索拉非尼聯(lián)合用藥治療肝細(xì)胞癌的臨床進(jìn)展

盧宇璇(綜述)，郭青龍(審校)

(1.中國藥科大學(xué)藥學(xué)院生理學(xué)教研室,南京 210009； 2.上海藥明康德新藥開發(fā)有限公司，上海 200131)

原發(fā)性肝癌是常見的惡性腫瘤，其中90%是肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)，是全球第三大致死性癌癥[1]。目前手術(shù)切除HCC是首選的最有效的治療方法，然而由于起病隱襲、缺乏典型的臨床癥狀和體征，大部分HCC患者在確診時已達(dá)到中晚期，不能手術(shù)切除，藥物治療不失為提高生活質(zhì)量的重要方法。同時，手術(shù)治療后存在著易復(fù)發(fā)的缺點(diǎn)，也需要依賴藥物進(jìn)行輔助治療[2]。

HCC的發(fā)病機(jī)制與多種基因的突變、細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路和新生血管增生異常等密切相關(guān)。分子靶向治療可以特異性地針對腫瘤發(fā)生、發(fā)展過程中的關(guān)鍵大分子，阻斷腫瘤細(xì)胞的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，或是通過阻止腫瘤血管生成來發(fā)揮抗腫瘤作用。近年來,分子靶向藥物治療HCC已逐漸引起重視，正在成為新的研究熱點(diǎn)。但是到目前為止，僅有索拉非尼(sorafenib)通過美國食品藥品管理局批準(zhǔn)作為HCC的治療藥物上市。

1 索拉非尼單獨(dú)用藥效果有限

索拉非尼是一種口服的、多靶點(diǎn)小分子激酶抑制劑,其抗腫瘤機(jī)制主要是通過靶向作用于Raf激酶，從而阻斷Raf/MEK/ERK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，抑制腫瘤細(xì)胞增殖[3]。另一方面，索拉非尼可以阻斷腫瘤新生血管形成，同時起到了抗腫瘤細(xì)胞增殖和抗血管生成的雙重作用。2007年美國臨床腫瘤學(xué)會年會上，著名的SHARP研究公布了一項多中心雙盲安慰劑對照治療晚期HCC的Ⅲ期臨床研究結(jié)果[4]。結(jié)果顯示,索拉非尼組和對照組患者中位總生存時間(median overall survival time,mOS)分別為10.7個月和7.9個月；索拉非尼組的中位腫瘤進(jìn)展時間(meidan time to tumor progress,mTTP)較對照組延長,分別為5.5個月和2.8個月,表明索拉非尼可有效延長晚期HCC患者的生存期和疾病進(jìn)展時間。索拉非尼是第一個可以延長晚期HCC患者生存期的藥物，同時被確立為晚期HCC一線標(biāo)準(zhǔn)治療用藥。

盡管索拉非尼可以提高肝癌晚期患者的生存質(zhì)量，給患者帶來了希望，但也帶來了一些特殊的不良反應(yīng)，如手足綜合征、腹瀉等[5]，大部分不良反應(yīng)存在劑量依賴性，因而限制了索拉非尼高劑量的應(yīng)用。同時，部分學(xué)者認(rèn)為索拉非尼僅延長2.8個月的生存期，癥狀進(jìn)展時間沒有改善，療效一般。因此，近年來有關(guān)索拉非尼聯(lián)合化療或其他不同機(jī)制的生物靶向制劑治療HCC的療效、劑量、應(yīng)用、順序、不良反應(yīng)的研究越來越多。

2 聯(lián)合用藥

2.1索拉非尼聯(lián)合阿霉素 阿霉素具有較強(qiáng)的抗腫瘤作用，作為一種周期非特異性抗癌化療藥物[6]，對各期細(xì)胞均有作用。其作用機(jī)制在于可直接作用于DNA，插入DNA的雙螺旋鏈，影響DNA的結(jié)構(gòu)和功能，可抑制DNA以及DNA依賴性RNA的合成。2010年，Abou-Alfa等[7]報道了一項隨機(jī)、雙盲的Ⅱ期臨床試驗來評估索拉非尼聯(lián)合阿霉素治療HCC的安全性及有效性，入組的96例既往未接受化療的HCC晚期患者被隨機(jī)分配到阿霉素聯(lián)合索拉非尼與阿霉素聯(lián)合安慰劑組，給藥方案為阿霉素60 mg/m2靜脈滴注,每21 d重復(fù)給藥；索拉非尼400 mg或者安慰劑口服，每日2次，21 d為1周期，結(jié)果：索拉非尼加阿霉素組對比安慰劑加阿霉素組，mTTP為6.4個月和2.8個月，mOS為13.7個月和6.5個月。索拉非尼加阿霉素組的62%患者腫瘤縮小，而這一比例在安慰劑加阿霉素組為29%。總體而言，索拉非尼與阿霉素的聯(lián)合用藥相比于阿霉素單藥治療效果顯著提高。然而，由于缺少索拉非尼單藥治療對照組，索拉非尼與阿霉素的協(xié)同作用仍需進(jìn)一步研究。

2.2索拉非尼聯(lián)合奧曲肽 血管生成是HCC最典型的特征之一，但是其他一些生長因子以及生長因子受體，如表皮生長因子和胰島素樣生長因子也與肝癌形成相關(guān)。奧曲肽為人工合成的八肽環(huán)狀化合物，具有與生長抑素類似的作用，會抑制生長激素表皮生長因子、胰島素樣生長因子1的釋放，抑制血管生成及細(xì)胞增殖[8]。2010年，Prete等[9]報道了一項關(guān)于索拉非尼聯(lián)合長效奧曲肽的安全性和有效性的Ⅱ期臨床研究，共納入HCC晚期患者50例，給藥方案為：索拉非尼第1～28日400 mg口服，每日2次，之后停藥一周；開始索拉非尼治療后10 d起，給予長效奧曲肽40 mg，每28 d 1次，結(jié)果：患者有5例(10%)部分緩解，33例(66%)病情穩(wěn)定，整體疾病控制率(disease control rate,DCR)為76%，mTTP為7個月，mOS達(dá)到12個月?？傮w而言，這種聯(lián)合治療的療效較好，安全性高，且不良反應(yīng)較輕，患者易于耐受。

2.3索拉非尼聯(lián)合5-氟尿嘧啶 5-氟尿嘧啶是臨床上較為常用的抗腫瘤藥物之一[10]，當(dāng)其進(jìn)入體內(nèi)轉(zhuǎn)化為5-氟尿嘧啶脫氧核苷酸后，通過阻斷胸腺嘧啶核苷酸合成酶的活性，干擾脫氧尿苷酸轉(zhuǎn)變?yōu)槊撗跣剀账?，抑制了DNA的合成，從而激活細(xì)胞凋亡，達(dá)到抑制腫瘤細(xì)胞增殖的目的。在近年一項Ⅱ期臨床研究中，給予39例患者索拉非尼聯(lián)合5-氟尿嘧啶的治療，結(jié)果mOS和mTTP分別為13.7個月和8個月，有1例患者部分緩解，46.2%的患者病情穩(wěn)定；其3/4度不良反應(yīng)主要有：手足綜合征(20.5%)、腹瀉(5.1%)、谷草轉(zhuǎn)氨酶升高(10.3%)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高(7.7%)，與索拉非尼單藥治療相比略有增加。結(jié)果顯示,索拉非尼聯(lián)合5-氟尿嘧啶能顯著提高療效，延長患者生存時間，不良反應(yīng)可以控制[11]。

2.4索拉非尼聯(lián)合絲裂霉素C 絲裂霉素C是一種廣譜抗腫瘤抗生素[12]，其作用機(jī)制是使互補(bǔ)的DNA雙鍵之間形成交聯(lián)，抑制DNA而不直接影響RNA的蛋白質(zhì)合成，從而抑制腫瘤細(xì)胞分裂，是一種細(xì)胞周期非特異性藥物。Gianluca等[13]報道了一項索拉非尼聯(lián)合絲裂霉素C的臨床Ⅱ期研究，總共22例患者入組，DCR達(dá)77%，提示絲裂霉素C與索拉非尼聯(lián)合用于臨床可顯著提高患者的生存質(zhì)量。

2.5索拉非尼聯(lián)合卡培他濱與奧沙利鉑 卡培他濱是一種對腫瘤細(xì)胞有選擇性的口服細(xì)胞毒制劑[14]，作為抗腫瘤藥5-氟尿嘧啶的前體藥物，其口服后在到達(dá)腫瘤組織后轉(zhuǎn)化為5-氟尿嘧啶而發(fā)揮細(xì)胞毒作用，它對腫瘤具有高度選擇性和特異性，抗腫瘤作用增強(qiáng)，而毒性作用大大減少。奧沙利鉑的藥理學(xué)特性與其他鉑類藥物相似,也以DNA作為靶作用部位,鉑原子與DNA鏈形成交聯(lián),從而阻斷其復(fù)制和轉(zhuǎn)錄[15]。Yau等[16]進(jìn)行了一項索拉非尼聯(lián)合卡培他濱與奧沙利鉑聯(lián)合治療的Ⅱ期臨床試驗研究，主要目的是評價該方案治療晚期HCC的有效性和耐受性。參與的51例患者接受的給藥方案：索拉非尼400 mg口服，每日2次，第1～14日；奧沙利鉑85 mg/m2靜脈滴注，第1日；卡培他濱1700 mg/m2分兩次口服,第1～7日，14 d為1周期。試驗選取mTTP為主要終點(diǎn)指標(biāo),次要終點(diǎn)是反應(yīng)率、mOS及耐受性，結(jié)果顯示患者反應(yīng)率為14%，另有61%患者病情穩(wěn)定。mTTP為7.1個月，mOS為10.2個月，手足綜合征(73%)、腹瀉(69%)和中性粒細(xì)胞減少癥(63%)是最常見的不良反應(yīng)。采用此種治療方案臨床效果良好，患者耐受性好，值得進(jìn)一步研究。

2.6索拉非尼聯(lián)合優(yōu)福定節(jié)律化療 尿嘧啶替加氟是替加氟和尿嘧啶的復(fù)合制劑(替加氟/尿嘧啶為4∶1)，替加氟是5-氟尿嘧啶的前藥，在肝臟內(nèi)會被代謝成5-氟尿嘧啶。尿嘧啶的作用是抑制了5-氟尿嘧啶的體內(nèi)降解，維持了肝臟和血液中5-氟尿嘧啶的濃度[17]。尿嘧啶替加氟的節(jié)律化療是指低劑量、高頻率的給藥，這種模式下可選擇性抑制和殺傷血管內(nèi)皮細(xì)胞?；谀蜞奏ぬ婕臃商岣哐苌梢种苿┑目拱┳饔?，一項Ⅱ期臨床試驗評估了其與索拉非尼聯(lián)合應(yīng)用的效果：總共入組53例患者，給予索拉非尼400 mg口服，每日2次；尿嘧啶替加氟125 mg/m2口服，每日2次，結(jié)果mOS為7.4個月，mTTP為3.9個月，患者部分緩解4例(8%)，病情穩(wěn)定26例(49%)；主要的3/4度不良反應(yīng)有：疲乏(15%)、肝功能異常(13%)、血清脂肪酶升高(10%)、手足綜合征(9%)和出血(8%)[18]。此種聯(lián)合治療安全、不良反應(yīng)小、不易耐藥，為以腫瘤血管生成為靶點(diǎn)的化療展示了良好的前景。

2.7索拉非尼聯(lián)合順鉑與吉西他濱 吉西他濱是一種阿糖胞苷類似物，屬細(xì)胞周期特異性代謝類藥物，具有抗瘤譜廣、作用機(jī)制獨(dú)特、毒性反應(yīng)低等特點(diǎn)[19]。順鉑的主要作用機(jī)制是對DNA復(fù)制、RNA轉(zhuǎn)錄的抑制，激發(fā)細(xì)胞循環(huán)的停止和凋亡過程[20]。有人采用此種聯(lián)合給藥方法進(jìn)行研究，共有17例患者入組，在第一輪可以評估藥效的11例患者中，完全緩解1例，部分緩解3例，病情穩(wěn)定3例，DCR達(dá)到63%；在15例評估安全性的患者中，主要的3/4度不良反應(yīng)有：手足綜合征(13例)、腹瀉(13例)、黏膜炎(6例)、血小板減少癥(6例)[21]。數(shù)據(jù)初步證實，索拉非尼與順鉑和吉西他濱的聯(lián)合用藥治療晚期HCC有明顯療效。

3 小結(jié)與展望

除去第2.4節(jié)與2.7節(jié)缺少相關(guān)數(shù)據(jù)，上述其他的5種聯(lián)合治療方法的結(jié)果中，4種(80%)聯(lián)合治療的mOS>10個月，4種(80%)聯(lián)合治療的mTTP>6個月。整體而言，基于索拉非尼聯(lián)合治療HCC的Ⅱ期臨床數(shù)據(jù)可以看出，在mOS、mTTP以及DCR上相比，索拉非尼單藥治療有顯著提高，與其他藥物的聯(lián)合應(yīng)用引起的不良反應(yīng)頻率和索拉非尼單藥治療類似。

然而,這些臨床試驗存在樣本量小、病例不可控等缺點(diǎn)，同時在試驗設(shè)計上也并沒有加入索拉非尼單藥治療作為對照組，因而相比較索拉非尼的單藥治療數(shù)據(jù)并不直觀。為了提高臨床研究的質(zhì)量和便于相互比較，在臨床試驗設(shè)計上應(yīng)該參考美國肝病研究協(xié)會的指南[22]，選擇合適的目標(biāo)人群，確定統(tǒng)一的首要研究終點(diǎn)、設(shè)立索拉非尼單藥治療為對照，這樣才可能確保臨床研究的質(zhì)量，更好地指導(dǎo)臨床實踐。

綜上所述，索拉非尼聯(lián)合其他藥物治療HCC具有較好的應(yīng)用前景,但目前仍處于探索階段，且各種聯(lián)合方案存在樣本例數(shù)較少、缺乏統(tǒng)一評估標(biāo)準(zhǔn)、各研究難以橫向比較等缺點(diǎn)，尚需進(jìn)一步探索。

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