見(jiàn)的不良反應(yīng)（ADR）包括皮疹或皮膚瘙癢，發(fā)生率約為5%～6%[2]；罕見(jiàn)的ADR包括血液系統(tǒng)異常（血小板減少、全血細(xì)胞減少）和肝膽損傷，救治不及時(shí)可致嚴(yán)重后果，目前已有甲巰咪唑致急性肝衰竭死亡的報(bào)道。故本文擬就甲巰咪唑致肝損傷相關(guān)文獻(xiàn)從發(fā)生率、臨床表現(xiàn)、作用機(jī)制、危險(xiǎn)因素、防治措施等方面進(jìn)行簡(jiǎn)要綜述和分析，以為臨床安全、合理使用甲巰咪唑提供參考。

1 資料分析和病例回顧

以“甲巰咪唑，肝功能損傷”為關(guān)鍵詞檢索中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)（CNKI，1994－2012年），共有甲巰咪唑致肝損傷病例12 例，其中死亡1 例；以“Methimazole，Hepatotoxicity”為關(guān)鍵詞檢索PubMed數(shù)據(jù)庫(kù)（建庫(kù)至2012年），共有甲巰咪唑致肝損傷病例18 例，其中死亡3 例。除了上述明確分型的30 例外，還有5 例未明確分型。參照國(guó)際藥物性肝損傷分型標(biāo)準(zhǔn)分為三類(lèi)[3]。

1.1 膽汁淤積型肝損傷

膽汁淤積型肝損傷指藥物致毛細(xì)膽管、細(xì)胞骨架和高爾基體等細(xì)胞器功能異常，減少膽汁分泌，并導(dǎo)致膽汁成分[結(jié)合膽紅素、膽汁酸、膽固醇和堿性磷酸酶（ALP）等]返流至血液[4]。筆者檢索到的病例中，國(guó)內(nèi)報(bào)道5 例，國(guó)外報(bào)道16 例。表1 列出6 個(gè)典型病例，患者多為中老年女性，甲巰咪唑平均用量為30 mg/d，肝損傷出現(xiàn)在服藥6 d～5 個(gè)月內(nèi)，以2～3 周時(shí)最常見(jiàn)，與文獻(xiàn)[5]報(bào)道一致。

1.2 肝細(xì)胞損傷型肝損傷

肝細(xì)胞損傷型肝損傷臨床表現(xiàn)不典型，黃疸不明顯，可伴過(guò)敏癥狀，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）升高為其主要特征。組織學(xué)上表現(xiàn)為肝腺泡區(qū)的肝細(xì)胞炎癥壞死，可有大量嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)[12]。筆者檢索到的病例中，有6 例（國(guó)內(nèi)1 例，國(guó)外5例）患者在服用甲巰咪唑后出現(xiàn)肝細(xì)胞損傷型肝損傷。Yang J等[13]報(bào)道1例38歲女性服用甲巰咪唑20 mg/d治療甲亢，6 d后同時(shí)出現(xiàn)粒細(xì)胞缺乏和肝細(xì)胞損傷，分析其機(jī)制為免疫介導(dǎo)機(jī)制而非藥物的直接毒性作用。

1.3 混合型肝損傷

混合型肝損傷的臨床表現(xiàn)兼有肝細(xì)胞損傷型和膽汁淤積型肝損傷的特點(diǎn)。筆者檢索到甲巰咪唑致混合型肝損傷3 例（國(guó)外），其中2 例死亡，詳見(jiàn)表2。由表2 可見(jiàn)，混合型肝損傷少見(jiàn)但后果嚴(yán)重。

由以上分析可知，甲巰咪唑致肝損傷主要以膽汁淤積型為主[17]，檢索到的病例中膽汁淤積型占總數(shù)的60.0%，肝細(xì)胞損傷型占17.1%，混合型占8.6%，未明確分型的占14.3%。

2 討論

2.1 甲巰咪唑致肝損傷的發(fā)生率

ATD 致肝損傷發(fā)生率的相關(guān)報(bào)道較少，Cooper DS[17]報(bào)道為0.1%～0.2%。而甲巰咪唑致肝損傷發(fā)生率（流行病學(xué)）未見(jiàn)明確報(bào)道。

2.2 甲巰咪唑致肝損傷的臨床表現(xiàn)

甲巰咪唑致肝損傷主要表現(xiàn)[18]為消化道癥狀，包括食欲缺乏、惡心、嘔吐、腹脹等，占66%；其次為血清氨基轉(zhuǎn)移酶升高或膽汁淤積型黃疸，包括AST、ALT、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶（γ-GGT）、直接膽紅素（DB）、總膽紅素（TB）增高，同時(shí)還可伴粒細(xì)胞減少（0.2%～0.4%）。

2.3 甲巰咪唑致肝損傷的機(jī)制

藥物性肝損傷的機(jī)制有非免疫機(jī)制和免疫機(jī)制，前者使藥物在體內(nèi)代謝受到阻礙，導(dǎo)致毒物蓄積損傷肝組織；后者使藥物作為半抗原與代謝酶類(lèi)結(jié)合激活免疫系統(tǒng)，肝細(xì)胞直接被炎癥反應(yīng)中產(chǎn)生的氧化應(yīng)激產(chǎn)物殺傷或在腫瘤壞死因子（TNF）/Fas蛋白的作用下凋亡[13]。甲巰咪唑致肝損傷的機(jī)制目前仍不清楚。一項(xiàng)關(guān)于甲巰咪唑?qū)Υ笫箅x體肝細(xì)胞毒性機(jī)制的研究[19]發(fā)現(xiàn)，甲巰咪唑及其代謝產(chǎn)物N-甲基硫脲和乙二醛可影響肝細(xì)胞線(xiàn)粒體膜電位，使氧自由基和過(guò)氧化脂質(zhì)體形成增加，同時(shí)使肝細(xì)胞內(nèi)還原型谷胱甘肽儲(chǔ)存量減少，致使甲巰咪唑及其代謝產(chǎn)物對(duì)肝細(xì)胞毒性作用增強(qiáng)；被破壞的肝細(xì)胞可激活自身免疫系統(tǒng)，進(jìn)一步破壞肝組織，加重肝損傷。甲巰咪唑致肝損傷各種機(jī)制既獨(dú)立存在，也可同時(shí)發(fā)生、相互促進(jìn)，尚需進(jìn)一步研究。

表1 甲巰咪唑致膽汁淤積性肝損傷病例基本情況

表2 甲巰咪唑致混合型肝損傷病例基本情況

2.4 甲巰咪唑致肝損傷的危險(xiǎn)因素

2.4.1 劑量與療程 甲亢的藥物治療分為初始期、減量期和維持期，通常需要18個(gè)月。甲巰咪唑引起的常見(jiàn)ADR與劑量相關(guān)，而其引起膽汁淤積是否與劑量相關(guān)目前無(wú)定論。王廣宇等[20]報(bào)道1例37歲女性患者甲亢復(fù)發(fā)后自行服用過(guò)量甲巰咪唑（60 mg/d），導(dǎo)致廣泛的肝細(xì)胞損傷和粒細(xì)胞缺乏，最終因肝損傷及嚴(yán)重肺部感染所致呼吸衰竭而死亡。目前，大多學(xué)者傾向于ADR 與劑量相關(guān)。筆者檢索到的ADR 病例以大劑量（30 mg）多見(jiàn)，似有劑量相關(guān)性趨勢(shì)，但尚缺乏循證證據(jù)[21]。

2.4.2 聯(lián)合用藥 國(guó)內(nèi)、外文獻(xiàn)均未報(bào)道甲巰咪唑與抗結(jié)核藥、抗腫瘤藥、非甾體抗炎藥、降血脂藥等常見(jiàn)可能致肝損傷藥物之間存在相互作用或聯(lián)用禁忌。但是傅得興[22]建議甲巰咪唑不宜與對(duì)肝臟有損害的藥物聯(lián)用，以免影響肝臟功能。

2.4.3 肝病史 王永艷等[23]指出，甲亢患者并發(fā)肝損傷的發(fā)生率為54%，其中甲亢性肝損傷最為常見(jiàn)，占甲亢并發(fā)肝損傷的68%，而ATD 致肝損傷占17%。Kang H 等[24]報(bào)道1 例43 歲甲亢合并乙型肝炎病毒攜帶者服用甲巰咪唑（劑量不詳）致急性肝衰竭死亡的病例。說(shuō)明患者合并病毒性肝炎、自身免疫性肝炎、脂肪肝、酒精肝時(shí)再服用甲巰咪唑可能會(huì)增加肝損傷風(fēng)險(xiǎn)，故肝功能（ALT、AST、膽紅素和ALP水平）恢復(fù)正常前應(yīng)慎用甲巰咪唑，若必須使用需減量并加強(qiáng)肝功能監(jiān)測(cè)。劉澤洪[25]指出，對(duì)甲亢合并肝損害者應(yīng)同時(shí)予以抗甲亢和護(hù)肝治療。

2.4.4 性別與年齡 本研究涉及的30例明確分型的肝損傷病例中，患者年齡主要集中在24～76歲，以40歲以上常見(jiàn)；其中以女性居多，共21 例，占70%。但是Gurlek A 等[26]研究指出，年齡、性別與發(fā)生肝損傷無(wú)顯著相關(guān)性。因此只能說(shuō)，在已報(bào)道的案例中，女性和老年患者居多，推測(cè)可能與甲亢在女性中發(fā)病率高，故服用甲巰咪唑的機(jī)會(huì)增多有一定關(guān)系。

3 甲巰咪唑致肝損傷的預(yù)防和治療

3.1 預(yù)防

預(yù)防甲巰咪唑所致的肝損傷應(yīng)注意以下幾點(diǎn)：（1）應(yīng)有用藥指征。（2）定期監(jiān)測(cè)肝功能。本研究表明甲巰咪唑致肝損傷最常發(fā)生于初次用藥后3個(gè)月內(nèi)，與國(guó)外研究報(bào)道一致[17]。治療甲亢應(yīng)在用藥3 個(gè)月內(nèi)檢測(cè)肝功能。在開(kāi)始治療的3 個(gè)月內(nèi)患者應(yīng)定期隨診，每4～6周監(jiān)測(cè)1次肝功能，對(duì)于原有重度肝功能損傷者要每?jī)芍軝z測(cè)1 次。（3）避免聯(lián)合用藥。Farinelli DG等[27]報(bào)道1例47歲女性服用甲巰咪唑治療甲亢的同時(shí)服用西布曲明和中藥制劑減肥，進(jìn)而出現(xiàn)黃疸和彌漫性腹痛，診斷為急性膽汁淤積型肝損傷和廣泛的肝組織壞死。提示甲巰咪唑可與其他藥物相互作用加重肝損傷。（4）注意劑量和療程。根據(jù)疾病的嚴(yán)重程度，甲巰咪唑起始劑量為15～40 mg，但在治療過(guò)程中其起始劑量、維持劑量和用藥療程均有個(gè)體差異，需結(jié)合患者情況進(jìn)行個(gè)體化用藥。（5）注意選擇替換藥物。Grzywa M等[10]報(bào)道2例甲巰咪唑致膽汁淤積型肝損傷的患者換用丙硫氧嘧啶后病情惡化；Shen C等[16]亦報(bào)道患者接受甲巰咪唑治療出現(xiàn)混合型肝損傷，換用丙硫氧嘧啶后病情惡化，最終死于多器官衰竭。提示甲巰咪唑致肝損傷后應(yīng)謹(jǐn)慎替換使用丙硫氧嘧啶，因?yàn)楸蜓踵奏び袧撛诘奈＜吧母渭?xì)胞毒性，其所致肝損傷比甲巰咪唑更嚴(yán)重且更常見(jiàn)[17]。（6）患者應(yīng)注意加強(qiáng)營(yíng)養(yǎng)和休息，且用藥期間應(yīng)避免飲酒。

3.2 治療

甲巰咪唑在使用中應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)患者肝功能指標(biāo)，當(dāng)出現(xiàn)異常時(shí)應(yīng)及時(shí)減量或停藥，并采取相應(yīng)治療措施[29]：輕度肝損傷可降低甲巰咪唑用量（≤10 mg/d）繼續(xù)治療，同時(shí)加強(qiáng)對(duì)氨基轉(zhuǎn)移酶的監(jiān)測(cè)；中度肝損傷可在降低用藥劑量的同時(shí)，采取保肝、降酶、利膽等治療；嚴(yán)重者應(yīng)立即停藥，給予糾正水、電解質(zhì)、酸堿平衡等支持治療，對(duì)伴有瘙癢、發(fā)熱、嗜酸粒細(xì)胞升高等過(guò)敏機(jī)制介導(dǎo)表現(xiàn)的患者，應(yīng)用糖皮質(zhì)激素進(jìn)行治療。

4 結(jié)語(yǔ)

綜上所述，甲巰咪唑致肝損傷主要以膽汁淤積型肝損傷為主，其次為肝細(xì)胞損傷型和混合型。甲巰咪唑致肝損傷似有劑量相關(guān)性趨勢(shì)。雖然甲巰咪唑致肝損傷的機(jī)制仍不明確且文獻(xiàn)均未報(bào)道甲巰咪唑與可能致肝損傷藥物之間存在相互作用或聯(lián)用禁忌，但應(yīng)盡量避免聯(lián)合用藥以免造成肝臟損傷。同時(shí)，使用甲巰咪唑治療期間應(yīng)定期監(jiān)測(cè)肝功能，以利及時(shí)發(fā)現(xiàn)肝損傷并能予以相應(yīng)的治療措施，確?；颊哂盟幇踩?/p>

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