微RNA在心力衰竭中的作用

肖乾鳳(綜述),譚茗月(審校)

(中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院心血管內(nèi)科,長沙 410011)

心血管疾病是目前世界上第一大疾病，絕大多數(shù)心臟病最終發(fā)展結(jié)局是心力衰竭，而這些心臟病患者幾乎都死于心力衰竭。近年來心力衰竭的診斷和治療雖然得到了改善，住院率卻一直在增加。因此，有必要從分子機(jī)制進(jìn)一步識別心力衰竭中的發(fā)展過程，以便為診斷和治療心力衰竭提供新的方向。微RNA(microRNA，miRNA)是一類內(nèi)源性的高度保守的小分子非編碼RNA，通過與靶信使RNA的3′端結(jié)合，使其降解或抑制其翻譯，從而參與基因的轉(zhuǎn)錄和表達(dá)調(diào)控，調(diào)節(jié)機(jī)體細(xì)胞增殖、分裂、凋亡等過程，調(diào)控多種疾病的病理過程。心力衰竭中也可以檢測到多種miRNA水平的變化[1]。因此，可以通過一些特定的miRNA水平來診斷心力衰竭，還可以嘗試通過特異性地抑制或誘導(dǎo)一些miRNA的表達(dá)而從分子水平來治療心力衰竭。

1 miRNA與心肌細(xì)胞凋亡

心力衰竭發(fā)展過程中常伴有心肌細(xì)胞的壞死和凋亡，而壞死和凋亡是心力衰竭中心臟重構(gòu)的環(huán)節(jié)之一。各種心臟疾病都會導(dǎo)致心肌細(xì)胞功能失調(diào)，在缺血、缺氧、應(yīng)激、負(fù)荷過重、感染等條件下，心肌細(xì)胞會發(fā)生壞死和凋亡，許多研究發(fā)現(xiàn)miRNA參與該病理過程。

Hu等[2]發(fā)現(xiàn)在小鼠心肌梗死模型中，miR-210可通過作用于蛋白酪氨酸磷酸酶抑制心肌細(xì)胞凋亡。Mutharasan等[3]證實(shí)了在缺氧時miR-210上升，miR-210過表達(dá)可減少氧化應(yīng)激產(chǎn)物及其引起的細(xì)胞凋亡，氧化應(yīng)激時，p53和Akt(一種絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶)可使miR-210升高，而miR-210水平上升能減少AIFM3(一種凋亡誘導(dǎo)因子)水平，亦能作用于缺氧誘導(dǎo)因子(hypoxia-inducible factor，HIF)-32，但miR-210主要是通過減少線粒體活性氧類產(chǎn)物保護(hù)心肌細(xì)胞的。小鼠miR-214基因缺失可引起心臟收縮性喪失，增加凋亡。缺血性損傷時，miR-214能抑制鈉/鈣變換蛋白1(NCX1)和抑制鈣/鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白Ⅱδ(calcium/calmodulin-dependent protein Ⅱ delta，CaMⅡδ)、親環(huán)蛋白D和凋亡基因Bcl-2家族成員等Ca2+信號通路，維持心肌細(xì)胞Ca2+穩(wěn)態(tài)，防止心肌細(xì)胞因Ca2+負(fù)荷過重而導(dǎo)致的死亡[4]。在缺血性條件下，miR-24過表達(dá)可使小鼠心肌乳酸脫氫酶釋放減少，細(xì)胞穩(wěn)定性增加，壞死和凋亡率減低。研究表明，miR-24是通過抑制Bcl-2L11(Bcl-2-like 11)來保護(hù)心臟的[5]。Qian等[6]發(fā)現(xiàn)，miR-24直接抑制BH3區(qū)域，抑制蛋白質(zhì)Bim(前凋亡Bcl-2家族蛋白)的表達(dá)，抑制心肌細(xì)胞凋亡。Wang等[7]研究發(fā)現(xiàn)，在心肌細(xì)胞中，miR-494直接作用于前凋亡蛋白(PTEN、ROCK1、CaMIIδ等)和抗凋亡蛋白(成纖維細(xì)胞生長因子受體2、白細(xì)胞抑制因子)，激活線粒體信號通路Akt，保護(hù)心臟缺血再灌注損傷。miR-145過表達(dá)可抑制由H2O2引起的細(xì)胞壞死，氧化應(yīng)激產(chǎn)物表達(dá)和線粒體結(jié)構(gòu)破壞，它在心臟中的保護(hù)作用是通過抑制Bnip3(一種心肌細(xì)胞的線粒體凋亡途徑的啟動因子)的過表達(dá)，而Bnip3是心肌細(xì)胞中線粒體凋亡通路的起始因子[8]。Wang等[9]發(fā)現(xiàn)，miR-499能通過抑制磷酸酶介導(dǎo)的線粒體動力蛋白相關(guān)蛋白1(dynamin-related protein-1，DRP1)，減低DRP1在線粒體聚集和DRP1介導(dǎo)的線粒體破裂，從而抑制心肌細(xì)胞凋亡。在心臟缺氧時，miR-199a是下調(diào)的，低氧時補(bǔ)充miR-199a可通過作用于HIF-1ɑ和Sirt1(Sirt1下調(diào)脯氨酰1羥化酶2，穩(wěn)定Hif-1ɑ)，抑制HIf-1ɑ的表達(dá)和p53的穩(wěn)定性，減少凋亡[10]。Fang等[11]發(fā)現(xiàn)，miR-378缺乏可加重缺氧導(dǎo)致的心肌凋亡和細(xì)胞損傷，相反，其過表達(dá)能顯著增強(qiáng)細(xì)胞活性，減少乳酸脫氫酶的釋放，抑制凋亡和壞死，其作用機(jī)制為miRA-378通過作用于caspase-3，抑制caspase-3的表達(dá)，減少心肌細(xì)胞的缺血性損傷，在心臟病中治療凋亡和損傷。但Knezevic等[12]證實(shí)了miR-378的相反作用，過表達(dá)的miR-378通過直接作用于胰島素樣生長因子1(insulin-like growth factor-1，IGF-1)和減少Akt信號流增強(qiáng)心肌細(xì)胞凋亡，抑制miR-378能保護(hù)缺氧條件下IGF-1和Akt下調(diào)引起的細(xì)胞損傷。因此，miR-378對于心肌細(xì)胞凋亡的影響還有待于進(jìn)一步研究。Yeh等[13]發(fā)現(xiàn)，在麻醉的心臟中缺氧再灌注時，miR-27a可通過白細(xì)胞介素(interleukin，IL)10相關(guān)通路調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡。在miR-27a前體轉(zhuǎn)染的心肌細(xì)胞中，IL-10水平下降，核因子κB表達(dá)下調(diào)，能夠激活caspase-3和促進(jìn)凋亡。miR-1和miR-133在心肌凋亡中產(chǎn)生相反的效果，miR-1上調(diào)、miR-133下調(diào)促進(jìn)凋亡，反之亦然。miR-1通過作用于熱激蛋白(heat shock protein,Hsp)60、Hsp70的3′非翻譯區(qū)，減少Hsp60和Hsp70的蛋白質(zhì)水平，從而促進(jìn)凋亡，而miR-133通過作用于caspase-9基因序列的多個位點(diǎn)，抑制caspase-9的蛋白質(zhì)和信使mRNA的表達(dá)，抑制凋亡[14]。

2 miRNA與心臟重構(gòu)

心臟重構(gòu)是慢性心功能不全的必要環(huán)節(jié)，心力衰竭發(fā)展過程中最后都伴有心肌肥厚、心肌纖維化、心臟擴(kuò)大，miRNA對于這個環(huán)節(jié)也具有十分重要的調(diào)節(jié)作用。有研究總結(jié)了一些調(diào)節(jié)心肌肥厚的miRNA，其中，miR-1通過下調(diào)IGF-1、鈣調(diào)素、心肌強(qiáng)化因子2、Gata4(一種轉(zhuǎn)錄因子)等抑制Ca2+信號通路，抑制心臟肥厚[15-16]；在肥厚的心肌中miR-1的表達(dá)是下調(diào)的，miR-1還可作用于L-型鈣通道的β亞基，抑制β2鈣通道的表達(dá)，減低細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度，從而抑制心肌肥厚[17]。此外，miR-1的減少可使twinfilin-1(一種細(xì)胞骨架調(diào)節(jié)蛋白)表達(dá)增加，刺激心肌細(xì)胞肥厚[18]。miRNA-133通過作用于CnAβ(一種調(diào)節(jié)肥厚蛋白磷酸酶的因子)、活化T細(xì)胞核因子(nuclear factor of activated T cell，NFAT)c4、Rhoa(一種調(diào)節(jié)心臟肥厚GDP-GTP交換蛋白)、cdc42(與肥厚相關(guān)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)激酶)等下調(diào)肥厚蛋白磷酸酶、肥厚轉(zhuǎn)錄因子，抗心臟肥厚[15,19]。Dong等[20]發(fā)現(xiàn)，抑制磷酸酶或miR-133表達(dá)增加可防止心臟肥厚，miR-133通過后轉(zhuǎn)錄抑制磷酸酶/NFAT信號，抑制心臟肥厚；因此miR-133a可以調(diào)節(jié)心肌纖維化和肥厚，減少結(jié)締組織因子表達(dá)，減少纖維心肌重構(gòu)，改善舒張功能[21]。Wang等[22]也報道了miR-1和miR-133通過作用于IGF-1信號調(diào)節(jié)心臟肥厚。miR-29通過作用于彈性蛋白、原纖維蛋白及Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型膠原蛋白等抑制心肌細(xì)胞纖維化[23]。Wang等[24]發(fā)現(xiàn)，miR-9通過抑制心肌素而作用于NFATc3信號通路，抑制心臟肥厚；miR-98能抑制血管緊張素受體Ⅱ所致心房腦鈉肽信使RNA的上調(diào)，通過下調(diào)細(xì)胞周期蛋白D2抗凋亡抗肥厚，因此內(nèi)源性miR-98在介導(dǎo)硫氧還蛋白1抑制血管緊張素Ⅱ所致的心臟肥厚中具有重要作用[25]。miR-26b可通過調(diào)節(jié)Gata4調(diào)節(jié)心臟肥厚，miR-26b水平降低使Gata4上調(diào)，誘導(dǎo)心臟肥厚[26]。miR-30抑制結(jié)締組織生長因子抑制心臟肥厚[22]；miR-30b-5P在心臟肥厚中下調(diào)，通過抑制肥厚信號CaMIIδ來抑制心臟肥厚[27]。

miR-18b、miR-195、miR-199a、miR-199b、miR-21、miR-23和miR-499等是心臟中致肥厚的miRNA。miR-199b可通過抑制雙重特異性酪氨酸磷酸化調(diào)節(jié)酶1a，增強(qiáng)NFAT信號，促進(jìn)心臟肥厚[22,28]。miR-208通過抑制甲狀腺相關(guān)蛋白1和肌生成蛋白(負(fù)性調(diào)節(jié)肌細(xì)胞肥厚生長和增殖)及編碼重鏈肌球蛋白β促進(jìn)心肌肥厚[22,29]。Thum等[30]研究發(fā)現(xiàn)，miR-21通過抑制Spry1(sprouty homologue 1，一種酪氨酸激酶調(diào)節(jié)因子受體)，增強(qiáng)胞外信號調(diào)節(jié)激酶-促分裂原活化蛋白質(zhì)活性，調(diào)節(jié)纖維化細(xì)胞生長，控制心肌間質(zhì)的纖維化和肥厚程度。miR-21在心肌梗死后心房纖維化中也是上升的，抑制miR-21可抑制心房纖維化[31]。miR-23a通過抑制Murf1翻譯傳遞心臟肥厚信號NFATc3[22]，還通過作用于Foxo3a(一種轉(zhuǎn)錄因子)調(diào)節(jié)心臟肥厚，miR-23a轉(zhuǎn)基因小鼠模型中心臟肥厚，而基因剔除減少心臟肥厚[32]；miR-499則通過CnA(一種調(diào)節(jié)肥厚蛋白磷酸酶的因子)調(diào)節(jié)肥厚蛋白磷酸酶，促進(jìn)心臟肥厚[15]。miR-22上調(diào)能顯著增加細(xì)胞面積和影響肥厚標(biāo)志物的表達(dá)，抑制PETN信使RNA 3′端非翻譯區(qū)的活性和蛋白質(zhì)表達(dá)水平，miR-22下調(diào)能促進(jìn)PETN的表達(dá)，有效防止心肌肥厚[33]；miRNA-27b過表達(dá)可引起心臟肥厚和心功能失調(diào)，可能是通過作用于過氧化物酶體增殖物激活受體γ，還能抑制基質(zhì)金屬蛋白酶13，促進(jìn)心臟纖維化[34,35]。

3 心力衰竭中miRNA水平的變化

心力衰竭中常伴隨miRNA水平的變化，miR-1、miR-29、miR-30、miR-133、miR-150、miR-7、miR-378等在心力衰竭患者中的表達(dá)是下調(diào)的，而miR-23a、miR-125、miR-146、miR-195、miR-199、miR-214、miR-181b等是上調(diào)的。其中，miR-7和miR-378表達(dá)顯著下調(diào)，而miR-214和miR-181b表達(dá)顯著上調(diào)，這些miRNA從分子機(jī)制上影響心力衰竭的發(fā)生、發(fā)展過程；心力衰竭早期，這四種miRNA的改變可引起信號通路紊亂[36]。還有一些miRNA通過兒茶酚胺β1腎上腺素受體信號通路影響慢性心力衰竭的過程，在兒茶酚胺敏感性下降的心力衰竭中，miR-10、miR-300、miR-302、miR-302水平降低，miR-422顯著升高[37]。

miRNA還能作為診斷和治療心力衰竭的潛在標(biāo)志物。Satoh等[38]發(fā)現(xiàn)在擴(kuò)張型心肌病患者中，miR-208、miR-499水平上升，且miR-208表達(dá)與主要組織相容性復(fù)合體的信使RNA表達(dá)相關(guān)，與不良的臨床預(yù)后相關(guān)。Tijsen等[39]發(fā)現(xiàn)，miR-423-5P在心力衰竭中上升最明顯，且與N末端腦鈉肽前體水平和紐約心功能分級等級相關(guān)。血漿miR-126水平與腦鈉肽水平、心功能紐約心功能分級呈負(fù)相關(guān)[40]。miR-133也與腦鈉肽水平呈負(fù)相關(guān)[19]。miR-210也是充血性心力衰竭的良好標(biāo)志物，在鹽敏感心力衰竭小鼠中，miR-210的血漿水平和分子表達(dá)水平均升高，且紐約心功能分級Ⅲ-Ⅳ級患者較Ⅱ級和對照組高，miR-210也與腦鈉肽水平高度相關(guān)，miR-210高的患者腦鈉肽改善不明顯[41]。血漿腦鈉肽水平是診斷心力衰竭的可靠標(biāo)志物，因此可以依賴這些miRNA作為心力衰竭診斷和預(yù)后的標(biāo)志物，作為心力衰竭診斷的補(bǔ)充和鑒別一些其他原因引起的腦鈉肽升高疾病。根據(jù)這些miRNA在心力衰竭中的作用機(jī)制，通過誘導(dǎo)或抑制某些miRNA的表達(dá)來預(yù)防和治療心力衰竭，如miR-212/132缺乏的小鼠可以保護(hù)壓力負(fù)荷過重引起的心力衰竭，miR-132抑制劑可挽救小鼠心臟肥厚和心力衰竭[42]。

4 小 結(jié)

miRNA研究為心血管疾病的診斷和治療開辟了新領(lǐng)域。研究表明，許多miRNA在心力衰竭心肌細(xì)胞凋亡、心臟重塑的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程中都有一定的調(diào)節(jié)作用，且心力衰竭患者中還可檢測到一些miRNA水平的變化，其中miR-423-5P、miR-126、miR-133和miR-210與腦鈉肽存在一定的關(guān)系，可通過這些特定作用的miRNA來提高對心力衰竭的進(jìn)一步認(rèn)識。明確miRNA在心力衰竭中的作用，從分子水平上研究心力衰竭的病理過程，未來可能根據(jù)這些miRNA的水平作為診斷心力衰竭和判斷其預(yù)后的重要標(biāo)志物。隨著對miRNA的深入研究，一些miRNA很有可能成為治療心力衰竭的靶點(diǎn)，但這一過程仍在探索之中。

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