四川省醫(yī)療機構制劑的發(fā)展現(xiàn)狀及對策探討

謝 婷，王子壽，趙衛(wèi)權，朱 芳，何韋靜，徐 昊（.成都中醫(yī)藥大學，成都 60075；.四川省食品藥品監(jiān)督管理局，成都 6007）

醫(yī)療機構制劑具有制劑規(guī)模小、儲存時間短、針對性強和使用及時與靈活等特點，長期以來受到醫(yī)師和患者的好評，起著保證臨床醫(yī)療需要、彌補市場藥品不足、保障居民健康、促進新藥開發(fā)和衛(wèi)生事業(yè)發(fā)展的重要作用[1]。從類別來看，醫(yī)療機構制劑可分為中藥制劑和化學藥制劑2類。2005年6月，原國家食品藥品監(jiān)督管理局（SFDA）發(fā)布《醫(yī)療機構制劑注冊管理辦法（試行）》（簡稱《辦法》），對全國的醫(yī)療機構制劑進行了清理、整頓、重新申報與審批。經(jīng)過此次清理整頓，全國各省、市醫(yī)療機構制劑的數(shù)目均有所減少，醫(yī)療機構制劑配制的集中度也得到了提高，如上海市的醫(yī)療機構制劑批準文號從2000年的9 712個下降到了2008年的1 655個；北京市從2007年的4 503個降到了2010年的3 419個；江蘇省也從2008年的5 862個下降到了2012年的4 274個。據(jù)了解，全國的醫(yī)療機構制劑室數(shù)量減少了44.70%；2005年與2010年相比，北京市的醫(yī)療機構制劑室從67家下降到了49家，上海市的醫(yī)療機構制劑室也從39家下降到了18家[2-4]。

經(jīng)過此次清理整頓，截至2013年12月31日，四川省的醫(yī)療機構制劑共有2 989個，其中中藥制劑2 441個（占81.67%），化學藥制劑548個（占18.33%）。中藥制劑作為藥品的一種重要的補充形式，在四川省醫(yī)療機構制劑中具有較為明顯的優(yōu)勢，為四川省的醫(yī)療衛(wèi)生事業(yè)做出了較大貢獻。但經(jīng)分析表明，四川省醫(yī)療機構制劑在發(fā)展中仍存在低水平重復生產(chǎn)、降低質量標準要求、原輔料把關不嚴、關鍵崗位缺乏高級專業(yè)人才等問題，直接影響到了醫(yī)療機構制劑的質量，制約了其進一步發(fā)展。本文擬通過分析四川省食品藥品監(jiān)督管理局（簡稱“省局”）2010－2013年發(fā)布的醫(yī)療機構制劑批件信息（簡稱《省制劑批件信息》），了解四川省醫(yī)療機構制劑的發(fā)展現(xiàn)狀，并結合醫(yī)療機構制劑與藥品的注冊特性對比，探討四川省醫(yī)療機構制劑的可持續(xù)發(fā)展對策，為促進四川省醫(yī)療機構制劑的可持續(xù)發(fā)展提供參考。

1 四川省醫(yī)療機構制劑的發(fā)展現(xiàn)狀

1.1 醫(yī)療機構制劑品種和數(shù)量較多、劑型發(fā)展不平衡

四川省從2005年開始對醫(yī)療機構制劑進行清理整頓、批準文號換發(fā)工作。2006年，四川省局發(fā)布的《關于做好醫(yī)療機構制劑換發(fā)批準文號工作的通知》中明確要求，要清理整頓和淘汰不合法規(guī)、不良反應（ADR）多、質量不可控的品種，規(guī)范醫(yī)療機構制劑名稱、說明書，提高質量標準。從《省制劑批件信息》資料分析，四川省的2 989個醫(yī)療機構制劑中共有33種劑型，其中數(shù)量排名前6位的依次是丸劑（1 001個）、口服溶液（444個）、散劑（395個）、膠囊（355個）、顆粒劑（148個）、洗劑（136個），占全部醫(yī)療機構制劑的82.94%。

由于四川省是一個多民族地區(qū)，存在一些民族藥制劑，目前普遍將其歸入中藥制劑。但民族藥制劑的指導理論、用藥藥材與中藥制劑存在一些差別，故單獨列出來進行分析。在2 441個中藥制劑中，甘孜、阿壩、涼山3個州的民族藥制劑有1 229個，占全部中藥制劑的50.35%。四川省民族藥制劑有10種劑型，分別是搽劑、膏劑、合劑、酒劑、膠囊、丸劑、散劑、茶劑、涂劑、顆粒劑，所占數(shù)目較多的劑型有丸劑（895個）、散劑（263個）、膠囊（73個）。

化學藥制劑對安全性要求較高，四川省的化學藥制劑中沒有注射類劑型，目前一共有22種劑型、548個制劑?；瘜W藥制劑按用藥途徑可分為口服、外用2類。外用途徑包括18種劑型、352個制劑，占化學藥制劑數(shù)的64.23%；口服途徑包括4種劑型、196個制劑，占化學藥制劑數(shù)的35.77%。

四川省醫(yī)療機構制劑室及制劑品種數(shù)的分布情況見表1。

1.2 醫(yī)療機構制劑質量標準擬定依據(jù)滯后、制劑室設施設備陳舊、部分命名不規(guī)范

醫(yī)療機構制劑的質量標準對保證其有效性、安全性非常重要，其質量標準的擬定應當參照2010年版《中國藥典》、國家藥品標準等。張芳等[5]曾對北京市醫(yī)療機構制劑的質量標準制定情況進行分析，發(fā)現(xiàn)其擬定依據(jù)顯得較為落后，且部分項目實施有難度，如需統(tǒng)一增加無菌檢查項，申報時需要提供藥效、毒理以及臨床研究資料等。在醫(yī)療機構制劑設備、設施方面，袁麗霞等[6]曾對濟寧市的制劑室試驗條件進行調查，將醫(yī)療機構制劑室與制藥企業(yè)的設備配置進行對比，發(fā)現(xiàn)制藥企業(yè)一般配有紅外光譜儀、紫外分光光度計、氣相色譜儀、液相色譜儀等高端精密儀器，而醫(yī)療機構制劑室則大多以天平、酸度計、細菌霉菌培養(yǎng)箱和恒溫箱為主，設備、設施顯得極為陳舊，導致很多制劑的含量測定項操作難以完成。如，藥典要求用氣相色譜儀檢測復方薄荷腦滴鼻液中薄荷腦的含量，而很多醫(yī)院并不具備這樣的條件；加之一些醫(yī)院制劑室并未對制劑處方中用量較大的成分進行充分研究，使得大部分中藥制劑缺乏含量測定項指標。謝正福等[7]也曾對廣東省的醫(yī)療機構制劑的質量標準進行了分析，發(fā)現(xiàn)部分醫(yī)療機構制劑的質量標準草案及起草說明不規(guī)范，部分檢驗項目的制定缺乏科學性，如缺少專屬性檢驗、制劑穩(wěn)定性試驗資料。而上述情況在四川省醫(yī)療機構制劑的生產(chǎn)中同樣存在。四川省醫(yī)療機構制劑在質量標準方面，多由市級食品藥品檢驗所對本轄區(qū)的醫(yī)療機構制劑進行質量標準復核，并全面審查質量標準內容，審核檢驗方法的可行性、科學性、設定的項目能否控制質量等；但在醫(yī)療機構制劑命名方面還存在一些問題，如在醫(yī)療機構制劑再注冊審核中發(fā)現(xiàn)，麥粒腫合劑、一號膠囊等命名不符合中國藥品通用名稱命名原則，類似情況應引起足夠重視。

表1 四川省醫(yī)療機構制劑室及制劑品種數(shù)的分布情況Tab 1 Distribution of preparation departments and the number of preparation types in medical institutions of Sichuan province

2 醫(yī)療機構制劑與藥品的注冊特性對比

2.1 注冊特性與分布

與藥品注冊要求相比，醫(yī)療機構制劑本身具有一定的特性。藥品注冊包括新藥注冊、仿制藥申請、進口藥申請等。新藥是指未曾在國內上市銷售的藥品，其化學結構、藥品組分和藥理作用不同于國內現(xiàn)有的藥品；仿制藥是指已批準上市的已有國家標準的藥品；進口藥是指境外生產(chǎn)的藥品。藥品的處方以國家藥監(jiān)部門審核批準的處方為準，不得隨意進行修改。根據(jù)《辦法》規(guī)定，醫(yī)療機構制劑的注冊品種應是市場上沒有的品種，所含成分須已有國家標準，處方須為固定處方，即配制工藝成熟、長期用于臨床某一病癥的處方。

藥品的分布除了“麻、精、毒、放”4類藥品，其他藥品是沒有特定限制的；醫(yī)療機構制劑的分布存在一定的地域性。目前，四川省有18個市3個州配制醫(yī)療機構制劑，主要分布在成都市以及甘孜、阿壩、涼山3個州。由于地區(qū)經(jīng)濟發(fā)展不平衡，四川省的醫(yī)療機構規(guī)模、硬件設備配置不一，更多醫(yī)藥優(yōu)秀人才集聚到發(fā)達地區(qū)的“三甲”醫(yī)院，除甘孜、阿壩、涼山3個州的民族藥制劑外，成都市的醫(yī)療機構制劑劑型、品種數(shù)大大超過其他市。除民族藥制劑外，四川省2010－2013年共有1 760個制劑，成都市占39.20%，其次是瀘州市，占8.86%。雖然民族藥制劑數(shù)量大，分布集中，但是制劑工藝水平較低，主要是簡單的丸劑、散劑，質量檢驗也大多只能做到薄層檢驗水平。

2.2 配制與使用范圍

從類型而言，醫(yī)療機構制劑是醫(yī)療機構自配自用的固定處方制劑，包括中藥制劑、化學藥制劑，不包括變態(tài)反應原外的生物制品。藥品的類型包括化學藥、中藥、生物制品3種。從生產(chǎn)使用看，醫(yī)療機構制劑須是本單位臨床需要，而市場上沒有供應的品種，包括配制和調劑2項內容。藥品包括藥品生產(chǎn)、藥品進口以及藥品銷售3項內容。但由于醫(yī)療機構制劑使用的局限性，也就限制了醫(yī)療機構制劑的生產(chǎn)規(guī)模，導致醫(yī)療機構制劑配制原料藥的取得不易，且價格相對藥品要高，增加了醫(yī)療機構制劑生產(chǎn)成本，這也是造成四川省醫(yī)療機構制劑數(shù)量逐漸趨于萎縮的原因之一。

2.3 申報與審批的要求

現(xiàn)行《藥品注冊管理辦法》（局令第28號）規(guī)定，藥品注冊需要進行合成工藝、穩(wěn)定性、藥理、毒理等一系列臨床前研究，生物制品還要進行包括起始材料來源、質量標準、免疫學等研究。另外，所有新藥注冊必須進行臨床試驗。而《辦法》規(guī)定，醫(yī)療機構制劑應當進行相應的臨床前研究，包括處方篩選、配制工藝、質量指標、藥理、毒理學研究等；中藥制劑根據(jù)中醫(yī)藥理論組方、利用傳統(tǒng)工藝配制、在該醫(yī)療機構使用達5年以上的，化學藥制劑已有同品種獲得批準文號的，可免報毒性、藥效、臨床等研究?？梢?，法規(guī)對醫(yī)療機構制劑的要求不及藥品嚴格。

2.4 現(xiàn)場核查與生產(chǎn)現(xiàn)場檢查

現(xiàn)行《藥品注冊管理辦法》（局令第28號）第58、62條規(guī)定：對申請注冊的藥品，需要對其臨床試驗情況、原始資料的真實性等進行現(xiàn)場核查，同時抽樣3批進行標準復核。審核通過后，由藥品認證管理中心通知省食品藥品檢驗所對藥品批量生產(chǎn)過程進行現(xiàn)場檢查，確定工藝可行性，同時抽樣1批進行標準復核。進行2次標準復核，是為了確保藥品的安全、穩(wěn)定、質量可控。而《辦法》第16、17條規(guī)定：應對醫(yī)療機構制劑申報資料的真實性、研制現(xiàn)場進行核查，同時抽樣3批進行標準復核。經(jīng)對比分析可發(fā)現(xiàn)，醫(yī)療機構制劑缺少了確定工藝可行性的批量生產(chǎn)過程的配制現(xiàn)場檢查。從醫(yī)療機構制劑的質量角度看，小量生產(chǎn)與批量生產(chǎn)有差異，隨著工藝規(guī)模的增大，是有可能出現(xiàn)醫(yī)療機構制劑質量變化的，筆者認為醫(yī)療機構制劑的監(jiān)管在批量配制現(xiàn)場檢查的缺失，不足以確保醫(yī)療機構制劑的安全、穩(wěn)定、質量可控。

2.5 ADR收集

藥品關于ADR收集方面有新藥監(jiān)測期的規(guī)定：5年之內，必須收集藥品所有ADR信息，并每年上報省局。四川省醫(yī)療機構每年向其所在地區(qū)或市級食品藥品監(jiān)督管理局（簡稱“地、市局”）報告其醫(yī)療機構制劑當年的ADR情況，每3年再注冊時向省局報告1次3年內ADR的收集情況。而各醫(yī)療機構所報醫(yī)療機構制劑的ADR報告大多很簡略，有的甚至就一句“本制劑無ADR”之類的話，這在中藥制劑中表現(xiàn)尤為明顯。近年來，中藥ADR事件頻發(fā)，如魚腥草注射液事件、草烏類毒劇藥材引起的ADR事件等，這些事件告訴我們，必須重視中藥的ADR，并進行嚴格監(jiān)管、合理使用?！掇k法》第36條規(guī)定：撤銷質量不穩(wěn)定、療效不確切、ADR大或其他危害人體健康的醫(yī)療機構制劑。省局根據(jù)《辦法》要求，于2006－2008年撤銷了394個醫(yī)療機構制劑的批準文號[8]。醫(yī)療機構制劑因其化學藥制劑重復品種較多、使用廣泛，中藥制劑臨床使用歷史較久，在ADR收集方面，無論是醫(yī)院還是藥監(jiān)部門的重視度都不夠。筆者認為，四川省藥監(jiān)部門在醫(yī)療機構制劑的ADR監(jiān)管方面還應當進一步加強，可參考藥品ADR的監(jiān)管制度，建立更為完善的制度，以督促醫(yī)療機構自覺、完整地收集關于本單位醫(yī)療機構制劑的所有ADR信息。

3 四川省醫(yī)療機構制劑的發(fā)展對策

醫(yī)療機構制劑中的中藥制劑大多來自協(xié)定處方，是醫(yī)療機構經(jīng)過長期醫(yī)療經(jīng)驗、結合當?shù)丶膊√攸c總結出來的、療效較好的處方，大多延用多年，療效確切，使用安全，往往是開發(fā)新藥的良好途徑。鑒于四川省醫(yī)療制劑中的中藥制劑尤其是民族藥制劑數(shù)量較多，為了進一步促進其可持續(xù)發(fā)展，筆者提出如下建議。

3.1 充分發(fā)揮中藥制劑的特色優(yōu)勢，適應醫(yī)療衛(wèi)生事業(yè)的發(fā)展需求

四川省醫(yī)療機構制劑中的中藥制劑所占比例較大，且品種多、獨具特色，政府相關部門應為其創(chuàng)造良好的申報環(huán)境，以促進優(yōu)良中藥制劑的可持續(xù)發(fā)展，適應醫(yī)療衛(wèi)生事業(yè)發(fā)展的需求。同時，四川省的民族藥制劑眾多，因其制劑室設備較差、條件落后，但又是保障當?shù)厝罕娊】档闹饕幬飦碓?，所以應給予必要的政策扶持，放寬申報要求或針對其特點進行調研，制定出更適宜申報的相關政策要求，協(xié)助其進行質量標準的制定等。另外，政府相關部門應制定政策，鼓勵醫(yī)療機構將自身療效較好、臨床價值較高的醫(yī)療機構制劑開發(fā)成新藥，以豐富市售藥品，創(chuàng)造更大的經(jīng)濟價值，對創(chuàng)新型醫(yī)療機構制劑起到積極的鼓舞作用，確保其可持續(xù)發(fā)展。

3.2 強化醫(yī)療機構制劑的質量管理，確保安全、有效

四川省應借鑒北京、廣東等地的管理經(jīng)驗，深入對醫(yī)療機構制劑特色的研究，構建由省、市、縣醫(yī)療機構醫(yī)藥管理專家組成的醫(yī)療機構制劑研發(fā)平臺，為四川省醫(yī)療機構制劑的發(fā)展獻計獻策。同時，充分利用四川省的中醫(yī)藥技術人才優(yōu)勢資源，針對醫(yī)療機構制劑的特點，研究和制定質量標準指導原則與技術要求，提高醫(yī)療機構制劑的質量。此外，建議對原料藥來源進行地、市局備案制，規(guī)范原料藥來源，從源頭確保醫(yī)療機構制劑安全、有效；規(guī)范中藥制劑生產(chǎn)、使用及ADR監(jiān)測的監(jiān)管行為，杜絕中藥制劑上報ADR模糊、缺失的現(xiàn)象發(fā)生。

3.3 建立長期、完善的抽驗檢查制度，確保醫(yī)療機構制劑質量可控、安全、穩(wěn)定

鑒于批量生產(chǎn)和小生產(chǎn)醫(yī)療機構制劑之間有可能出現(xiàn)質量不穩(wěn)定因素，必須強化醫(yī)療機構制劑配制使用之前的抽樣檢查，確保醫(yī)療機構制劑質量的可控、安全、穩(wěn)定。加強日常監(jiān)督檢查，由地、市局負責制定適合本區(qū)域醫(yī)療機構制劑良性發(fā)展的日常監(jiān)督檢查計劃，對醫(yī)療機構制劑室在日常配制時起到監(jiān)督約束作用，確保每批用于患者的醫(yī)療機構制劑都能體現(xiàn)其價格實惠、療效優(yōu)良、安全可靠的特點。

3.4 發(fā)揮醫(yī)藥資源與技術優(yōu)勢，構建區(qū)域制劑配制中心，提升醫(yī)療機構制劑發(fā)展能力與水平

醫(yī)療機構制劑區(qū)域配制中心，是在一定區(qū)域范圍內以軟、硬件條件優(yōu)質的醫(yī)療機構制劑室為基礎，整合區(qū)域內醫(yī)療機構制劑資源，建立的區(qū)域配制中心。其集中配制市場沒有供應但臨床需要的制劑，并在行政管理部門的批準和監(jiān)督下為該區(qū)域內的醫(yī)療機構調劑供應所需醫(yī)療機構制劑。筆者認為，這是四川省醫(yī)療機構制劑發(fā)展的必然趨勢。第一，構建四川省醫(yī)療機構制劑區(qū)域配制中心，以川東、川南、川北、川中（成都）、民族地區(qū)（甘孜州、阿壩州、涼山州）等為片區(qū)，遴選片區(qū)內醫(yī)療機構中制劑室設施設備好、品種數(shù)量多、專業(yè)技術力量強的醫(yī)療機構承擔片區(qū)內醫(yī)療機構制劑的配制任務，確保醫(yī)療機構制劑的質量與需求。第二，建立醫(yī)療機構制劑區(qū)域配制中心，利于整合區(qū)域內的醫(yī)療機構制劑資源，可避免重復建設。第三，集中利用區(qū)域內最好的資源條件，使醫(yī)療機構制劑的配制能力和水平得到提升，能夠更好地保證醫(yī)療機構制劑的質量。第四，區(qū)域內最佳條件下的集中配制，可降低區(qū)域內醫(yī)療機構制劑配制總的運營成本，也為區(qū)域配制中心的運營保證了穩(wěn)定的市場，提高了醫(yī)療機構制劑的效益，促進了醫(yī)療機構制劑的良性發(fā)展。第五，整合信息資源，建立起臨床、生產(chǎn)和藥學研究一體的體系，互相促進，可為提高醫(yī)療機構制劑的水平和新藥開發(fā)奠定基礎。

3.5 實施醫(yī)療機構制劑室分類管理制度，有利于制劑室的規(guī)范與建設

針對一些規(guī)模較大、配制能力較強的三級醫(yī)院，可加強其制劑室的建設，提高制劑室的配制水平，提高人才素質，建立重點制劑室。針對實力較弱的醫(yī)院，可實行制劑室的小型化，精化設備、工藝，提高配制水平。對制劑室的監(jiān)管實行重點制劑室、一般制劑室、區(qū)域中心制劑室的分類管理，可提高管理水平，促進醫(yī)院配制療效較好、質量可控、安全可靠的醫(yī)療機構制劑[9]。

4 結語

隨著社會的進步與發(fā)展，人們越來越關注健康，醫(yī)藥的發(fā)展得到了社會的高度重視。醫(yī)療機構制劑作為藥品的一種補充形式，在日常疾病的預防和治療過程中占有舉足輕重的地位。醫(yī)療機構制劑保證了在市場經(jīng)濟沖擊下一些價廉效優(yōu)的藥品能夠繼續(xù)為人類健康服務，保障了一些有效期短的藥品、醫(yī)院老中醫(yī)的協(xié)定處方、地方特色疾病需求藥品等的供應。本文基于目前四川省醫(yī)療機構制劑的現(xiàn)狀提出了一些可持續(xù)發(fā)展建議，但隨著時間的發(fā)展會不斷出現(xiàn)新問題和新變化，因此四川省醫(yī)療機構制劑的發(fā)展對策研究是一個漫長的過程，還需后來的學者繼續(xù)跟進。

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