何首烏毒性的研究進(jìn)展Δ

馮婧怡，王文剛，王愛(ài)平，靳洪濤（1.中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)藥物研究所新藥安全評(píng)價(jià)研究中心，北京 100050；2.重慶市南川區(qū)人民醫(yī)院，重慶 408400；3.北京協(xié)和建昊醫(yī)藥技術(shù)開(kāi)發(fā)有限責(zé)任公司，北京 100176）

何首烏是蓼科植物何首烏Polygonum multiflorumThunb.的干燥塊根。性苦、甘、澀、微溫。2010年版《中國(guó)藥典》（一部）中收錄了何首烏和制首烏。何首烏有解毒、消痛、潤(rùn)腸通便的功效，制首烏可補(bǔ)肝腎、益精血、降血脂[1]。研究結(jié)果顯示，何首烏中的化學(xué)成分主要包括蒽醌類、二苯乙烯苷類、磷脂類等。何首烏不僅在臨床上可以用于高血脂、高血壓、斑禿、老年性等疾病的治療，同時(shí)也廣泛用于保健品和美容產(chǎn)品。近年來(lái)有關(guān)何首烏的不良反應(yīng)和毒性的報(bào)道日益增多，尤其是其肝臟毒性[2]。本文對(duì)何首烏的化學(xué)成分、毒性作用和機(jī)制及其臨床不良反應(yīng)進(jìn)行歸納整理，旨在為更好地應(yīng)用何首烏提供參考。

1 化學(xué)成分

1.1 蒽醌類

張志國(guó)等[3]對(duì)何首烏中蒽醌類化學(xué)成分進(jìn)行提取、分離、純化，并采用熔點(diǎn)測(cè)定法、紅外光譜法、核磁共振、質(zhì)譜、薄層色譜法對(duì)化合物結(jié)構(gòu)進(jìn)行了鑒定，確定了9種蒽醌類化合物。Yao S等[4]采用高效逆流色譜（HSCCC）法一次性分離、純化得到8種化合物，并用質(zhì)譜法和核磁共振對(duì)其進(jìn)行結(jié)構(gòu)確證，其中包括6種蒽醌類物質(zhì)，分別為大黃素、大黃素甲醚、擬石黃衣醇、大黃素-8-甲醚、桔紅青霉素、w-羥基大黃素。

1.2 二苯乙烯苷類

王春英等[5]用50%乙醇加熱回流提取后用乙醚萃取，棄去醚層，水層再用乙酸乙酯萃取，回收乙酸乙酯得何首烏乙酸乙酯提取物，用高效液相色譜法確定其中2，3，5，4′-四羥基二苯乙烯-2-O-d葡糖苷（二苯乙烯苷）的質(zhì)量分?jǐn)?shù)。張志國(guó)等[6]還提取分離并鑒定出了反式二苯乙烯。

1.3 其他

董東等[7]用原子吸收光度法測(cè)定了何首烏中鎂（Mg）、鐵（Fe）、錳（Mn）、銅（Cu）、鋅（Zn）等微量元素的含量；并以70%乙醇為溶劑，提取何首烏中的總黃酮，用紫外分光光度法在306 nm處測(cè)定吸光度，測(cè)得了何首烏中總黃酮含量。

Qiu X等[8]用70%的甲醇提取后用0.22 μm濾膜過(guò)濾，再用超高效液相色譜-高分辨質(zhì)譜（UHPLC-LTQ-Orbitrap）法，分離和鑒定了何首烏中的多種化合物，除蒽醌類和二苯乙烯苷類外，還包括11種沒(méi)食子酸、單寧類化合物和一種萘類化合物。何首烏中也含有卵磷脂、肌醇磷脂、乙醇胺磷脂、磷脂酸等，其中卵磷脂的含量較高。這些磷脂類成分可能與抗氧化、延緩衰老等藥理作用有關(guān)[9]。

2 毒性及毒性作用機(jī)制

2.1 急性毒性

黃偉等[10]參照經(jīng)典急性毒性試驗(yàn)方法測(cè)定何首烏全組分、水提組分和醇提組分，由于給藥體積與濃度的限制，難以測(cè)得半數(shù)死亡濃度（LD50）值。在最大耐受量（MTD）值的測(cè)定中，全組分MTD值為20.0 g/kg，水提組分為98.4 g/kg，醇提組分為78.0 g/kg。灌胃后小鼠出現(xiàn)腹瀉、毛色不華、怠動(dòng)等癥狀，并有死亡發(fā)生。在對(duì)肝臟影響的檢查中，小鼠單次灌胃（何首烏水提組分30.75 g/kg和醇提組分24.5 g/kg）0.5 h后，血清中天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）升高，毒性高峰分別出現(xiàn)在灌胃后2、4 h，毒性持續(xù)時(shí)間分別為24、48 h。故單次給予30.75 g/kg何首烏水提物（AEPM）或醇提物可造成小鼠急性肝損傷，且醇提物肝毒性出現(xiàn)較早，持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)。

據(jù)報(bào)道，炮制對(duì)何首烏急性毒性的影響表現(xiàn)在制首烏醇提組LD50值大于何首烏醇提組，同時(shí)生何首烏醇提組小鼠腹瀉的現(xiàn)象明顯高于制何首烏組[11-12]。對(duì)炮制前后結(jié)合型蒽醌的總含量進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)炮制可使結(jié)合型蒽醌含量降低，減少或消除了瀉下的不良反應(yīng)[13]。

2.2 亞急性毒性

據(jù)報(bào)道，用丙酮作溶劑提取，以2010年版《中國(guó)藥典》（一部）中最大參考劑量的10、20、40倍劑量連續(xù)給予小鼠灌胃28 d，觀察記錄小鼠體質(zhì)量、攝水、攝食和死亡情況，灌胃結(jié)束后，采血進(jìn)行生化檢查。在灌胃過(guò)程中，各組均有小鼠死亡；生化指標(biāo)檢查中，可見(jiàn)血清中ALT和AST活性明顯增強(qiáng)[14]。

據(jù)報(bào)道，以75%乙醇冷浸法分別提取生何首烏和制何首烏，每次48 h，共提取5次，合并提取液后將其減壓干燥成干粉備用，以40 g/kg的劑量對(duì)大鼠連續(xù)灌胃28 d，觀察大鼠體質(zhì)量、臟器指數(shù)、生化檢測(cè)指標(biāo)和組織形態(tài)的變化。結(jié)果顯示，40 g/kg劑量下何首烏醇提物的毒性作用表現(xiàn)為抑制大鼠體質(zhì)量增長(zhǎng)，改善肝、腎功能相關(guān)的生化指標(biāo)異常，肝、腎、肺組織的病理改變等，并且生何首烏毒性作用大于制何首烏[15]。

以生AEPM混懸于0.5%羧甲基纖維素鈉（CMC-Na）中（劑量分別為30、60 g/kg）對(duì)大鼠連續(xù)灌胃28 d。結(jié)果顯示，灌胃劑量60 g/kg雄性大鼠膽汁成分有明顯改變，在病理學(xué)檢查中可見(jiàn)部分肝細(xì)胞壞死。提示灌胃劑量60 g/kg AEPM可在不誘發(fā)肝損傷的前提下引起大鼠膽汁淤積相關(guān)癥狀[16]。

2.3 長(zhǎng)期毒性

以90%乙醇分別回流提取生、制何首烏，每次1 h，提取2次，合并提取液，回收乙醇，濃縮至合適濃度備用。李玥等[17]報(bào)道，以生何首烏醇提物劑量150、75、2.4 g/kg，制何首烏醇提物劑量300、150、2.4 g/kg分別對(duì)小鼠連續(xù)灌胃60 d，于第60 d在各組小鼠眼眶靜脈叢取血，進(jìn)行生化檢查、病理組織學(xué)檢查，計(jì)算臟器指數(shù)。結(jié)果顯示，各給藥組與空白對(duì)照組比較，小鼠血清中ALT、AST、TBIL差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。組織病理檢查中表現(xiàn)出肝細(xì)胞變性，且生何首烏醇提物低劑量（2.4 g/kg）組與空白對(duì)照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。

2.4 致突變毒性

將何首烏粉碎后開(kāi)水浸泡7 d，濾過(guò)，濾液經(jīng)60 ℃水浴蒸干，當(dāng)何首烏劑量為10、2、0.4 g/kg時(shí)，小鼠精子畸形實(shí)驗(yàn)呈陰性；何首烏劑量為16、8、4 g/kg時(shí)，小鼠骨髓細(xì)胞微核實(shí)驗(yàn)中結(jié)果呈陰性；在污染物致突變性檢測(cè)（Ames）實(shí)驗(yàn)中，用組氨酸缺陷型鼠沙門(mén)菌TA97、TA98、TA100、TA102，當(dāng)何首烏質(zhì)量濃度為0.1、1.0、10、100 μg/ml時(shí)結(jié)果均為陰性。未發(fā)現(xiàn)何首烏有引起哺乳動(dòng)物細(xì)胞、生殖細(xì)胞畸形和細(xì)菌的基因突變作用[18]。

對(duì)何首烏中蒽醌類物質(zhì)的致突變性研究結(jié)果顯示，大黃素和蘆薈大黃素（AE）在體外有一定的致突變作用，在Ames實(shí)驗(yàn)中，AE表現(xiàn)出明確的致突變毒性，并且在小鼠淋巴瘤細(xì)胞TK基因突變?cè)囼?yàn)中出現(xiàn)陽(yáng)性結(jié)果，同時(shí)大黃素也表現(xiàn)出相似的基因毒性[19]。但是在體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中，AE并未表現(xiàn)出潛在的基因毒性[20]。

2.5 毒性作用機(jī)制

何首烏的肝臟毒性可能由多方面原因所致，包括：（1）何首烏本身的化學(xué)物質(zhì)或其代謝產(chǎn)物的直接毒性作用；（2）肝臟代謝酶缺陷，發(fā)生特異性反應(yīng)；（3）與其他中藥或成分發(fā)生相互作用[9，21]。

在體外實(shí)驗(yàn)中，應(yīng)用人肝臟L-02細(xì)胞進(jìn)行了MTT試驗(yàn)、NRU試驗(yàn)、乳酸脫氫酶（LDH）滲漏比例和血清中ALT、AST、堿性磷酸酶（ALP）的分泌來(lái)確定何首烏中主要成分二苯乙烯苷、大黃素、大黃素甲醚、AEPM、50%的乙醇提取物和95%的乙醇提取物的細(xì)胞毒性。結(jié)果顯示，大黃素對(duì)人肝臟L-02細(xì)胞有較強(qiáng)的毒性，大黃素甲醚也有一定的毒性，二苯乙烯苷的毒性作用不明顯。但是當(dāng)幾種成分同時(shí)存在時(shí)，混合物對(duì)L-02細(xì)胞的毒性反而降低[22-23]。

何首烏的95%乙醇提取液能夠明顯抑制人肝臟L-02細(xì)胞的生長(zhǎng)，對(duì)細(xì)胞周期的研究結(jié)果顯示，該提取物能在S期阻止細(xì)胞增殖，從而導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。用高效液相色譜（HPLC）法確定了該提取液的主要成分為大黃素[24]。何首烏中其他蒽醌類物質(zhì)對(duì)HepG2細(xì)胞的研究結(jié)果顯示，大黃素和大黃酸對(duì)其凋亡有較強(qiáng)的促進(jìn)作用[25-26]。應(yīng)用HCC細(xì)胞進(jìn)行體外實(shí)驗(yàn)，研究大黃素對(duì)肝癌細(xì)胞的作用機(jī)制，發(fā)現(xiàn)大黃素能持續(xù)抑制STAT3的活化，與此同時(shí)也能抑制基因c-Src，JAK1和JAK2的活化，降低STAT3調(diào)節(jié)基因產(chǎn)物，包括基因D1、Bcl-2、Bcl-xl，內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）等的表達(dá)，從而起到抑制細(xì)胞增殖并引起細(xì)胞的凋亡[27]。大黃素促進(jìn)細(xì)胞凋亡的作用還表現(xiàn)在通過(guò)線粒體途徑致乳腺癌細(xì)胞凋亡，通過(guò)抑制ERCC基因和Rad51的表達(dá)致非小細(xì)胞肺癌凋亡[21，28]。大黃素對(duì)細(xì)胞的其他毒性還表現(xiàn)在對(duì)肝臟L-02細(xì)胞有明顯的時(shí)間依賴性，這與之前發(fā)現(xiàn)的大黃素能抑制肝腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)一致。并且當(dāng)L-02細(xì)胞暴露于30 μmol/L大黃素中，于24、36、48、60、72 h觀察細(xì)胞形態(tài)，發(fā)現(xiàn)細(xì)胞開(kāi)始逐漸皺縮、呈圓形，而未用大黃素處理的細(xì)胞則呈紡錘狀。以上研究結(jié)果顯示，大黃素對(duì)肝細(xì)胞有一定的毒性。Li CL等[29]用LC-MS法研究肝臟L-02細(xì)胞對(duì)大黃素的攝取和蓄積。結(jié)果顯示，大黃素可以進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)并在細(xì)胞中蓄積之后產(chǎn)生毒性作用。

CYP450是重要的代謝酶，其代謝異?？赡軙?huì)引發(fā)藥物的肝臟毒性。衛(wèi)培峰等[30]報(bào)道，對(duì)于何首烏及其不同成分對(duì)大鼠肝細(xì)胞CYP450含量的影響實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組比較，給藥組CYP450含量無(wú)明顯差異。在HepG2細(xì)胞的研究過(guò)程中，通過(guò)檢測(cè)基因的表達(dá)發(fā)現(xiàn)，何首烏的乙醇提取物可以通過(guò)激活PXR信號(hào)通路而誘導(dǎo)CYP3A4，對(duì)乙醇提取物的成分進(jìn)行分析得知其主要成分為大黃素[31]。

有研究結(jié)果顯示，二苯乙烯苷可以和AEPM、大黃素發(fā)生相互作用。藥動(dòng)學(xué)數(shù)據(jù)顯示，給予小鼠連續(xù)灌胃1周后發(fā)現(xiàn)，二苯乙烯苷類會(huì)影響大黃素的代謝能力，使體內(nèi)大黃素水平上升發(fā)生蓄積，其相互作用的機(jī)制是抑制了UGT1A8 mRNA的表達(dá)，這也可能是何首烏產(chǎn)生肝臟毒性的作用機(jī)制之一[32]。

在用CCl4誘導(dǎo)的肝損傷模型中，大黃素對(duì)肝細(xì)胞有保護(hù)作用，其機(jī)制為抑制肝星形細(xì)胞（HSC）的活化[33]。但是隨著劑量的增加，逐漸導(dǎo)致肝臟毒性，與CCl4所致肝損傷機(jī)制不同，其機(jī)制可能與肝纖維化有密切的聯(lián)系。蒽醌類化合物對(duì)肝臟的作用不是單一的，是可以通過(guò)多種途徑對(duì)肝細(xì)胞產(chǎn)生作用的[34]。

2.6 藥源性肝損傷

近年來(lái)，多次出現(xiàn)何首烏致肝臟損傷的報(bào)道。肝臟損傷包括肝功能異常、黃疸、藥源性肝炎等[35-37]。與何首烏制劑相關(guān)的毒性還包括黃疸、尿色變深、惡心、嘔吐、乏力、虛弱、胃痛、腹痛、食欲減退，停藥后患者均康復(fù)[38]。

在臨床用藥過(guò)程中，出現(xiàn)了特異質(zhì)反應(yīng)和呈非劑量依賴反應(yīng)，而特異質(zhì)反應(yīng)通?？煞譃檫^(guò)敏和非過(guò)敏反應(yīng)，對(duì)出現(xiàn)特異質(zhì)反應(yīng)的患者進(jìn)行血清自身抗體檢查，結(jié)果未發(fā)現(xiàn)自身抗體，抗核抗體也未出現(xiàn)明顯的臨床相關(guān)性，而且沒(méi)有患者出現(xiàn)發(fā)熱、紅疹或者嗜酸性細(xì)胞增多等癥狀，這都能表明何首烏引起的藥源性肝損傷可能是非過(guò)敏性的[39]。

2.7 其他毒性

除肝臟損傷外，其他毒性還包括皮膚過(guò)敏性病變、藥物熱、精神癥狀、眼部色素沉著、上消化道出血等[40]。

3 結(jié)語(yǔ)

何首烏化學(xué)成分復(fù)雜，藥理作用廣泛，現(xiàn)已確定了其有一定的毒性，主要集中于肝臟。但是，尚缺乏何首烏出現(xiàn)肝臟毒性的較明確的藥物、非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范（GLP）條件下劑量-時(shí)間-肝臟毒性關(guān)系及可逆性的毒理學(xué)數(shù)據(jù)，對(duì)于其毒性成分在分子水平上的毒性作用機(jī)制也有待進(jìn)一步研究確證，以便為臨床正確應(yīng)用何首烏提供參考。

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