三七皂苷長(zhǎng)循環(huán)納米粒的腸吸收及藥動(dòng)學(xué)研究

趙國(guó)巍，陳緒龍，梁新麗，廖正根#，王春柳，招麗君，曹運(yùn)朝（.江西中醫(yī)藥大學(xué)現(xiàn)代中藥制劑教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，南昌 330004；.九江學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)院，江西九江 33000）

三七皂苷（PNS）為中藥三七的主要有效部位，含有R1、Rg1和Rb1等多種活性成分。研究表明，PNS具有保護(hù)心肌缺血引起的損傷，對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)具有鎮(zhèn)靜作用，同時(shí)還具有良好的抗炎和擴(kuò)張血管等多種藥理作用[1-2]。當(dāng)前，PNS主要用于治療冠心病、心絞痛、中風(fēng)和動(dòng)脈粥樣硬化等。然而，PNS是易溶解、難滲透的藥物，在胃腸道中不穩(wěn)定，其口服給藥后生物利用度低[3-6]。納米粒能夠提高藥物的穩(wěn)定性和滲透性，但納米粒主要集中在單核巨噬細(xì)胞豐富的器官，對(duì)于靶部位不在這些器官的藥物，長(zhǎng)循環(huán)納米粒（LCN）技術(shù)可以解決這些問(wèn)題。

本研究組在前期已經(jīng)制備了PNS-LCN，并對(duì)其理化性質(zhì)進(jìn)行了表征[7-8]，本研究旨在考察PNS-LCN的腸吸收及藥動(dòng)學(xué)。由于本研究以復(fù)乳化-溶劑揮發(fā)法制備PNS-LCN的過(guò)程中采用了殼聚糖（Cs）水溶液作為外水相，Cs是一種常用的吸收促進(jìn)劑，因此同時(shí)比較研究了PNS-Cs的腸吸收及藥動(dòng)學(xué)行為。

1 材料

1.1 儀器

6410 triple quadrupole液質(zhì)聯(lián)用系統(tǒng)（美國(guó)Agilent公司）；HH-CP型CO2培養(yǎng)箱（上海博迅實(shí)業(yè)有限公司醫(yī)療設(shè)備廠）；18K型高速冷凍離心機(jī)（德國(guó)Sigma公司）；XW-80A型微型渦流混合儀（上海滬西分析儀器廠）；BT-2000型氮?dú)獯蹈蓛x（北京八方世紀(jì)科技有限公司）。

1.2 藥品與試劑

三七皂苷（西昌市杰象藥物原料有限公司，R1、Rg1、Rb1質(zhì)量分?jǐn)?shù)分別為8.16%、27.87%、31.15%）；R1對(duì)照品（批號(hào)：110745-200414）、Rg1對(duì)照品（批號(hào)：110745-200320）、Rb1對(duì)照品（批號(hào)：110704-200318）均購(gòu)自中國(guó)食品藥品檢定研究院；殼聚糖（浙江金殼生物化學(xué)有限公司，脫乙酰度：60%，黏度：26 mPa·s）；肝素鈉（分析純，上海惠興生化試劑有限公司）；PNS-LCN[筆者自制，PNS的包封率為（53.93±0.69）%，載藥量為（13.48±0.17）%]；Krebs溶液，水為雙蒸水，其余試劑均為分析純。

1.3 動(dòng)物

2 方法

2.1 大鼠外翻腸囊實(shí)驗(yàn)[9-10]

2.1.1 外翻腸囊模型藥液的制備 以Krebs液為溶劑，分別制備PNS質(zhì)量濃度為0.72 mg/ml的PNS液、PNS-LCN液和PNS-殼聚糖物理混合液（Cs）液，作為供藥體系。

2.1.2 大鼠外翻腸囊實(shí)驗(yàn) 18只SD大鼠禁食過(guò)夜（自由飲水），用3%戊巴比妥鈉ip麻醉。分離十二指腸、空腸、回腸和結(jié)腸各約10 cm，用冰冷的Kerbs液洗凈內(nèi)容物，去除腸系膜，一端用細(xì)線扎緊，翻轉(zhuǎn)腸管使黏膜面朝外，漿膜側(cè)向內(nèi)，另一端綁扎于取樣口，用注射器從取樣口向腸內(nèi)注滿空白Kerbs液2 ml得空白腸囊液，作為受藥體系，然后將其放入到供藥體系中。將整個(gè)裝置放入37 ℃CO2培養(yǎng)箱中進(jìn)行實(shí)驗(yàn)1 h。實(shí)驗(yàn)結(jié)束后，收集漿膜液，測(cè)量腸內(nèi)徑及長(zhǎng)度，高效液相色譜（HPLC）法測(cè)定其中藥物含量。

2.1.3 色譜條件 色譜柱：Kromasoil-C18（150 mm×4.6 mm，5 μm）；流動(dòng)相：乙腈-水，梯度洗脫（0～15 min，20%乙腈→21.5%乙腈；15～36 min，21.5%乙腈→40%乙腈）；流速：1.0 ml/min；柱溫：25 ℃；檢測(cè)波長(zhǎng)：203 nm；進(jìn)樣量：20 μl。

2.1.4 陰性考察 用空白Kerbs液作為供藥體系，其余按“2.1.2”項(xiàng)下方法操作，即得空白腸囊液。按“2.1.3”項(xiàng)下色譜條件進(jìn)樣測(cè)定。結(jié)果，Kerbs液對(duì)R1、Rg1和Rb1色譜峰無(wú)干擾。

2.1.5 R1、Rg1和Rb1漿膜液測(cè)定方法學(xué)的建立 精密吸取R1、Rg1、Rb1混合對(duì)照品（R1、Rg1、Rb1質(zhì)量濃度分別為1 330、5 990、3 510 μg/ml）100 μl，加入900 μl Krebs液，制備R1質(zhì)量濃度分別為13.3、26.6、53.2、87.8、133.0 μg/ml，Rg1質(zhì)量濃度分別為55.9、111.8、223.6、368.9、559.0 μg/ml，Rb1質(zhì)量濃度分別為35.1、70.2、140.4、231.7、351.0μg/ml的混合對(duì)照品溶液。以各對(duì)照品質(zhì)量濃度（y）為縱坐標(biāo)，相應(yīng)峰面積積分值（x）為橫坐標(biāo)，進(jìn)行線性回歸，得R1、Rg1、Rb1回歸方程分別為y＝4.462 4x+

2.5979（r＝0.999 3）、y＝7.686 6x+40.319（r＝0.999 9）、y＝8.063 6x+20.341（r＝0.999 9）。結(jié)果表明，R1、Rg1、Rb1質(zhì)量濃度分別在13.3～133 μg/ml、55.9～559 μg/ml、35.1～351 μg/ml范圍內(nèi)與其相應(yīng)峰面積積分值呈良好線性關(guān)系。

2.1.6 準(zhǔn)確度與精密度試驗(yàn) 取空白腸囊液，制備低、中、高質(zhì)量濃度的標(biāo)準(zhǔn)質(zhì)控樣品各5份（R1質(zhì)量濃度分別為13.3、133、1 330μg/ml，Rg1質(zhì)量濃度分別為55.9、559、5 590μg/ml，Rb1質(zhì)量濃度分別為35.1、351、3 510μg/ml），按“2.1.3”項(xiàng)下色譜條件測(cè)定日內(nèi)精密度（6次）、日間精密度（6次）、準(zhǔn)確度（6次）。結(jié)果，日內(nèi)和日間精密度RSD分別為5.5%和6.7%，準(zhǔn)確度在93.6%～104.1%之間，均符合試驗(yàn)要求。

2.1.7 回收率試驗(yàn) 在標(biāo)準(zhǔn)曲線范圍內(nèi)，選擇低、中、高質(zhì)量濃度，制備R1、Rg1和Rb1的腸囊液對(duì)照品溶液，同時(shí)制備相同質(zhì)量濃度以50%甲醇為基質(zhì)的對(duì)照品溶液，測(cè)定回收率。低、中、高質(zhì)量濃度下R1的回收率分別為95.8%、93.5%、94.1%，Rg1的回收率分別為94.7%、95.0%、95.0%，Rb1的回收率分別為91.7%、95.8%、96.2%。

2.1.8 穩(wěn)定性試驗(yàn) 分別取Krebs液和空白腸囊液加入一定量PNS制備成給藥藥液，37 ℃下，CO2培養(yǎng)箱中于0、1、2、3 h分別取樣測(cè)定。結(jié)果，R1、Rg1、Rb1在Krebs液中的降解殘存率分別為（101.3±1.2）%、（102.9±0.8）%、（103.3±1.2）%（n＝3），在空白腸囊液中的降解殘存率分別為（98.5±3.2）%、（96.9±3.8）%、（95.3±2.1）%（n＝3），表明R1、Rg1、Rb1在Krebs液和空白腸囊液中穩(wěn)定。

2.2 藥動(dòng)學(xué)研究

2.2.1 色譜條件 色譜柱：Kromasoil-C18（150 mm×4.6 mm，5 μm）；流動(dòng)相：乙腈-0.1%甲酸溶液，梯度洗脫（0～9 min，28%乙腈→42.4%乙腈；9～12 min，42.4%乙腈→95%乙腈）；流速：0.4 ml/min；柱溫：30 ℃；進(jìn)樣量：20 μl。

2.2.2 質(zhì)譜條件 離子源：ESI；離子化模式：正離子；毛細(xì)管電壓：3.5 kV；毛細(xì)管出口電壓：－130 V；干燥溫度：350 ℃；干燥氣流速：10.0 L/min；霧化溫度：425 ℃；噴霧器壓力：40.0 psi；延遲時(shí)間：200 ms；定量模式：多反應(yīng)監(jiān)測(cè)模式（MRM）。MRM參數(shù)見(jiàn)表1。

表1 MRM參數(shù)Tab 1 MRM parameters

2.2.3 血漿樣品的處理 取大鼠血漿200 μl，加入三七皂苷混合對(duì)照品溶液（同“2.1.5”項(xiàng)下）10 μl，渦旋混合，加入甲醇400 μl，渦旋，以離心半徑為13.5 cm、8 000 r/min離心10 min，取上清液N2吹干，50%甲醇200 μl復(fù)溶，渦旋，以離心半徑為13.5 cm、18 000 r/min離心10 min，取上清液進(jìn)樣。

2.2.4 方法學(xué)考察（1）方法專(zhuān)屬性。分別取0.2 ml空白血漿、0.2 ml空白血漿+對(duì)照品、0.2 ml給藥后大鼠血漿樣品，按“2.2.3”項(xiàng)下方法處理血漿后，按“2.2.1”“2.2.2”項(xiàng)下色譜、質(zhì)譜條件進(jìn)樣測(cè)定。結(jié)果表明，空白血漿中的內(nèi)源性物質(zhì)不干擾血漿中待測(cè)組分R1、Rg1和Rb1測(cè)定。液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜見(jiàn)圖1。（2）標(biāo)準(zhǔn)曲線的制備。取200μl空白血漿依次加入10 μl R1、Rg1、Rb1混合對(duì)照品系列溶液（同“2.1.5”項(xiàng)下），按“2.2.3”項(xiàng)下方法處理血漿后按“2.2.1”“2.2.2”項(xiàng)下色譜、質(zhì)譜條件進(jìn)樣測(cè)定。以各對(duì)照品質(zhì)量濃度（x）為橫坐標(biāo)，相應(yīng)峰面積積分值（y）為縱坐標(biāo)，進(jìn)行線性回歸，得R1、Rg1、Rb1回歸方程分別為y＝39 709x－4 060.5（r＝0.998 4）、y＝32 774x+6 107.2（r＝0.999 2）、y＝25 747x+23 848.8（r＝0.999 6）。結(jié)果表明，R1、Rg1、Rb1質(zhì)量濃度分別在1.3～1 300 μg/ml、2.5～1 500μg/ml、2.7～2 160μg/ml范圍內(nèi)與其峰面積積分值呈良好線性關(guān)系。（3）準(zhǔn)確度與精密度試驗(yàn)。取空白血漿200 μl，按“2.2.3”項(xiàng)下方法制備血漿樣品R1質(zhì)量濃度分別為13.3、133、1 330μg/ml，Rg1質(zhì)量濃度分別為55.9、559、5 590 μg/ml，Rb1質(zhì)量濃度分別為35.1、351、3 510 μg/ml，每個(gè)質(zhì)量濃度點(diǎn)5份樣品連續(xù)測(cè)定3 d。結(jié)果表明，R1、Rg1和Rb1的日內(nèi)、日間精密度的RSD分別為10.9%和12.1%，準(zhǔn)確度均在85%～110%之間，符合相關(guān)要求。（4）回收率試驗(yàn)。在標(biāo)準(zhǔn)曲線范圍內(nèi)，選擇低、中、高質(zhì)量濃度，制備R1、Rg1和Rb1的血漿樣品作為標(biāo)準(zhǔn)溶液樣品，同時(shí)制備相同質(zhì)量濃度以50%甲醇為基質(zhì)的標(biāo)準(zhǔn)溶液，測(cè)定回收率。結(jié)果，低、中、高質(zhì)量濃度下R1回收率分別為90.8%、85.3%、82.0%，Rg1的回收率分別為92.2%、85.4%、85.0%，Rb1回收率分別為90.2%、82.6%、82.6%。（5）穩(wěn)定性試驗(yàn)。將“2.2.4（4）”項(xiàng)下血漿樣品進(jìn)行－20 ℃反復(fù)凍融3次，結(jié)果RSD≤10%；取“2.2.4（4）”項(xiàng)下含藥血漿樣品，4 h內(nèi)每隔0.5 h進(jìn)樣1次，結(jié)果保留時(shí)間與峰面積均保持穩(wěn)定，峰面積的RSD≤2%。

圖1 液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜圖A.空白血漿；B.空白血漿+對(duì)照品；C.血漿樣品Fig 1 LC-MS/MS chromatogramA.blank plasma；B.blank plasma+sreference substance；C.plasma sample

由以上數(shù)據(jù)可見(jiàn)，R1、Rg1和Rb1血漿樣品在儲(chǔ)存、處理及測(cè)定過(guò)程中均保持穩(wěn)定。經(jīng)過(guò)驗(yàn)證，該分析方法符合生物樣品測(cè)定的要求。

2.2.5 藥液的制備 以水為溶劑，制備PNS質(zhì)量濃度為60 mg/ml的PNS、PNS-LCN和PNS-Cs。

2.2.6 動(dòng)物給藥方案 18只SD大鼠隨機(jī)分為A、B、C組，實(shí)驗(yàn)前禁食過(guò)夜（自由飲水）。將A、B、C組大鼠分別按照1 000 mg/kg劑 量ig PNS、PNS-LCN和PNS-Cs。于給藥后0.083、0.167、0.25、0.5、1、2、4、6、8、12、24、36、48、72、96、120 h經(jīng)眼底靜脈叢取血約0.5 ml，置于肝素化試管中，立即以離心半徑為13.5 cm、3 000 r/min離心10 min，分離上層血漿，按2.2.3項(xiàng)下方法處理血漿，按“2.2.1”“2.2.2”項(xiàng)下色譜質(zhì)譜條件進(jìn)樣測(cè)定R1、Rg1和Rb1含量。

2.2.7 數(shù)據(jù)處理 采用DAS ver2.0藥動(dòng)學(xué)智能分析軟件計(jì)算藥動(dòng)學(xué)參數(shù)。

3 結(jié)果

3.1 外翻腸囊法研究PNS在大鼠各腸段的吸收

采用滲透系數(shù)（Papp，10－9cm/s）評(píng)價(jià)PNS、PNS-LCN和PNS-Cs中R1、Rg1和Rb1在各腸段的吸收，計(jì)算公式如下：Papp＝（dQ/dt）/（A×c0）。其中，Papp為化合物的表觀滲透系數(shù)；dQ/dt為單位時(shí)間內(nèi)藥物轉(zhuǎn)運(yùn)量；c0為供液體系中藥物的質(zhì)量濃度（μg/ml）；A為腸面積（cm2）。R1、Rg1和Rb1在不同腸段的Papp見(jiàn)表2。

表2 R1、Rg1和Rb1在不同腸段的Pap（p10－9 cm/s，，n＝6）Tab 2 Papp ofR1，Rg1andRb1indifferent intestinal segment（s10－9 cm/s，，n＝6）

表2 R1、Rg1和Rb1在不同腸段的Pap（p10－9 cm/s，，n＝6）Tab 2 Papp ofR1，Rg1andRb1indifferent intestinal segment（s10－9 cm/s，，n＝6）

與PNS比較：＊P＜0.05，＊＊P＜0.01vs PNS：＊P＜0.05，＊＊P＜0.01

由表2可知，PNS中的R1、Rg1和Rb1在十二指腸、空腸、回腸和結(jié)腸中均有不同程度吸收。將PNS包入LCN或Cs混合之后，R1、Rg1和Rb1在不同腸段的Papp均有不同程度增加。其中，PNS-LCN中R1在十二指腸和空腸，Rg1在空腸和回腸，Rb1在回腸和結(jié)腸的Papp與PNS中相應(yīng)的數(shù)值比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01或P＜0.05）；PNS-Cs中R1在十二指腸，Rg1在十二指腸、空腸和回腸，Rb1在十二指腸、空腸、回腸和結(jié)腸的Papp與PNS中相應(yīng)數(shù)值比較差異有統(tǒng)計(jì)意義（P＜0.01或P＜0.05）。

3.2 藥動(dòng)學(xué)研究

濃度-時(shí)間曲線見(jiàn)圖2；R1、Rg1和Rb1藥動(dòng)學(xué)參數(shù)見(jiàn)表3～表5。

圖2 濃度-時(shí)間曲線（n＝6）A.R1；B.Rg1；C.Rb1Fig 2 Plasma concentration-time curves of R1，Rg1and Rb1after oral administration of PNS，PNS-LCN和PNS-C（sn＝6）A.R1；B.Rg1；C.Rb1

PNS-LCN和PNS-Cs中R1、Rg1、Rb1AUC（0-t）分別為PNS的3.65、3.63、2.96倍和0.31、0.77、1.36倍；PNS-LCN中R1、Rg1和Rb1的MRT、t1/2、tmax與PNS比較均明顯延長(zhǎng)；PNS-Cs中R1、Rg1的MRT（0-t）、t1/2、tmax與PNS比較均明顯縮短；PNS-LCN中Rg1和Rb1的cmax、PNS-Cs中R1、Rg1、Rb1的cmax與PNS比較均明顯增加。

表3 R1藥動(dòng)學(xué)參數(shù)（，n＝6）Tab 3 Pharmacokinetic parameters of R（1，n＝6）

表3 R1藥動(dòng)學(xué)參數(shù)（，n＝6）Tab 3 Pharmacokinetic parameters of R（1，n＝6）

與PNS比較：＊P＜0.05，＊＊P＜0.01vs PNS：＊P＜0.05，＊＊P＜0.01

表4 Rg1藥動(dòng)學(xué)參數(shù)（，n＝6）Tab 4 Pharmacokinetic parameters of Rg（1，n＝6）

表4 Rg1藥動(dòng)學(xué)參數(shù)（，n＝6）Tab 4 Pharmacokinetic parameters of Rg（1，n＝6）

與PNS比較：＊P＜0.05，＊＊P＜0.01vs PNS：＊P＜0.05，＊＊P＜0.01

表5 Rb1藥動(dòng)學(xué)參數(shù)（，n＝6）Tab 5 Pharmacokinetic parameters of Rb（1，n＝6）

表5 Rb1藥動(dòng)學(xué)參數(shù)（，n＝6）Tab 5 Pharmacokinetic parameters of Rb（1，n＝6）

與PNS比較：＊P＜0.05，＊＊P＜0.01vs PNS：＊P＜0.05，＊＊P＜0.01

4 討論

腸吸收實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，Cs對(duì)PNS中的活性成分R1、Rg1、Rb1均有不同程度的促吸收作用。Cs是一種常見(jiàn)的吸收促進(jìn)劑，其對(duì)藥物跨上皮黏膜細(xì)胞的透過(guò)能力有很強(qiáng)的促進(jìn)作用，本實(shí)驗(yàn)結(jié)果與文獻(xiàn)報(bào)道一致[11]。Cs能有效促進(jìn)R1、Rg1和Rb1吸收，使得PNS-Cs中的PNS在血液中的tmax明顯縮短，血藥濃度明顯增加，但同時(shí)使其在大鼠體內(nèi)的滯留時(shí)間明顯縮短，消除加快，因此PNS-Cs中R1、Rg1的生物利用度與PNS比較反而明顯降低。

PNS-LCN能提高R1、Rg1、Rb1的生物利用度，可能是由于納米粒的組織通過(guò)性良好，藥物以納米粒的形式吸收，提高了其滲透性；并且，可能由于PNS-LCN對(duì)胃腸道黏膜具有一定的黏附作用，延長(zhǎng)藥物在胃腸道的停留時(shí)間，增大吸收；同時(shí)，可能由于PNS-LCN表面修飾了聚乙二醇單甲醚-聚乳酸共聚物、Cs等親水性和空間位阻較大基團(tuán)，大大減少了單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)對(duì)納米粒的吞噬作用，使PNS-LCN在體循環(huán)中長(zhǎng)時(shí)間滯留，從而延長(zhǎng)了藥物的消除半衰期，克服了普通納米粒易被單核巨噬細(xì)胞從體循環(huán)中迅速清除的缺點(diǎn)，進(jìn)而明顯提高了PNS的生物利用度[12-15]。由腸吸收和藥動(dòng)學(xué)研究可知，PNS-LCN在大鼠體內(nèi)生物利用度與PNS比較明顯提高，是LCN提高PNS滲透性和延長(zhǎng)PNS在大鼠體內(nèi)消除時(shí)間等綜合作用的結(jié)果。

[1]楊志剛，陳阿琴，俞頌東，等.三七皂苷藥理作用研究進(jìn)展[J].中國(guó)獸藥雜志，2005，39（1）：33.

[2]喬春玲，丁艷芬，楊崇仁.三七總皂苷藥理研究進(jìn)展[J].中國(guó)現(xiàn)代中藥，2012，25.

[3]韓文，韓麗妹，王青松.三七皂苷的口服吸收機(jī)制[J].藥學(xué)學(xué)報(bào)，2006，41（6）：498.

[4]韓旻，傅韶，方曉玲.三七皂苷中人參皂苷Rg1與Rb1口服吸收及其體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)的研究和比較[J].藥學(xué)學(xué)報(bào)，2007，42（8）：849.

[5]馮亮，蔣學(xué)華，周靜，等.三七皂苷R1和人參皂苷Rg1的大鼠在體腸吸收動(dòng)力學(xué)研究[J].中國(guó)藥學(xué)雜志，2006，41（14）：1 097.

[6]白志華，方曉玲.三七總皂苷中人參皂苷Rg1體外透皮吸收的實(shí)驗(yàn)研究[J].中成藥，2006，28（5）：936.

[7]趙國(guó)巍，陳緒龍，廖正根，等.三七皂苷長(zhǎng)循環(huán)納米粒的制備及體外溶出行為研究[J].中國(guó)醫(yī)院藥學(xué)雜志，2011，31（16）：1 329.

[8]趙國(guó)巍，陳緒龍，廖正根，等.三七皂苷長(zhǎng)循環(huán)納米粒的性質(zhì)研究[J].中成藥，2011，33（10）：1 700.

[9]祝婧云，梁新麗，王光發(fā)，等.白芷提取物對(duì)黃芩活性成分黃芩苷的吸收促進(jìn)作用[J].藥學(xué)學(xué)報(bào)，2011，46（2）：232.

[10]梁新麗，祝婧云，廖正根，等.白芷提取物對(duì)葛根中葛根素腸吸收的影響研究[J].中國(guó)中藥雜志，2012，37（10）：1 477.

[11]陳新梅，朱家壁，孫衛(wèi)東，等.吸收促進(jìn)劑對(duì)人參皂苷Rg1鼻腔吸收的促進(jìn)作用及鼻腔毒性[J].藥學(xué)學(xué)報(bào)，2006，41（2）：149.

[12]Leroux JC，Allamann E，Dedaeghere E，et al.Biodegrable nanoparticles from sustained release formulations to improved site specific drug delivery[J].J Control Release，1996，39（2/3）：339.

[13]李卉芳，劉明星，劉清飛，等.表面修飾的燈盞花素聚乳酸納米粒的制備和大鼠體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)[J].中國(guó)新藥雜志，2007，16（8）：614.

[14]黃雅潔，李雅彬，袁海龍，等.南五味子總木脂素腸溶納米粒的制備和藥代動(dòng)力學(xué)初步研究[J].藥學(xué)學(xué)報(bào)，2009，44（9）：1 046.

[15]沈斌，葉軼青，丁建潮.2種單硬脂酸甘油酯固體脂質(zhì)納米粒制劑的體內(nèi)組織分布及藥動(dòng)學(xué)研究[J].中國(guó)藥房，2006，17（4）：253.