地西他濱治療繼發(fā)于多發(fā)性骨髓瘤的急性髓系白血病1例*

王倩，陳冬梅，張宏，范銀銀，李軍，李炳宗

(蘇州大學附屬第二醫(yī)院血液科，蘇州 215004)

地西他濱治療繼發(fā)于多發(fā)性骨髓瘤的急性髓系白血病1例*

王倩，陳冬梅，張宏，范銀銀，李軍，李炳宗

(蘇州大學附屬第二醫(yī)院血液科，蘇州 215004)

目的 探討多發(fā)性骨髓瘤繼發(fā)急性髓系白血病的臨床特點及地西他濱的療效。方法繼發(fā)于多發(fā)性骨髓瘤(不分泌型)的急性髓系白血病患者1例,女,62歲,經(jīng)VAD方案化療后緩解,此后給予苯丙氨酸氮芥維持治療。3年后患者繼發(fā)急性髓系白血病,經(jīng)DA方案治療后無明顯好轉(zhuǎn),間斷予地西他濱治療2個療程。結(jié)果患者骨髓原始細胞明顯下降,血常規(guī)基本恢復正常,此后因為經(jīng)濟原因僅接受支持治療。結(jié)論多發(fā)性骨髓瘤繼發(fā)急性髓系白血病的發(fā)病機制不清,治療相關和疾病本身因素可能參與其中。該類疾病治療效果不佳,地西他濱為主的治療方案可以作為首選。

地西他濱；骨髓瘤,多發(fā)性；白血病,髓系,急性

近年來,隨著新的治療方案,尤其是蛋白酶體抑制藥和免疫調(diào)節(jié)藥的應用,多發(fā)性骨髓瘤(multiple myeloma,MM)尤其是年輕患者的生存期較前明顯延長［1］,隨之而來的臨床問題是明顯增加的繼發(fā)腫瘤。近年來,臨床研究發(fā)現(xiàn),新型免疫抑制藥雷利度胺雖然增加患者的整體生存率,但是可能增加MM患者繼發(fā)腫瘤的發(fā)生率［2］。大規(guī)模的臨床研究證明,MM患者繼發(fā)髓系腫瘤,包括骨髓增生異常綜合征和髓系白血病的概率明顯高于普通人群［3-4］,所以有必要對MM繼發(fā)髓系腫瘤的發(fā)病機制及其治療方案進行探討?，F(xiàn)報道應用地西他濱治療繼發(fā)于MM的微分化型急性髓系白血病1例,并就相關資料做文獻復習。

1 病例介紹

患者,女,62歲。2009年3月因“腰痛伴雙下肢活動受限1個月余”入院。患者2009年3月份出現(xiàn)雙側(cè)肋骨、胸椎、腰椎及雙側(cè)髖關節(jié)疼痛,漸出現(xiàn)雙下肢活動受限,行走困難,遂來我院骨科就診。磁共振(MRI)示:“T11-12椎管內(nèi)硬膜下占位,腰椎退行性變”。骨掃描示:“兩側(cè)肋骨存在多處點狀異常放射灶,呈‘串珠樣’排列,兩側(cè)髖關節(jié)呈對稱性異常放射性濃聚”。于2009年4月3日在全身麻醉下行“腫瘤切除+內(nèi)固定術”,手術后病理示“神經(jīng)鞘瘤”。查外周血常規(guī)血紅蛋白:100 g·L-1,骨髓形態(tài)學示:漿細胞占47%,多發(fā)性骨髓瘤可能性大。免疫分型示:CD56:13%,CD138:15%,CD2、CD3、CD5、CD10、CD19、CD20、CD22、CD23均為1%。血清球蛋白:24.4 g·L-1,血清清蛋白:34.9 g·L-1。血β2-MG:3 201 ng·mL-1,尿β2-MG:1 304 ng·mL-1,24 h尿輕鏈定量:κ:17.0 mg·L-1× 2 L,Lamb:<3.78 mg·L-1×2 L。血清輕鏈定量:λ: 1.210 g·L-1,Lamb:0.341 g·L-1。血清免疫球蛋白定量,IgG:4.250 g·L-1,IgM:<0.176 g·L-1,IgA: 0.261 g·L-1。免疫球蛋白重鏈基因重排4/200。染色體:46,XX,tc(1；14)(q13；q32)。診斷為“多發(fā)性骨髓瘤(不分泌型)III期A組”。于2009年4月13日～8月3日期間共給予VAD(長春新堿0.5 mg·d-1,第1～4天；表柔比星20mg·d-1,第1～4天；地塞米松40mg·d-1,第1～4天,第9～12天,第17～20天)方案,4個療程化學治療(化療),并口服沙利度胺100 mg·d-1維持治療,氯膦酸二鈉1 600 mg·d-1抑制破骨活動。此后予MP方案［苯丙氨酸氮芥9 mg·(m2)-1,第1～4天,潑尼松60mg·(m2)-1,第1～4天］化療4個療程?；?個療程后腰痛等不適癥狀消失,復查相關指標示血和尿輕鏈正常,血清球蛋白基本正常。多次復查骨髓形態(tài)學提示完全緩解,漿細胞比例為1%～2%。出院后繼續(xù)予沙利度胺維持治療。

患者2012年1月18日患者因“發(fā)熱、咳嗽3 d”再次入院,血常規(guī):白細胞計數(shù):203.9×109·L-1,血紅蛋白: 47 g·L-1,血小板計數(shù):193×109·L-1,網(wǎng)織紅細胞百分比:0.3%。外周血分類:分葉核粒細胞1%,淋巴細胞10%,其他:原始及幼稚89%。免疫分型:CD2:53%,CD7: 30%,CD19:36%,CD56:2%,CD138:1%,CD13:96%,CD117: 97%,CD34:88%,人白細胞DR抗原:99%,CD38:98%。血清球蛋白定量:IgA:0.842 g·L-1,IgM:0.203 g·L-1, IgG:5.270 g·L-1；血清輕鏈定量:κ輕鏈:1.200 g·L-1,λ輕鏈:0.668 g·L-1；24 h尿輕鏈定量:κ輕鏈:<6.59 mg·L-1×4.5 L,λ輕鏈:<3.66 mg·L-1×4.5 L。骨髓示急性髓細胞白血病M0型。于2012年1月23日和27日行白細胞分離去除2次,并予羥基脲控制白細胞,水化、堿化尿液。2012年1月28日行DA方案化療(柔紅霉素80 mg·d-1,第1～3天,阿糖胞苷150 mg·d-1,第1～5天),但化療后復查血常規(guī)白細胞無明顯下降,血涂片檢查原始及幼稚細胞:98%。2012年2月17日改行地西他濱(商品名:達珂,荷蘭Pharmachemie B.V.公司生產(chǎn),注冊證號:H20080548,25 mg·d-1,第1～7天)+HA方案(高三尖杉酯堿2mg·d-1,7 d,阿糖胞苷24 mg·d-1,第1～14天)化療?；熀髲筒楣谴┦?骨髓原始細胞占78%,急性髓系白血病未緩解。此后先后予HAE方案［高三尖杉酯堿3mg·d-1,7 d,阿糖胞苷100mg·d-1,7 d,依托泊苷0.1 g,第2,4,6天］、羥基脲+亞砷酸等治療,多次復查骨髓形態(tài)學示:原始細胞68%～76%。由于患者療效不理想,于2012年5月24日改用地西他濱+HAA［高三尖杉酯堿3mg·d-1,7 d,阿糖胞苷100mg·d-1,7 d,阿克拉霉素10 mg·d-1,3 d］方案化療,化療過程順利。復查血常規(guī)基本恢復,骨髓象(2012年6月18日):全片原始細胞占28%,效果顯著?；颊叽撕笠驗榻?jīng)濟原因拒絕積極治療,目前接受支持治療。

2 討論

MM發(fā)病率約占造血系統(tǒng)腫瘤的10%,是一種以骨髓中單克隆漿細胞大量增生為特征的惡性疾?。?］?？寺⌒詽{細胞直接浸潤組織和器官及其分泌的M蛋白,導致各種臨床表現(xiàn),其中以貧血、骨骼疼痛或溶骨性骨質(zhì)破壞、高鈣血癥和腎功能不全為其特征。白血病(leukemia)是起源于造血干細胞的惡性克隆性疾病,受累細胞出現(xiàn)增殖失控、分化障礙、凋亡受阻,大量蓄積于骨髓和其他造血組織,從而抑制骨髓正常造血功能并浸潤淋巴結(jié)、肝、脾等組織器官。

研究發(fā)現(xiàn),MM和白血病之間存在密切關系。MM的診斷基礎建立在骨髓中一定數(shù)量的漿細胞或者髓外漿細胞瘤、血或者尿中單克隆球蛋白以及骨損害、腎功能不全或者貧血等臟器功能損害表現(xiàn)［6］。本例患者發(fā)病初以溶骨性損害及貧血等典型表現(xiàn)就診,結(jié)合骨髓形態(tài)學等實驗室檢測診斷MM明確,予VAD方案和MP方案各4個療程化療,達到完全緩解,也支持MM診斷。但在治療近3年后,復查骨髓提示急性髓細胞白血病M0型,該類繼發(fā)于原發(fā)腫瘤基礎上的腫瘤被稱為第二原發(fā)癌(secondary primary malignancies, SPM)［2］。

按照WHO血液和淋巴組織腫瘤分類MM歸類于淋系疾?。?］,而且漿細胞本身來源于成熟B淋巴細胞,所以從理論上講MM更容易繼發(fā)或者迭發(fā)淋系白血病,最早在20世紀60年代和20世紀70年代初,就有關于MM繼發(fā)淋系腫瘤的相關報道［8-9］。此后斷斷續(xù)續(xù)有相關報道,2005年LAU等［10］報道一例MM患者行序貫干細胞移植后繼發(fā)急性淋巴細胞白血病。KYLE等［11］報道4例MM患者經(jīng)苯丙氨酸氮芥治療30～57個月后繼發(fā)急性粒單核細胞白血病,此為MM繼發(fā)急性髓系白血病/骨髓增生異常綜合征(AML/ MDS)的最早報道,此后MM繼發(fā)腫瘤的報道逐漸增多［12-15］,雖然這些報道均受到病例數(shù)量的限制,但是仍不難發(fā)現(xiàn),MM繼發(fā)血液系統(tǒng)腫瘤,以來源于髓系的白血病,即AML/MDS為主,而淋系腫瘤相對較少,此現(xiàn)象逐漸受到重視。2000年芬蘭白血病治療組首先進行回顧性分析了432例MM患者的SPM發(fā)生率,有14例患者繼發(fā)急性白血病,并且發(fā)現(xiàn)按照Durie-Salmon分期,分期越高繼發(fā)急性白血病的風險越高［16］,遺憾的是仍然受到病例數(shù)量不足的影響,該研究未能就急性髓系白血病和急性淋系白血病進一步分析。瑞士一項關于對1986年～2005年的8 740例MM患者和5 652例意義未明的單克隆球蛋白血癥的研究發(fā)現(xiàn),與普通人群比較MM患者繼發(fā)AML/MDS的風險增加11.51倍,平均發(fā)病時間為確診MM后45.3(29.8～73.3)個月［4］。

盡管目前對于MM繼發(fā)AML/MDS的機制尚未明確,但是治療相關因素,尤其是烷化劑苯丙氨酸氮芥的應用被認為是最關鍵的因素,苯丙氨酸氮芥可能本身具有致癌性或者作為免疫抑制藥導致機體內(nèi)惡性克隆形成。1970年KYLE等［11］報道4例漿細胞疾病,包括3例MM和1例系統(tǒng)性淀粉樣變患者,均在接受長時間的苯丙氨酸氮芥治療后繼發(fā)急性粒單核細胞白血病,因此首先提出苯丙氨酸氮芥可能與MM的繼發(fā)AML/MDS有關。盡管沒有直接證據(jù),但是因為絕大多數(shù)的MM在繼發(fā)AML/MDS前有長時間的苯丙氨酸氮芥治療史,所以此后的相關報道均考慮苯丙氨酸氮芥可能為潛在的致病因素［12,15,17-18］。CUZICK等［19］研究發(fā)現(xiàn)苯丙氨酸氮芥維持治療時間和治療劑量與白血病發(fā)生率兩者之間有明顯相關性。盡管2000年芬蘭白血病研究組的報道進一步證明了苯丙氨酸氮芥是MM繼發(fā)AML/MDS的重要因素,但是發(fā)現(xiàn)苯丙氨酸氮芥累積劑量與AML/MDS發(fā)生率之間并無相關性,只是苯丙氨酸氮芥對于晚期MM更可能誘發(fā)AML/ MDS［16］。2011年臨床研究比較了長期反復應用小劑量苯丙氨酸氮芥與自體干細胞移植過程中短期大劑量苯丙氨酸氮芥,結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩者對于AML/MDS的發(fā)生率并無區(qū)別［4］。另一個目前廣為關注的可能繼發(fā)AML/MDS的藥物是新型免疫調(diào)節(jié)藥雷利度胺。2010年的美國血液學會年會的3個臨床試驗報道,應用雷利度胺維持治療可能明顯增加包括AML/MDS在內(nèi)的SPM發(fā)生率［4］。DIMOPOULOS等［2］回顧性分析了以雷利度胺為基礎方案治療的11個臨床試驗,包括3 846例MM患者,發(fā)現(xiàn)包括AML/MDS在內(nèi)的SPM總體發(fā)生率明顯升高為3.62/100例患者。然而最近另有研究發(fā)現(xiàn)雷利度胺并不能增加AML/MDS的發(fā)生率［20-21］,所以目前對于雷利度胺是否導致SPM尚不確定。

盡管眾多文獻支持化療藥物,尤其是烷化劑與繼發(fā)AML/MDS之間可能具有密切相關性,但是有關MM與AML/MDS并發(fā)的病例報道并不支持兩者之間的必然聯(lián)系。1972年TADDEINI等［22］報道1例MM并發(fā)AML患者,此后有關MM和急性髓系白血病并發(fā)的病例相繼報道［23-29］。要診斷MM與AML并發(fā),首先要排除AML引起的反應性漿細胞增多,此類病例可見于5%～10%的AML患者［30］。另外要明確單純依賴形態(tài)學檢查的原始細胞是否為異常的幼稚漿細胞。1970年THIJS等［31］報道1例患者同時表現(xiàn)出原始細胞比例升高、IgA單克隆球蛋白血癥與血清κ輕鏈明顯升高,但是電鏡和免疫組化檢查證明此類原始細胞為未分化的幼稚漿細胞,只是形態(tài)上類似于髓系原始細胞。筆者報道的該例患者因為發(fā)病初表現(xiàn)為MM,但是應用VAD方案化療后完全緩解,所以可以排除反應性漿細胞增多的可能。并且經(jīng)免疫分型鑒定,明確比例明顯升高的89%原始和幼稚細胞為髓系細胞,而非漿細胞,所以繼發(fā)于MM的AML診斷明確。

另外其他因素也可能參與MM繼發(fā)AML/MDS的發(fā)?。?］。如漿細胞疾病本身的某些因素,包括IgA和IgG型、單克隆球蛋白高于15 g·L-1、基因多態(tài)性、染色體異常等。

繼發(fā)AML/MDS的預后極差。文獻報道,大劑量化療或者造血干細胞移植后繼發(fā)AML/MDS的中位生存期一般為6個月［32］。對于繼發(fā)于MM的AML/MD患者中位生存期目前沒有系統(tǒng)資料,REDDI等［33］報道繼發(fā)于MM的41例髓系腫瘤中位生存期為7個月,但是包括4例AML、34例MDS和3例骨髓增殖性腫瘤,其中繼發(fā)AML的中位生存期僅為2個月。因為治療效果不理想,所以除了常規(guī)AML的化療方案外,人們不斷探索新的治療方案。ERIKCI等［14］報道1例68歲的老年MM患者,在苯丙氨酸氮芥和地塞米松治療2年后出現(xiàn)急性髓系白細胞,應用ETC方案(依托泊苷、巰基嘌呤和阿糖胞苷)治療后完全緩解達29個月之久。

地西他濱(decitabine,5-氮雜-2′-脫氧胞苷)為胞嘧啶類似物,特異的DNA甲基化轉(zhuǎn)移酶抑制藥,可逆轉(zhuǎn)DNA的甲基化過程,激活沉默失活的抑癌基因。適應證為各種類型的骨髓增生異常綜合征,但是其在AML中的有效性近來屢見報道。

對于初治年齡>60歲的AML患者,常規(guī)化療方案效果欠佳,但是地西他濱對該病的完全緩解率可達49%［34］。目前最大的隨機對照試驗證明,對于老齡AML患者,地西他濱單藥治療較阿糖胞苷單藥治療或者僅僅支持治療可以獲得更高的反應率和總體生存率［35］。

筆者所報道的患者明確診斷為MM繼發(fā)AML?；颊哂蒑M轉(zhuǎn)化為AML后,常規(guī)DA方案化療后血常規(guī)和骨髓原始細胞無下降。改行地西他濱為主的方案化療后,血常規(guī)逐漸下降至正常水平,骨髓原始細胞較前明顯下降。因為經(jīng)濟原因患者未繼續(xù)接受地西他濱治療,而是予HAE方案化療,結(jié)束后2周余白細胞和骨髓原始細胞再次升高。此后再次予地西他濱聯(lián)合HAA方案化療,骨髓原始細胞再次下降,外周血常規(guī)接近正常。該患者2個療程的地西他濱治療后均可見明顯效果,遺憾的是因為經(jīng)濟原因,患者未能持續(xù)接受地西他濱治療,所以未能看到遠期效果。

伴隨眾多新藥物研發(fā),隨之而來的患者生存期延長,繼發(fā)或者并發(fā)腫瘤的發(fā)生率會逐漸增加,而目前關于繼發(fā)于MM的髓系腫瘤的報道和相關研究尚少。利用基因表達譜分析、蛋白質(zhì)組學以及單核酸多態(tài)性等研究可能進一步揭示其機制和提供更多的治療方法的選擇。

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DOI 10.3870/yydb.2014.01.011

Acute Myeloid Leukemia Secondary to Multiple Myeloma Treated with Decitabine:One Case Report

WANG Qian,CHEN Dong-mei,ZHANG Hong,FAN Yin-yin,LI Jun,LI Bing-zong
(Department of Hematology,the Second Affiliated Hospital of Soochow University,Suzhou 215004,China)

Objective To explore the clinical characteristics of acute myeloid leukemia secondary to multiplemyeloma and therapeutic effect of decitabine.MethodsA 62-year-old female who developed acute myeloid leukemia secondary to multiplemyeloma remitted 3 years after the VAD chemotherapy followed by phenyl alanine nitrogenmustard maintenance therapy. No significant improvementwas observed in with DA regimen.The patient was then treated with decitabine intermittently for two courses.ResultsThe bone myeloid progenitor cells of the patient were decreased significantly,and the blood routine examination recovered.The patient only received supportive treatment for economic reasons thereafter.ConclusionThe pathogenesismechanisms of acutemyeloid leukemia secondary tomultiplemyeloma is far from elucidated.Treatment-related factors and disease involvementmay be themain contributions.Decitabinemaybe the first choice for disease with poor prognosis.

Decitabine;Multiplemyeloma;Leukemia,myeloid,acute

R979.1;R733.71

A

1004-0781(2014)01-0038-05

2013-01-04

2013-04-23

*蘇州大學附屬第二醫(yī)院博士和留學歸國人員預研基金資助項目(SDFEYBS1106)；蘇州市應用基礎研究基金資助項目(SYS201132)；蘇州市科教興衛(wèi)基金資助項目(SWKQ0813)

王倩(1987-),女,山東淄博人,碩士,研究方向:多發(fā)性骨髓瘤基礎和臨床。電話：0512-67784069,E-mail：cola.99@163.com。

李炳宗(1973-),男,山東青島人,副教授,博士,研究方向:多發(fā)性骨髓瘤。電話：0512-67784067,E-mail：lbzwz0907@163.com.cn。