復(fù)發(fā)性胃腸間質(zhì)瘤的臨床治療

章斐然 謝澳斯 陳君填 李 威

汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院胃腸外科，廣東省汕頭市 515041

胃腸間質(zhì)瘤 （Gastrointestinal stromal tumors，GIST）是胃腸道最常見(jiàn)的間葉源性腫瘤，在生物學(xué)行為分為良性、潛在惡性、惡性三類，免疫組化檢測(cè)通常表達(dá)CD117，大部分病例具有c－kit或PDGFRA基因活化突變［1］，是最常見(jiàn)的消化道間葉組織源性腫瘤，起源于胃壁固有肌層或黏膜肌層。外科手術(shù)是GIST的常規(guī)治療手段，但術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)率高，特別是對(duì)于中高危的GIST術(shù)后超半數(shù)的患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)。盡管近年來(lái)，靶向治療廣泛運(yùn)用于GIST的臨床治療，降低了術(shù)后患者的腫瘤復(fù)發(fā)率，但是術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的患者仍占有一定比例。如何進(jìn)一步治療術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移是目前臨床談?wù)摰臒狳c(diǎn)及難點(diǎn)問(wèn)題。GIST發(fā)病率約為1／10萬(wàn)～2／10萬(wàn)，約占全部胃腸道腫瘤的1%～3%，占全部軟組織肉瘤的5%，其發(fā)病的性別差異無(wú)顯著性，男女發(fā)病率大體相等，可見(jiàn)于任何年齡，但主要發(fā)生在中老年人，通常以50～70歲為高峰年齡組，GIST最常見(jiàn)的轉(zhuǎn)移部位是肝臟及腹膜。2002年FDA批準(zhǔn)酪氨酸激酶的抑制劑甲磺酸伊馬替尼作為治療GIST的靶向藥物，為治療GIST提供了新的治療手段，特別是術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的患者，對(duì)于提高GIST的生存率起到重要的作用。因此，術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的治療不單純是手術(shù)治療，而是靶向治療及手術(shù)治療的互相結(jié)合。本研究為我院近5年來(lái)收治的30例復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性GIST患者的臨床資料，復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性GIST的治療，報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 自2008年1月－2012年12月間共收治復(fù)發(fā)性胃腸間質(zhì)瘤患者30例，首次治療均為手術(shù)治療，其中男16例，女14例，年齡39～62歲，中位年齡49.3歲。腫瘤原發(fā)部位：胃22例（73.3%），小腸6例（20.0%），結(jié)腸1例（3.3%），腸系膜1例（3.3%）。首次手術(shù)方法 ：完全切除術(shù)24例，姑息切除術(shù)6例。30例患者均由CT或MRI檢查證實(shí)為術(shù)后復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。二次手術(shù)時(shí)有13例為原病灶復(fù)發(fā)，11例為肝臟轉(zhuǎn)移，4例腹膜轉(zhuǎn)移，2例其他部位轉(zhuǎn)移。

1.2 方法 本組30例患者由影像學(xué)證實(shí)為術(shù)后復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移后，立即給予伊馬替尼口服，400mg／d。中位持續(xù)時(shí)間為14（2～50）個(gè)月。用藥后1個(gè)月復(fù)查CT或MRI，連續(xù)3個(gè)月復(fù)查CT或MRI 1次?？诜榴R替尼疾病狀態(tài)分為2種臨床類型：（1）完全緩解（Complete response，CR）、部分緩解（Partialresponse，PR）或疾病穩(wěn)定（Stable disease，SD）：患者對(duì)伊馬替尼療效顯著，可以完全手術(shù)切除所有瘤灶，這組患者定義為有效（Responsive disease，RD），為RD組；（2）耐藥：患者對(duì)伊馬替尼治療起初有效，3個(gè)月后出現(xiàn)疾病進(jìn)展，為繼發(fā)耐藥?；颊邔?duì)伊馬替尼治療無(wú)效或者最初有效，但在6個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)疾病進(jìn)展，為原發(fā)耐藥。把原發(fā)耐藥和繼發(fā)耐藥患者定義為疾病進(jìn)展（Progression disease，PD），為PD組。手術(shù)治療時(shí)間為開(kāi)始伊馬替尼治療12個(gè)月時(shí)，或在患者腫瘤體積不再縮小或強(qiáng)化程度不再下降，并保持2個(gè)月左右。

1.3 統(tǒng)計(jì)分析 采用統(tǒng)計(jì)軟件SPSS18.0，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

口服伊馬替尼治療1個(gè)月后復(fù)查腹部CT，根據(jù)影像學(xué)結(jié)果，其中：4例得到完全緩解（CR），9例為部分緩解（PR），5例為病情穩(wěn)定（SD），12例出現(xiàn)病情進(jìn)展（PD）。30例患者中RD組18例，PD組12例。

RD組中13例（13／18）患者手術(shù)時(shí)完全切除腫瘤，5例患者因發(fā)生肝臟多發(fā)轉(zhuǎn)移而無(wú)法完全切除腫瘤。而PD組的12例患者中只有1例獲得腫瘤完全切除，11例不完全切除腫瘤。完全切除腫瘤率46.7%。除1例患者死亡外所有患者均存活。中位隨訪時(shí)間為52個(gè)月（8～82個(gè)月）。PD組所有患者在術(shù)后10個(gè)月內(nèi)均出現(xiàn)了疾病進(jìn)展。RD組PFS為24.9個(gè)月，PD組為2.7個(gè)月，兩組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。

3 討論

胃腸間質(zhì)瘤是消化道原始間葉組織非定向分化腫瘤，發(fā)生在消化道肌層，向腔內(nèi)和黏膜面雙向生長(zhǎng)。手術(shù)治療是主要方法，傳統(tǒng)化療和放療臨床效果差。但單純手術(shù)治療術(shù)后復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移率高，胃腸間質(zhì)瘤（GIST）術(shù)后復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移是導(dǎo)致患者死亡的主要原因。GIST手術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)的時(shí)間一般為20～25個(gè)月。影響術(shù)后復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)期療效的主要臨床因素有腫瘤大小、核分裂像數(shù)、腫瘤部位、腫瘤是否破裂、是否侵犯周圍組織、是否完整切除腫瘤等，其中起主導(dǎo)作用的因素是腫瘤大小和核分裂像。Fletcher等以腫瘤最大直徑和細(xì)胞核分裂像數(shù)（50HPF下的計(jì)數(shù)）對(duì)GIST進(jìn)行危險(xiǎn)程度的分類，具體有四個(gè)分級(jí)：極低危（＜2cm和＜5／50HPF）、低危（2～5cm和＜5／50HPF）、中危（＜5cm和6～10／50HPF或5～10cm 和＜5／50HPF）、高危（＞5cm和＞5／50HPF或＞10cm和＞10／50HPF）。腫瘤危險(xiǎn)程度越高，復(fù)發(fā)率越高。

但是對(duì)于復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移病例是再采用外科手術(shù)，還是予以伊馬替尼口服后再手術(shù)，目前仍有爭(zhēng)論。單純?cè)俅问中g(shù)對(duì)于復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的GIST治療效果差，二次切除術(shù)后復(fù)發(fā)率高，所以目前對(duì)于術(shù)后復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移GIST的治療不單純手術(shù)治療，而是提倡先采用分子靶向性藥物治療后，再?zèng)Q定是否行手術(shù)治療。甲磺酸伊馬替尼是一種選擇性酪氨酸蛋白激酶抑制劑，可選擇性作用于消化道間質(zhì)細(xì)胞中酪氨酸激酶，阻斷細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)介導(dǎo)途徑，發(fā)揮抑制腫瘤生長(zhǎng)的作用。大量臨床研究表明，甲磺酸伊馬替尼能有效治療復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的病例，甲磺酸伊馬替尼已被NCCN指南列為胃腸間質(zhì)瘤輔助靶向治療藥物。

目前伊馬替尼是復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移GIST的一線治療藥物，一般推薦初始口服劑量為400mg／d。但是對(duì)于c－kit外顯子9突變患者，國(guó)外學(xué)者推薦伊馬替尼初始治療劑量應(yīng)為800mg／d，而對(duì)于c－kit外顯子9突變的中國(guó)GIST患者，推薦伊馬替尼初始治療劑量為600mg／d，因?yàn)閲?guó)人的GIST患者多數(shù)無(wú)法耐受伊馬替尼800mg／d治療［2］。對(duì)于復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的GIST患者，伊馬替尼治療時(shí)間為持續(xù)用藥，直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不能耐受的毒性。專家推薦對(duì)于復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的GIST患者進(jìn)行靶向治療之前，必須進(jìn)行基因檢測(cè)。檢測(cè)基因突變的位點(diǎn)應(yīng)包括c－kit基因的第9、11、13和17號(hào)外顯子以及PDGFRA基因的第12和l8號(hào)外顯子，其中優(yōu)先檢測(cè)c－kit基因第11和9號(hào)兩個(gè)外顯子，因?yàn)橛捎?5%～85%的GIST的基因突變發(fā)生在這兩個(gè)外顯子［3］。

在服用伊馬替尼3d后，多數(shù)患者自覺(jué)癥狀有所改善，多數(shù)患者在用藥2～3個(gè)月后癥狀得到明顯改善，這是對(duì)藥物治療反應(yīng)敏感的表現(xiàn)。本研究中多數(shù)患者在服藥3d后腹痛均有所改善，2周內(nèi)腹痛基本消失，精神、體力明顯好轉(zhuǎn)，這與現(xiàn)有報(bào)道結(jié)果基本一致。伊馬替尼治療GIST不良反應(yīng)發(fā)生率低，對(duì)于多數(shù)患者能耐受，安全性好。

現(xiàn)在國(guó)內(nèi)外諸多學(xué)者多主張，對(duì)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移者先應(yīng)用伊馬替尼治療3～12個(gè)月后，再考慮是否采用外科手術(shù)切除。Raut等曾報(bào)道69例復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移病例用靶向藥物治療后的手術(shù)狀況，1年P(guān)FS狀態(tài)者占80%。Gronchi等也報(bào)道，對(duì)伊馬替尼有效者，外科手術(shù)2年無(wú)病生存率（DSF）可達(dá)60%。已有報(bào)道術(shù)前服用伊馬替尼400mg／d，8～12周后手術(shù)，2年P(guān)FS達(dá)77.3%，2年生存率達(dá)到90.9%。近年來(lái)，在伊馬替尼使患者臨床獲益的同時(shí)，也有關(guān)于用藥后不同時(shí)間誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡及減少腫瘤血流變化的研究，為進(jìn)一步采用靶向藥物聯(lián)合外科手術(shù)提供了理論依據(jù)。中國(guó)專家建議，應(yīng)用伊馬替尼后再手術(shù)，需要停藥1周。而國(guó)外專家對(duì)此并未重視?？赡苁且蚴中g(shù)血源、監(jiān)護(hù)等條件優(yōu)于國(guó)內(nèi)。本組30例患者中，RD組PFS為24.9個(gè)月，PD組為2.7個(gè)月，兩組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），顯示對(duì)于復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性GIST患者，伊馬替尼治療有效者再手術(shù)切除是可行的。

但是不是所有復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性的GIST患者口服伊馬替尼治療都能達(dá)到腫瘤完全緩解或部分緩解，該研究組中有12例患者口服伊馬替尼治療后出現(xiàn)腫瘤進(jìn)展，并且再次行手術(shù)治療，其中只有1例患者能手術(shù)完全切除。所以，對(duì)于伊馬替尼治療期間部分病灶出現(xiàn)進(jìn)展的GIST患者分為兩類：局限性進(jìn)展的GIST，在評(píng)估手術(shù)可以完整切除局限進(jìn)展腫瘤的情況下，仍建議實(shí)施手術(shù)治療，術(shù)后可繼續(xù)原劑量伊馬替尼或增加劑量治療，也可選擇舒尼替尼治療；廣泛進(jìn)展的GIST，不建議采取手術(shù)，可以增加伊馬替尼治療，或改用舒尼替尼治療［4］。

對(duì)于伊馬替尼與舒尼替尼治療后均進(jìn)展的GIST患者，可以考慮參加新藥臨床研究，服用瑞戈非尼。目前瑞戈非尼用于治療伊馬替尼與舒尼替尼失敗的GIST，作為三線治療藥物已經(jīng)獲得美國(guó)FDA的批準(zhǔn)，經(jīng)多中心研究證實(shí)可以改善無(wú)進(jìn)展生存期［5］。

雖然，對(duì)伊馬替尼原發(fā)性耐藥的患者只占到15%，但是隨著靶向治療藥物長(zhǎng)期的使用，病灶可能出現(xiàn)第二次基因突變而產(chǎn)生對(duì)伊馬替尼的繼發(fā)性耐藥而導(dǎo)致腫瘤的再次進(jìn)展。因此，靶向治療后選擇適宜的時(shí)機(jī)進(jìn)行手術(shù)對(duì)于獲得更好的無(wú)疾病進(jìn)展生存及總存活率相當(dāng)重要，必須定期復(fù)查，嚴(yán)密監(jiān)測(cè)治療效果。目前是通過(guò)影像學(xué)檢查了解腫瘤的大小，從而判斷靶向治療的效果。由于通過(guò)影像學(xué)檢查了解伊馬替尼治療效果一般需要2～6個(gè)月的時(shí)間，目前認(rèn)為從開(kāi)始靶向治療到手術(shù)的最佳時(shí)間為在開(kāi)始伊馬替尼治療后的6～12個(gè)月。另外由于開(kāi)始口服伊馬替尼治療到腫瘤出現(xiàn)進(jìn)展的中位時(shí)間是2年，故一般都必須在服藥2年內(nèi)行手術(shù)治療 。近10年，對(duì)于原發(fā)GIST的治療已達(dá)成許多專家共識(shí)，但目前對(duì)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移患者的治療仍難以規(guī)范統(tǒng)一［6，7］，只有攻克復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的病例，才能使 GIST 的治療更上一個(gè)層次。

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