馬拉色菌感染與銀屑病相關(guān)性研究進展

吳 凡，李宗輝綜述，桑 紅審校

0 引 言

銀屑病是一種常見的以角質(zhì)形成細胞過度增生、炎癥細胞浸潤和新生血管形成為主要組織病理改變的慢性炎癥性皮膚病，病因不明，發(fā)病機制復(fù)雜。在銀屑病的發(fā)生過程中，遺傳因素、免疫因素和環(huán)境因素都起著重要作用。國內(nèi)外越來越多的資料證實銀屑病發(fā)病與人類白細胞抗原(human leucocyte antigen，HLA)有關(guān)，近年來蔣建華等［1］也發(fā)現(xiàn)HLA-DRB1*07等位基因可能是新疆維吾爾族尋常型銀屑病患者的易感基因。銀屑病是一種由T細胞介導(dǎo)的皮膚病，T細胞與角質(zhì)形成細胞間的相互作用在銀屑病的發(fā)生發(fā)展過程中起了十分關(guān)鍵的作用。激活T細胞的抗原刺激尚不明確，但是越來越多的臨床觀察和實驗研究證實微生物超抗原可以激活T細胞，并誘發(fā)銀屑病的發(fā)生。馬拉色菌是人類皮膚上常見的共生酵母菌，在銀屑病的發(fā)病過程中起了十分重要的作用。文中主要就臨床觀察、抗真菌治療和免疫學研究3個方面對馬拉色感染在銀屑病發(fā)展過程的作用作一綜述。

1 臨床觀察

馬拉色菌是一種酵母菌，是人體皮膚常駐菌群之一，易定植于前胸、背部和頭皮等皮脂腺豐富的部位，這可能與馬拉色菌自身缺乏脂肪酸合成的酶類，需要外源性脂肪酸有關(guān)［2］。銀屑病皮損處鱗屑疏松脂質(zhì)成分豐富，加上長期外用糖皮質(zhì)激素使銀屑病皮損成為馬拉色菌生長和繁殖的良好部位。皮損部位分離出馬拉色菌的患者，其銀屑病病情嚴重程度指數(shù)較未分離出馬拉色菌的患者高［3］。日本學者運用PCR技術(shù)對20名銀屑病患者皮損部位和健康皮膚上鱗屑樣本中各種馬拉色菌的DNA進行定量分析，發(fā)現(xiàn)限制性馬拉色菌在銀屑病患者體表上的定植率是球形馬拉色菌的5倍，認為限制性馬拉色菌是銀屑病皮損中的優(yōu)勢菌種［4］。銀屑病早期可以表現(xiàn)為頭皮屑增多，而球形馬拉色菌和限制性馬拉色菌是頭皮屑增多的主要誘發(fā)因素［5－6］。

有研究表明熱滅活的卵圓馬拉色菌懸液可使兔背部皮膚出現(xiàn)紅斑及白色鱗屑，鏡下病理改變出現(xiàn)角化不全、真皮乳頭層毛細血管擴張和多形核白細胞浸潤等銀屑病典型的改變［7］。Lober等［8］利用馬拉色菌的細胞碎片在銀屑病患者前臂無皮損部位進行斑貼實驗，結(jié)果顯示所有患者在受試者部位出現(xiàn)了新的銀屑病皮損。Narang等［9］曾報道馬拉色菌毛囊炎和花斑糠疹皮損轉(zhuǎn)變?yōu)辄c滴狀銀屑病皮損的病例，并由此推測馬拉色菌在銀屑病同形反應(yīng)中起了關(guān)鍵作用，這進一步證實了馬拉色菌與銀屑病的發(fā)展存在相關(guān)性。

雖然已經(jīng)證實馬拉色菌感染與銀屑病的發(fā)生發(fā)展存在一定的相關(guān)性，但仍缺乏更充分、更直接的臨床證據(jù)，仍存在大量的未知領(lǐng)域尚需研究者探索，如馬拉色菌在不同類型銀屑病發(fā)病機制的作用，馬拉色菌在不同年齡銀屑病患者皮損及正常皮損中的分布情況及機制等。

2 抗真菌治療

臨床上對于一些脂溢部位皮損頑固的銀屑病患者予以抗真菌藥物治療，隨著皮膚上馬拉色菌數(shù)量的減少，銀屑病的臨床癥狀得以改善。早在1982年Rosenberg等［7］就報道用酮康唑治療數(shù)名頭皮難治性銀屑病取得顯著效果。張婕［10］對49例尋常型銀屑病合并糠秕菌感染患者予以0.1%哈西奈德軟膏、2%酮康唑洗劑沐浴和2%酮康唑霜外用，每日早晚各1次連續(xù)使用4周，發(fā)現(xiàn)從用藥第2周開始自覺癥狀明顯減輕，皮損逐漸減退，鱗屑減少顏色變淡甚至完全消退，療效率明顯高于僅外用0.1%哈西奈德軟膏的對照組，結(jié)果提示對于合并糠秕馬拉色菌感染的尋常型銀屑病患者加用抗真菌藥物可以取得較好的療效。酮康唑(Ketoconazole)改善脂溢性部位銀屑病病情可能與其直接抑制馬拉色菌生長或間接抑制馬拉色菌誘導(dǎo)的淋巴細胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)有關(guān)［11］。在國內(nèi)，酮康唑等抗真菌藥物未被列為治療銀屑病的一線藥物，但歐洲銀屑病相關(guān)專家在頭皮銀屑病分級及管理共識中提出酮康唑有助于改善免疫抑制或合并馬拉色菌感染的銀屑病患者的病情［12］。

雖然酮康唑在治療真菌感染方面療效顯著，但由于其肝損傷等副作用出現(xiàn)的幾率較大，目前逐漸被伊曲康唑(Itraconazole)取代。伊曲康唑治療花斑糠疹、馬拉色菌毛囊炎等疾病效果明顯，且安全、高效、經(jīng)濟。伊曲康唑除通過抑制麥角固醇的合成來抑制真菌生長外，還可能通過誘導(dǎo)宿主角質(zhì)形成細胞產(chǎn)生人類防御素的機制來發(fā)揮抗真菌效應(yīng)［13］。脂溢性皮炎也是一種與馬拉色菌有關(guān)的炎癥性皮膚病，伊曲康唑沖擊治療重度脂溢性皮炎療效甚好，可明顯改善患者臨床癥狀［14］。

使用抗真菌藥物治療合并馬拉色菌感染的銀屑病有時療效不佳，這可能與馬拉色菌亞種對不同的抗真菌藥物的敏感性不同。有研究表明［15］，合軸馬拉色菌和厚皮馬拉色菌對酮康唑和伊曲康唑的敏感性明顯高于糠秕馬拉色菌、球形馬拉色菌、斯洛非馬拉色菌、限制性馬拉色菌，這提示我們，當使用抗真菌藥物治療合并馬拉色菌感染的銀屑病療效不佳時，應(yīng)進行馬拉色菌藥物敏感試驗，換用敏感的抗真菌藥物，以取得更好的治療效果。

早期使用抗真菌藥物治療合并馬拉色菌感染的頭皮銀屑病取得了較滿意的效果，但是這些研究均未后續(xù)的深入進行，具體機制有待進一步的研究［4］。尚無關(guān)于新型唑類抗真菌藥物如雷夫康唑、泊沙康唑治療銀屑病感染馬拉色菌的報道。

3 免疫學研究

馬拉色菌既能作為寄生菌長期共存于皮膚之上又能引起銀屑病等炎癥性疾病，這種雙重生物學行為背后存在復(fù)雜的免疫學機制。在正常皮膚上，馬拉色菌通過誘導(dǎo)產(chǎn)生轉(zhuǎn)化生長因子-β1和白細胞介素(Interleukin，IL)-10來下調(diào)宿主炎癥反應(yīng)，同時通過抑制促炎細胞因子IL-1、IL-6和腫瘤壞死因子-α(Tumor necrosis factor，TNF-α)的產(chǎn)生從而下調(diào)單核細胞的吞噬作用，達到長期共生于宿主皮膚之上的目的［16－17］。而馬拉色菌與存在缺陷的皮膚屏障相互作用，通過促進炎癥反應(yīng)及加速上皮細胞過度增殖促發(fā)或加重銀屑病。

有學者認為銀屑病是一種輔助性T淋巴細胞1(Helper T lymphocytes，Th1)/Th2失衡的自體免疫性疾病，黏膜及系統(tǒng)過表達促炎作用的Th1細胞因子和低表達抗炎作用的Th2細胞因子在銀屑病的發(fā)生、維持及復(fù)發(fā)中起了一定的作用，而炎癥介質(zhì)和細胞因子網(wǎng)絡(luò)失衡在慢性斑塊狀銀屑病中起重要作用［18］。馬拉色菌能通過影響銀屑病患者體內(nèi)Th細胞亞群的分化誘發(fā)銀屑病的發(fā)生和惡化。馬拉色菌自身的疏水性成分可激發(fā)人類表皮角質(zhì)形成細胞中促炎因子信使核糖核酸的表達，使外周血中的輔助性T細胞亞群出現(xiàn)Th1細胞分化偏態(tài)性［19］。馬拉色菌定植陽性的點狀銀屑病患者血清中 IL-4、IL-10、IL-13等Th2細胞因子水平明顯低于馬拉色菌定植陰性的點狀銀屑病患者，由此推測馬拉色菌下調(diào)Th2細胞因子的表達與點狀銀屑病的發(fā)生有關(guān)［20］。

尋常型銀屑病皮損部位淋巴細胞和單核細胞浸潤明顯，T細胞釋放的 IL-1、IL-6、干擾素-γ(Interferon-γ，IFN-γ)等細胞因子可刺激角質(zhì)形成細胞增生，進而使角質(zhì)形成細胞增殖加速縮短表皮更替時間。此外，IFN-γ還可通過誘導(dǎo)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子3磷酸化，激活其下游基因，刺激角質(zhì)形成細胞增殖，從而促發(fā)并參與銀屑病的病程進展［21］。馬拉色菌與角質(zhì)形成細胞間復(fù)雜的相互作用對于銀屑病的發(fā)生存在重要作用。馬拉色菌派生的可溶性成分對銀屑病患者多形核白細胞具有趨化作用，同時可通過細胞內(nèi)的Toll樣受體或Nod樣受體信號通路刺激角質(zhì)形成細胞增殖［22］。宿主免疫系統(tǒng)通過巨噬細胞誘導(dǎo)性C型凝集素樣受體和樹突細胞相關(guān)凝集素2分別識別馬拉色菌中的親脂性成分和親水性成分，誘導(dǎo)IL-8的釋放，同時激活補體系統(tǒng)，誘導(dǎo)宿主免疫細胞向真皮層遷移［23］。

馬拉色菌細胞壁中含有豐富的脂質(zhì)成分，這些脂質(zhì)成分是馬拉色菌影響宿主免疫應(yīng)答的關(guān)鍵成分。將去除細胞壁的馬拉色菌與角質(zhì)形成細胞共同培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)角質(zhì)形成細胞產(chǎn)生的IL-6、IL-8和 IL-1α明顯增加而IL-10明顯減少，故推測馬拉色菌的脂質(zhì)成分通過角質(zhì)形成細胞調(diào)節(jié)細胞因子的產(chǎn)生［24］。Kim等［25］發(fā)現(xiàn)去污劑處理過的馬拉色菌的形態(tài)和去除脂質(zhì)成分的馬拉色菌相似，但經(jīng)洗滌劑處理的馬拉色菌可以誘導(dǎo)單核細胞產(chǎn)生更多的TNF-α。

4 結(jié) 語

綜上所述，雖然臨床觀察、抗真菌治療和免疫學研究等方面的研究證明馬拉色菌感染與銀屑病的發(fā)生發(fā)展有一定的相關(guān)性，但仍存在大量未知領(lǐng)域需要更加深入的研究。研究者可從治療的角度探討抗真菌藥物在治療合并馬拉色菌感染的銀屑病中的機制，也可從免疫學角度進一步研究馬拉色菌感染觸發(fā)或加重銀屑病病情的具體機制。

［1］蔣建華，多 蘭.新疆地區(qū)維吾爾族尋常型銀屑病與HLADRB1*07等位基因的關(guān)聯(lián)研究［J］.醫(yī)學研究生學報，2012，25(1):54-57.

［2］Hort W，Mayser P.Malassezia virulence determinants［J］.Curr Opin Infect Dis，2011，24(2):100-105.

［3］Rup E，Skora M，Krzysciak P，et al.Distribution of Malassezia species in patients with psoriasis-quality assessment［J］.Postep Dermatol Alergol，2010，27(4):264-268.

［4］Gaitanis G，Magiatia P，Hantschke M，et al.The Malassezia genus in skin and systemic diseases［J］.Clin Microbiol Rev，2012，25(1):106-141.

［5］James AG，Abraham KH，Cox DS，et al.Metabolic analysis of the cutaneous fungi Malassezia globosa and M.restricta for insights on scalp condition and dandruff［J］.Int J Cosmet Sci，2013，35(2):169-175.

［6］Kim D，Lim YR，Ohk SO，et al.Functional expression and characterization of CYP51 from dandruff-causing Malassezia globosa［J］.FEMS Yeast Res，2011，11(1):80-87.

［7］Rosenberg EW，Belew P，Bale G.Effct of topical application of heavy suspensions of killed Malassezia Ovalis on rabbit skin［J］.Mycopathologia，1980，72(3):147-154.

［8］Lober CW，Rosenberg EW，Bale G.Patch test with killed sonicated microflora in patients with psoriasis［J］.Arch Dermatol，1982，118(5):322-325.

［9］Narang T，Dogra S，Kaur I，et al.Malassezia and psoriasis:Koebner's phenomenon or direct causation?［J］J Eur Acad Dermatol Venereol，2007，21(8):1111-1112.

［10］張 捷.尋常型銀屑病合并糠秕孢子菌感染96例臨床觀察［J］.南通大學學報(醫(yī)學版)，2005，25(2):129.

［11］Alford RH，Vire CG，Cartwright BB，et al.Ketoconazole s Inhi-bition of Fungal Antigen-Induced Thymidine Uptake by Lymphocytes from Patients with Psoriasis［J］.Am J Med Sci，1986，2(291):75-80.

［12］Ortonne J，Chimenti S，Luger T，et al.Scalp psoriasis:European consensus on grading and treatment algorithm［J］.J Eur Acad Dermatol Venereol，2009，23(12):1435-1444.

［13］Kanda N，Kano R，Ishikawa T，et al.The antimycotic drugs itraconazole and terbinafine hydrochloride induce the production of human β-defensin-3 in human keratinocytes［J］.Immunobiology，2011，216(4):497-504.

［14］Trznadel-Grodzka E，Btaszkowski M，Rotsztejn H.Investigations of seborrheic dermatitis.Part II.Influence of itraconazole on the clinical condition and the level of selected cytokines in seborrheic dermatitis［J］.Postepy Hig Med Dosw(Online)，2012，66:848-854.

［15］Diskshit A，Tiwari AK，Mishra RK.New Mediun for Rapid Diagnosis and Determination of Antifungal Testing Against Malassezia spp:A Potential Candidate for Industries［J］.Natl Acad Sci Lett，2013，36(1):61-66.

［16］Akaza N，Akamatsu H，Takeoka S，et al.Increased hydrophobicity in Malassezia species correlates with increased proinflammatory cytokine expression in human keratinocytes［J］.Med Mycol，2012，50(8):802-810.

［17］Buommino E，De Filippis A，Parisi A，et al.Innate immune response in human keratinocytes infection by a feline isolate of Malassezia pachydermatis［J］.Vet Microbiol，2013，163(1-2):90-96.

［18］Swindell WR，Xing X，Stuart PE，et al.Heterogeneity of inflammatory and cytokine networks in chronic plaque psoriasis［J］.PLoS One，2012，7(3):e34594.

［19］Akaza N，Akamatsu H，Takeoka S，et al.Increased hydrophobicity in Malassezia species correlates with increased proinflammatory cytokine expression in human keratinocyte［J］.Med Mycol，2012，50(8):802-810.

［20］Aydogan K，Tore O，Akcaglar S，et al.Effects of Malassezia yeasts on serum Th1 and Th2 cytokines in patients with guttate psoriasis［J］.Int J Dermatol，2013，52(1):46-52.

［21］馮森玲，危建安，韓 凌.信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子3信號通路在銀屑病發(fā)病及治療中的研究進展［J］.醫(yī)學研究生學報，2013，26(4):416-420.

［22］Mattozzi C，Richetta AG，Cantisani C，et al.Psoriasis:New insight about pathogenesis，role of barrier organ integrity，NLR/CATERPILLER family genes and microbial flora［J］.J Dermatol，2012，39(9):752-760.

［23］Ishikawa T，Itoh F，Yoshida S，et al.Identification of Distinct Ligands for the C-type Lectin Receptors Mincle and Dectin-2 in the Pathogenic Fungus Malassezia［J］.Cell Host Microbe，2013，13(4):477-488.

［24］Thomas DS，Ingham E，Bojar RA，et al.In vitro modulation of human keratinocyte pro-and anti-inflammatory cytokine production by the capsule of Malassezia species［J］.FEMS Immunol Med Microbiol，2008，54(2):203-214.

［25］Kim SH，Ko HC，Kim MB，et al.The effect of detergents on the morphology and immunomodulatory activity of Malassezia furfur［J］.Ann Dermatol，2009，21(2):130-135.