炎性腸病的藥物治療進展

余雄杰，向明

(1.武漢亞洲心臟病醫(yī)院藥學部，武漢 430022；2.華中科技大學同濟醫(yī)學院藥學院，武漢 430030)

炎性腸病的藥物治療進展

余雄杰1，向明2

(1.武漢亞洲心臟病醫(yī)院藥學部，武漢 430022；2.華中科技大學同濟醫(yī)學院藥學院，武漢 430030)

隨著對炎性腸病(IBD)發(fā)病病因及機制研究的進展,治療IBD的藥物新品種不斷上市,IBD的治療選擇也越來越多。對于IBD腸道免疫學的研究,可為炎性腸病治療提供更多的基因治療靶點,治療IBD的生物制劑如英夫利西單抗(IFX)、阿達木單抗(adalimumab)及抗細胞因子如抗白細胞介素(IL)-12/23、間充質干細胞、IL-10、IL-22等也將會有更加廣闊的發(fā)展前景;同時,也應重視營養(yǎng)治療在IBD治療中的作用,采用腸內營養(yǎng)、腸外營養(yǎng)及微生態(tài)制劑相結合的治療方法,以積累更多的治療經驗。

炎性腸病；藥物治療

炎性腸病(inflammatory bowel disease,IBD)是一組病因未明的累及胃腸道的慢性非特異性炎癥。一般指潰瘍性結腸炎(ulcerative colitis,UC)和克羅恩病(Crohn′s disease,CD)。目前IBD的病因和發(fā)病機制仍不清楚,可能與免疫、遺傳、感染及精神因素有關［1］。眾多研究表明CD與Th1細胞介導的免疫反應關聯較大,而UC與Th2有關。參與致病的相關因子包括腫瘤壞死因子α(tumour necrosis factor alpha, TNF-α),γ干擾素(interferon gamma,IFN-γ),白細胞介素(interleukin)-12(IL-12)和IL-18,抗炎因子包括IL-10和轉化生長因子β(transforming growth factorbeta,TGF-β)等。通過抑制炎癥因子以及上調免疫調節(jié)因子表達來恢復細胞因子的平衡可以治療IBD。近年國內外學者對IBD的研究,尤其是發(fā)病機制方面取得很大進展,可概括為:腸腔抗原激活免疫細胞,導致自由基過度產生,血小板激活,TGF和IL過多釋放,最終引起炎癥反應?？梢哉J為IBD是一種免疫相關性疾病?，F就近年來IBD的藥物治療進展綜述如下。

1 IBD的傳統(tǒng)治療藥物

主要包括水楊酸制劑、糖皮質激素以及免疫抑制藥三大類。水楊酸制劑是輕中度UC和輕度結腸CD的首選治療藥物。糖皮質激素緩解IBD急性癥狀的作用明顯,主要用于中重度UC、中重度結腸CD和所有小腸CD的誘導緩解治療,但維持治療無效。免疫抑制藥在IBD治療中的臨床應用價值近年得到肯定,主要適用于美沙拉嗪和糖皮質激素治療療效果不佳或對糖皮質激素依賴的慢性活動性病例［2］。

1.1 水楊酸類藥物 半個世紀以來,5-氨基水楊酸類(5-amino salicylic acid,5-ASA)一直是治療IBD的有效藥物。5-ASA類的原型柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine, SASP)是最早用于IBD治療的水楊酸制劑。SASP口服后經結腸細菌分解游離出有效成分5-ASA,因此, SASP是5-ASA的前體藥物。因SASP的不良反應較大,其應用受到一定限制。之后陸續(xù)開發(fā)了多種新的5-ASA前體藥物及5-ASA的緩釋制劑。SASP的循證醫(yī)學治療效果,是基于兩個大的多中心、隨機、對照的臨床試驗,給予柳氮磺胺吡啶治療的患者中,有40%獲得緩解,而安慰藥組的緩解率為30%［3］。之后HANAUER等［4］的薈萃分析認為5-ASA類藥物對炎性腸病有改善,但其改善程度并無顯著臨床意義。

此后,在5-ASA的基礎上開發(fā)的藥物有奧沙唑嗪及巴沙拉嗪,進行劑型改進的有5-ASA被膜制劑及5-ASA局部用的泡沫劑及灌腸劑,以上經過結構改造或劑型改造的藥物在治療IBD時療效得到一定程度的提高［5-9］。目前,5-ASA制劑是治療UC、輕度和中度的CD的首選藥物,并用于IBD緩解后的維持治療。

近年來合成的L-賴氨酸5-ASA、?；撬?-ASA,能顯著改善實驗性結腸炎,另外?；撬崴坪踹€能在5-ASA基礎上疊加抗炎作用,可能通過增強5-ASA抑制IL-1β介導的核因子(nuclear factor,NF)-κB活化的機制。合成的特定性前體藥物還有:葡聚糖5-ASA酯,5-ASA甘氨酸鹽,5-ASA谷氨酸鹽等。其中5-ASA谷氨酸鹽(5-ASA-Glu)可以不依賴于微生物的偶氮鍵還原酶或腸道適宜pH的作用而釋放5-ASA,5-ASA-Glu組比SASP組更有效地降低前列腺素E 2(prostaglandin E2,PGE2)(31%)和血栓素B2(thromboxane B2, TXB2)(25%)。以上前體藥物可能是比較有前途的治療IBD的藥物［10］。

1.2 糖皮質激素類藥物 糖皮質激素(glucocorticosteroid,GCS)是單一最為有效的抑制急性活動性炎癥的藥物,有效率可達90%,它能夠控制炎癥、抑制自身免疫反應、減輕中毒癥狀以及抗休克,對代謝、造血、神經系統(tǒng)和組織愈合都有作用。其作用機制主要通過阻斷花生四烯酸多個代謝途徑,可阻止細胞磷脂中花生四烯酸轉化為游離花生四烯酸,使白三烯(leu-kotriene,LT)及氧自由基等炎癥遞質生成減少,降低中性粒細胞趨化活性,減輕IBD的炎癥反應,改善毒性反應［11］。常用藥物有潑尼松、潑尼松龍、氫化可的松、促腎上腺皮質激素等。其中,布地奈德是一種16α-羥潑尼松龍,相對分子質量大,其腸用制劑在腸道局部濃度高,是一具有高效局部抗炎作用的糖皮質激素。它能增強內皮細胞、平滑肌細胞和溶酶體膜的穩(wěn)定性,抑制免疫反應和降低抗體合成,從而使組胺等過敏活性遞質的釋放減少和活性降低,并能減輕抗原抗體結合時激發(fā)的酶促過程,抑制支氣管收縮物質的合成和釋放而減輕平滑肌的收縮反應,具有抗炎、抗過敏、止癢及抗?jié)B出的作用。它的特點是水溶性,無內源性皮質醇抑制等缺點。輕、中度CD、UC局限在乙狀結腸者可用該藥灌腸。急性、亞急性和長期毒性研究發(fā)現,布地奈德的全身作用,如體質量下降、淋巴組織及腎上腺皮質萎縮,比其他糖皮質激素作用弱或相當［12］。但是,新型糖皮質激素雖解決了全身不良反應的問題,但只適用于脾區(qū)以下的遠端結腸和直腸病變,對近側結腸和小腸病變仍需要全身用藥。

1.3 免疫抑制藥 在過去的20年,IBD的治療有著很大的發(fā)展。隨著人們對IBD病理生理學更多的了解使得免疫抑制藥的使用逐漸廣泛。硫唑嘌呤(azathioprine,AZA)是其中的代表藥物。AZA于1957年首次合成,它是巰嘌呤(6-mercaptopurine,6-MP)的衍生物,其在體內緩慢分解為巰嘌呤而起作用,因此其免疫抑制作用機制與巰嘌呤相同,即具有嘌呤拮抗作用,其通過抑制腺嘌呤和鳥嘌呤的合成,進而抑制DNA合成,從而抑制淋巴細胞的增殖,即阻止抗原敏感淋巴細胞轉化為免疫母細胞,產生免疫抑制。該類藥物無論對活動期或緩解期IBD均有效。黏膜愈合預示著更好的預后,包括減少炎性腸病復發(fā)、降低手術率等。ETCHEVERS等［13］提出為了改善IBD的預后、減少手術率,應早期予以免疫抑制藥治療。對于多數手術后復發(fā)的患者,許多專家認為AZA在避免手術后復發(fā)或延長緩解期方面有效。但是DOMENECH等［14］通過一項前瞻性的、長期追蹤性的研究發(fā)現, AZA可以減少CD患者手術后內鏡下病變的早期發(fā)展。他們也指出AZA僅僅只能推遲疾病復發(fā)的自然進程,而不能完全阻止。

此外,用于IBD治療的免疫抑制藥還有環(huán)孢素、麥考酚酸酯及他克莫司等,文獻報道,以上3種藥物對IBD有一定的療效［15］,但缺乏大樣本試驗數據。

2 生物制劑

生物制劑以IBD免疫和炎癥反應過程的不同環(huán)節(jié)為靶點,主要制劑有:T淋巴細胞激活抑制藥、抗炎癥因子、前炎癥因子抑制藥、生長因子等。其中TNF-t,a單克隆抗體是近年來應用于IBD治療的新型藥物。在控制疾病癥狀、促進黏膜愈合方面都顯示了良好的效果,目前應用較多的主要是英夫利西單抗(infliximab,IFX)和阿達木單抗(adalimumab)。

2.1 英夫利西單抗 英夫利西單抗是一種抗TNF-α人鼠嵌合體IgGl單克隆抗體,由人體恒定區(qū)和鼠類可變區(qū)組成,其中75%為人源性,25%為鼠源性,是較早應用于臨床的生物制劑,至今在世界各地已應用10余年。其針對CD的免疫發(fā)病機制,可阻斷免疫反應級聯鏈中的多個環(huán)節(jié),能與可溶性TNF和膜TNF結合,通過激活補體和抗體介導的細胞毒反應誘導炎癥細胞溶解,通過增加BAX向BeP2轉化的比率促進活化T細胞凋亡,從而誘導緩解、減少激素劑量并促進瘺管愈合。其對CD瘺管形成的并發(fā)癥治療有效,還可用于對激素抵抗的頑固性重度UC的拯救治療［16］。HANAUER等［17］報道2周內58.5%患者對單劑靜脈應用英夫利西單抗(5 mg·kg-1)有效,然后將這些患者隨機分為3組,第1組于第2、第6周重復應用安慰藥,隨后每8周應用一次安慰藥；第2組同樣方法應用英夫利西單抗5 mg·kg-1；第3組于第第2、第6周應用英夫利西單抗5 mg·kg-1,以后每8周應用英夫利西單抗10 mg·kg-1,結果30周緩解率分別為21%, 39%(P=0.003)和45%(P=0.000 2),到第54周維持緩解時間分別平均為19周、38周(P=0.002)和54周(P=0.000 2)。此外,英夫利西單抗的不良反應較少,常見的不良反應有輸液反應、皮疹、頭痛及上呼吸道感染等。

2.2 阿達木單抗 阿達木單抗是完全人源化的抗TNF-α單克隆IgG1抗體,該藥已被美國食品藥品管理局批準用于治療CD,可用于英夫利西單抗抵抗或不耐受的患者［16］。對299例未接受過抗-TNF治療的CD患者給予阿達木單抗或安慰藥對照試驗,結果證明阿達木單抗療效優(yōu)于安慰藥。299例患者隨機分組,分別于第0周、第2周注射,于第4周評價緩解率。各組緩解率結果分別是:阿達木單抗40/20 mg組是18%；80/40 mg組是24%；160/80 mg組是36%；而安慰藥組是12%。與其他藥不同的是,劑量增加并不能達到典型的J-型曲線。但是,如果增加劑量有可能得到更好的療效。已有初步數據顯示阿達木單抗適用于維持治療。與英夫利西單抗比較,阿達木單抗更具優(yōu)勢,因為它可以皮下注射,患者可以自己操作,使用更方便［18］。

2.3 新研發(fā)的生物制劑 包括抗黏附分子制劑(如抗α4整合素IgG4抗體那他珠單抗)、抗細胞因子(如抗IL-12/23)、間充質干細胞、IL-10、IL-22等,有的已進入臨床試驗階段。

臨床上使用重組IL-10皮下注射治療輕、中度CD患者有一定的療效,但是激素敏感型患者效果較差,對激素耐受患者無效,這可能與rIL-10半衰期短(1.5～2.5 h)有關,或局部rIL-10的量太少,不足以抑制黏膜Th1反應。STEIDHR等［19］以小鼠作為實驗對象,發(fā)現m IL-10在運動緩慢的結腸聚集的時間長,m IL-10能下調炎癥反應,或者通過淋巴細胞的自分泌,促進腸道黏膜組織愈合。

IL-22屬于IL-10家族炎癥細胞因子,IL-22受體在先天免疫細胞如上皮細胞、角質形成細胞、肝細胞上表達,而在獲得性免疫細胞(如T/B細胞)上不表達,所以IL-22主要參與的是先天性免疫。最近有研究證明,IL-22在CD中的表達較UC要高。最近發(fā)現IL-22可以促進脂多糖結合蛋白的表達,從而減輕IBD的炎癥。IL-22在CD中起到全身保護作用,而在UC中起到局部保護作用［20］。KEN等［21］使用陽離子脂質為載體傳遞IL-22局部加壓顯微注射DSS小鼠腸道黏膜,結果未注射的部位無IL-22過量表達,基因瞬時表達(時間<4周),載體相對更安全。IL-22刺激黏液增加、恢復腸道黏膜杯狀細胞比例,進而減輕腸道炎癥。這種方法應用于IBD臨床試驗時可以通過腸鏡下注射IL-22。

此外,還有一些分子如IL-4、IL-18、TGF-α等的治療也有所研究,但還不夠深入,臨床研究較少,研發(fā)新的生物制劑仍然面臨諸多挑戰(zhàn)。

3 IBD的營養(yǎng)治療

3.1 腸內營養(yǎng)與腸外營養(yǎng) 腸內營養(yǎng)與腸外營養(yǎng)相比,其特點是能保持腸黏膜結構與功能的完整性,防止單純腸外營養(yǎng)可能發(fā)生的腸道黏膜萎縮,從而有利于保持與改善腸黏膜屏障與免疫功能,保持腸道菌群正常分布與平衡,促進患者腸道功能以及全身營養(yǎng)狀態(tài)的恢復,其更符合生理、安全有效及經濟等優(yōu)點。歐洲腸外腸內營養(yǎng)學會腸內營養(yǎng)指南推薦,IBD患者具有營養(yǎng)不良的風險,需要通過營養(yǎng)篩查確定患者是否按照營養(yǎng)護理計劃接受正規(guī)的營養(yǎng)評估,對需要給予營養(yǎng)支持治療的患者應采用腸內營養(yǎng)。此外,最近的研究顯示在標準腸內營養(yǎng)的基礎上加入免疫增強藥或某種營養(yǎng)素,包括谷氨酰胺、精氨酸、ω-3脂肪酸(或魚油)和核苷酸等達到藥理學劑量,可起到調節(jié)免疫的效果［22］。

3.2 微生態(tài)制劑 腸黏膜是機體與外界接觸的一道天然屏障,腸道內固有菌群是腸黏膜屏障的重要組成部分,它可有效地保障機體免受外來細菌的侵襲。正常情況下,進入機體的致病菌受到腸道內原生菌利用營養(yǎng)物質的競爭,無法定植和生長,迅速隨大便排出體外,因此,體內可以保持相當長時間的菌群穩(wěn)定。反之,當人體腸道菌群內環(huán)境改變時,就會出現菌群失調甚至黏膜屏障的破壞［23］。而對于IBD患者,可在腸內營養(yǎng)支持治療的基礎上,增加微生態(tài)制劑來增強營養(yǎng)支持的效果。使兩者更好地發(fā)揮治療作用,以保持腸黏膜屏障的完整性。許多研究認為,益生菌治療IBD的可能機制是:通過與致病菌競爭結合腸上皮細胞(占位保護)；調解黏膜免疫功能,增加抗炎因子,如IL-10分泌,降低促炎因子,如TNF-α分泌；分泌抗菌物質,降低腸道pH,抑制致病菌生長；產生短鏈脂肪酸,增強黏膜屏障；誘導T細胞凋亡。但是,并不是所有益生菌均有這些作用,應合理選擇益生菌的種屬、劑量、療程以及與益生元的聯合使用,才能達到預期治療或預防效果［24］。

研究表明,益生菌可降低UC復發(fā)率,緩解UC及預防CD復發(fā)。治療過程中,需要關注的是益生菌的種類及其劑量。

4 結束語

IBD的藥物治療既要關注傳統(tǒng)藥物治療策略,也要了解對于IBD發(fā)病機制研究的新動態(tài)。在制定治療方案時,應結合患者病情及可選擇的藥物綜合分析評估,從而設計出個體化的處置計劃。近年來,隨著對IBD發(fā)病機制研究所取得的進展,治療IBD的藥物,尤其是一些新的生物制劑陸續(xù)上市,也使得其治療方案有了更多的選擇。當然,優(yōu)化治療方案,合理選擇治療藥物,需要在臨床治療中不斷總結經驗,尚需積累更多的循證醫(yī)學證據。

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DOI 10.3870/yydb.2014.01.021

R975;R969

A

1004-0781(2014)01-0072-04

2013-04-29

2013-06-16

余雄杰(1980-),男,湖北武漢人,主管藥師,學士,從事臨床藥學工作。電話：027-65796604,E-mail：colorfuldays1220@gmail.com。

向明(1968-),女,湖北武漢人,教授,博士生導師,博士,研究方向:免疫藥理學。電話：027-83657547,E-mail：xiangming@mails.tjmu.edu.cn。