急性胰腺炎發(fā)病中腺泡細(xì)胞自噬與凋亡機(jī)制關(guān)系的研究進(jìn)展

葉 浩綜述，張樹友審校

0 引 言

急性胰腺炎(acute pancreatitis，AP)是一種具有較高發(fā)病率和病死率的臨床常見急腹癥，一般分為輕癥AP(mild acute pancreatitis，MAP)和重癥AP(severe acute pancreatitis，SAP)，約 20% ～30% 的患者可發(fā)展為SAP并導(dǎo)致多器官功能衰竭，總體病死率為5% ～10%［1］。AP目前無特殊藥物及治療方法。近年來隨著醫(yī)療及護(hù)理水平的提高，該病病死率有所下降，介入治療如內(nèi)窺鏡逆行胰膽管造影術(shù)(endoscopic retrograde cholangiopancreatography，ERCP)等手術(shù)治療可降低SAP住院患者的病死率。人們對(duì)細(xì)胞凋亡及壞死在AP中的作用及其機(jī)制進(jìn)行了比較深入的研究，認(rèn)為凋亡在AP中作為一個(gè)保護(hù)機(jī)制，抑制凋亡則會(huì)使AP病情加重。自噬是繼細(xì)胞凋亡和壞死之后AP腺泡細(xì)胞死亡方式的又一研究熱點(diǎn)，但目前國(guó)內(nèi)外對(duì)其在AP中的作用及其機(jī)制還處于起步階段。

1 細(xì)胞主要死亡方式

胰腺腺泡細(xì)胞凋亡和壞死是我們較為熟知的2種死亡方式。近年來，自噬性細(xì)胞死亡和脹亡也開始被人們認(rèn)識(shí)并逐漸引起重視［2］。脹亡常伴有漿膜滲透屏障衰竭，進(jìn)而引起細(xì)胞內(nèi)酶及其他內(nèi)容物釋放，在組織學(xué)上的變化就是發(fā)展為壞死，即“腫脹性壞死”。除此之外，人們又發(fā)現(xiàn)了壞死性凋亡模式，并認(rèn)為也是一種受調(diào)節(jié)的細(xì)胞死亡方式。壞死是人們?cè)缙趶牟±硇螒B(tài)學(xué)特點(diǎn)定義細(xì)胞的一種死亡方式，是一種在較強(qiáng)應(yīng)激狀態(tài)下細(xì)胞的一種被動(dòng)死亡方式，常伴有組織的炎癥反應(yīng)。起初認(rèn)為凋亡是一種受調(diào)節(jié)的caspase依賴的機(jī)制，而壞死是由無調(diào)節(jié)的過程所致，然而越來越多的研究表明壞死也可作為一種程序性細(xì)胞死亡方式，它可從受調(diào)節(jié)的非caspases依賴的細(xì)胞信號(hào)途徑中發(fā)生，其形態(tài)學(xué)特征像壞死，稱為壞死性凋亡［3-4］。Zhou 等［5］認(rèn)為，MLKL、PGAM5、Drp1、DAI、RIP1 和 RIP3 在程序性壞死信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中起關(guān)鍵作用。

1.1 凋亡 凋亡又稱Ⅰ型程序性細(xì)胞死亡，目前關(guān)于凋亡機(jī)制的研究已比較明確，發(fā)現(xiàn)了許多關(guān)鍵的細(xì)胞靶因子參與了其過程，這其中包括caspases。在凋亡的整個(gè)過程中，牽涉到很多相關(guān)基因的參與表達(dá)，凋亡的典型細(xì)胞形態(tài)學(xué)改變包括:細(xì)胞皺縮、核濃縮、染色質(zhì)邊集、DNA降解、膜起泡、核和細(xì)胞質(zhì)斷裂成凋亡小體，后被鄰近的細(xì)胞(包括周邊的巨噬細(xì)胞和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的小膠質(zhì)細(xì)胞)吞噬和降解。在這個(gè)過程中，細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)保持完整，防止細(xì)胞外碎片堆積，因此不伴炎癥反應(yīng)。參與凋亡的基因很多，主要包括Bcl-2家族和caspase家族。Messner等［6］指出，在特定情況下凋亡過程也許未完成，而接著繼發(fā)壞死。當(dāng)細(xì)胞由凋亡向壞死轉(zhuǎn)換后導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)炎癥因子釋放，導(dǎo)致炎癥發(fā)生。

1.2 自噬 自噬又名Ⅱ型程序性細(xì)胞死亡，是繼細(xì)胞凋亡之后細(xì)胞死亡方式的又一研究熱點(diǎn)，為真核細(xì)胞所特有。自噬是指自噬體與溶酶體結(jié)合，自噬體由細(xì)胞通過雙層膜結(jié)構(gòu)包裹待降解產(chǎn)物形成，與溶酶體結(jié)合后通過溶酶體酶的降解，為細(xì)胞代謝提供能量并完成細(xì)胞的更新。自噬的形成過程包括4個(gè)階段:啟動(dòng)階段、延長(zhǎng)階段、成熟階段及自噬體的裂解。自噬過程的分子機(jī)制復(fù)雜，目前研究表明，在哺乳動(dòng)物及酵母菌中存在有超過30多種與自噬形成的相關(guān)基因(autophagy-related gene，Atg)［7］。自噬的調(diào)節(jié)亦是一個(gè)復(fù)雜的過程，參與到自噬過程中的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子非常復(fù)雜，自噬調(diào)控的信號(hào)通路包括mTOR途徑和不依賴mTOR途徑。自噬在細(xì)胞中的作用相當(dāng)于一把“雙刃劍”，研究表明:基質(zhì)細(xì)胞衍生因子-1β可通過誘導(dǎo)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞自噬從而使細(xì)胞存活［8］。但在特定狀態(tài)下，過度的自噬過程的發(fā)生可引起凋亡細(xì)胞的程序性死亡，也叫自噬性程序性細(xì)胞死亡［9］。

2 凋亡和自噬在AP中的作用

2.1 凋亡與AP 研究表明，胰腺腺泡細(xì)胞凋亡在AP中有重要意義，被認(rèn)為是一種保護(hù)機(jī)制［10］。抑制凋亡使AP癥狀明顯加重，誘導(dǎo)凋亡則可改善AP的嚴(yán)重程度。很多基因參與了AP細(xì)胞凋亡，包括Bcl-2家族和caspase家族。Bcl-2家族可分為凋亡抑制基因如Bcl-2、Bcl-xl、Bcl-w、mcl-1 等和凋亡促進(jìn)基因如Bax、Bel-x5、Bak、Bad 等;caspase家族包括為細(xì)胞凋亡的起始者(caspase-2，caspase-8，caspase-9 和caspase-10)與執(zhí)行者(caspase-3，caspase-6和 caspase-7)，研究證明caspase-3是哺乳動(dòng)物細(xì)胞凋亡的關(guān)鍵酶［11］。近年來，有人提出與凋亡相關(guān)的微小RNA(MicroRNA，miRNA)參與了AP的發(fā)病，在大鼠AP模型中檢測(cè)出可能與凋亡相關(guān)的miRNA，其中上調(diào)表達(dá)miRNA 5條，下調(diào)miRNA 3條，這為鑒定AP凋亡相關(guān)性miRNA 建立了實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)［12］。

2.2 自噬與AP 胰酶的激活和炎癥反應(yīng)被認(rèn)為是AP發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵機(jī)制，AP早期腺泡細(xì)胞中便發(fā)現(xiàn)大量空泡，研究證明蛋白酶原激活發(fā)生在這些空泡結(jié)構(gòu)中，這些空泡是雙層膜的，且膜上有自噬標(biāo)志物L(fēng)C3-Ⅱ的存在，這些空泡結(jié)構(gòu)后期被證明是自噬泡。Mareninova等［13］認(rèn)為受損的自噬參與了大鼠AP胰腺腺泡空泡形成及胰蛋白酶的激活;他們的動(dòng)物模型降解自噬的長(zhǎng)壽蛋白下降，包含某些細(xì)胞器如線粒體、高爾基體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)及細(xì)胞質(zhì)中的一些可溶性蛋白的大量自噬泡的存在，提示自噬異常，而溶酶體蛋白酶的減少使自噬溶酶體增加，而溶酶體蛋白酶缺陷和不平衡(Cathepsin B與Cathepsin L)從而造成自噬溶酶體的降解能力下降，使得大量的酶原堆積在自噬溶酶體內(nèi)引起酶原激活和細(xì)胞損傷，因此過多的自噬是引起酶原激活的原因，受損的自噬參與了胰蛋白酶原的激活。Mizushima等［14］報(bào)道，禁食的GFP-LC3小鼠胰腺組織中誘導(dǎo)了大量的自噬，并伴隨酶原顆粒的減少，但沒有產(chǎn)生與AP相似的形態(tài)學(xué)變化，揭示了正常的自噬功能并不是AP的發(fā)病原因。Feng等［15］認(rèn)為，白細(xì)胞介素-22能通過抑制自噬使大鼠AP病情好轉(zhuǎn)。Kim等［16］指出熱休克蛋白(HSP70)與自噬在AP中有相關(guān)性。

2.3 自噬與凋亡在AP中的相互關(guān)系 自噬和凋亡在AP中的關(guān)系復(fù)雜，目前國(guó)內(nèi)外關(guān)于此方面的研究比較少見，但在腫瘤細(xì)胞的研究中有相關(guān)報(bào)道。在AP發(fā)病中，自噬、凋亡往往共同參與調(diào)控腺泡細(xì)胞的命運(yùn)。自噬參與了酶原的激活，而腺泡細(xì)胞凋亡被認(rèn)為是一種保護(hù)機(jī)制，兩者共同存在于AP中，關(guān)系相當(dāng)復(fù)雜，對(duì)立統(tǒng)一存在于AP發(fā)病過程。

2.3.1 自噬對(duì)凋亡的影響 有人認(rèn)為自噬可調(diào)控凋亡，自噬可抑制細(xì)胞凋亡從而使細(xì)胞存活，但也有人認(rèn)為自噬和凋亡相互促進(jìn)。研究表明:抑制AP胰腺腺泡細(xì)胞的自噬可促進(jìn)細(xì)胞的凋亡［17］，因此抑制腺泡細(xì)胞的自噬可改善病情。在國(guó)內(nèi)，有人以AP大鼠為對(duì)象，用自噬抑制劑3-MA抑制自噬后，發(fā)現(xiàn)凋亡現(xiàn)象增強(qiáng)［18］。在人乳腺癌細(xì)胞 MCF-7中，細(xì)胞自噬早于凋亡的發(fā)生，而凋亡能被自噬抑制劑如3-MA所抑制。在凋亡受損時(shí)，自噬也可作為備用方式造成細(xì)胞死亡，自噬自身亦可引起細(xì)胞死亡。Zhang等［19］認(rèn)為自噬相關(guān)蛋白p62/SQSTM1可誘導(dǎo)凋亡的發(fā)生。

2.3.2 凋亡對(duì)自噬的影響 自噬和凋亡的關(guān)系本來就是一個(gè)爭(zhēng)議很大的話題。Chvanov等［17］認(rèn)為自噬與凋亡在AP發(fā)病中相互拮抗，抑制凋亡也會(huì)誘導(dǎo)胰腺腺泡細(xì)胞自噬性死亡。有人以內(nèi)皮細(xì)胞為研究對(duì)象，認(rèn)為凋亡對(duì)細(xì)胞自噬無明顯影響，但在Hela細(xì)胞中，抑制凋亡，可使細(xì)胞自噬增強(qiáng)［20］。

總之，自噬與凋亡存在重要聯(lián)系，在不同疾病、同一疾病不同發(fā)展階段、不同組織中其相互作用機(jī)制不同。凋亡的調(diào)控機(jī)制很多，其中線粒體途徑、死亡受體途徑和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)壓力途徑與自噬也存在聯(lián)系。Djavaheri等［21］以實(shí)驗(yàn)證實(shí)在線粒體和死亡受體介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡中，自噬相關(guān)蛋白Beclin 1是caspase 3、caspase 7、caspase 8的剪切對(duì)象，剪切后的 Beclin 1將失去自噬誘導(dǎo)活性，而具有促進(jìn)細(xì)胞凋亡的作用。當(dāng)細(xì)胞發(fā)生凋亡時(shí)，Atg5同樣可被caspase剪切，與線粒體上的 Bcl-2相互作用失去自噬誘導(dǎo)活性，加速細(xì)胞凋亡性死亡［22］。自噬和凋亡信號(hào)通路分子調(diào)節(jié)機(jī)制相互交錯(cuò)，當(dāng)細(xì)胞處于應(yīng)激狀態(tài)下，某一刺激信號(hào)可能激活其中一條信號(hào)通路，而與其相關(guān)聯(lián)的分子信號(hào)往往又激活另一條信號(hào)通路并調(diào)整一些非常關(guān)鍵的基因。目前關(guān)于自噬與凋亡在AP中的關(guān)系，尚未見相關(guān)報(bào)道。有研究發(fā)現(xiàn)某些分子信號(hào)和信號(hào)通路相關(guān)蛋白在AP中表達(dá)異常，這些分子和通路同時(shí)與凋亡和自噬相關(guān)。

3 AP發(fā)病過程中與自噬和凋亡相關(guān)的共同分子機(jī)制

3.1 磷脂酰肌醇-3激酶(phosphatidylinositol-3 kinase，PI3K)/Akt PI3K包括多種亞單位和亞型，主要分為Ⅰ型、Ⅱ型和Ⅲ型，PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路的構(gòu)成包括 RTK→PI3K→PKB/Akt→TSC2/TSCl→Rheb→mTOR1/mToR2→S6Ks/4E-BPl。Akt又叫蛋白激酶B，是PI3K下游重要的分子，主要分為Akt1、Akt2和Akt3。近年研究表明 PI3K/Akt信號(hào)通路能經(jīng)多種途徑調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡，使細(xì)胞存活，其主要的機(jī)制包括:①BAD屬于Bcl-2家族，BAD與Bcl-2或Bcl-xl形成復(fù)合體促進(jìn)凋亡，BAD如被磷酸化，就能與伴侶蛋白(Chaperone)14-3-3結(jié)合，從而阻斷BAD與Bcl-2/或Bcl-xl結(jié)合，抑制凋亡，而Akt是很強(qiáng)的BAD激酶。研究證明LY294002能阻止Akt引起的BAD磷酸化［23］。②直接或間接調(diào)控轉(zhuǎn)錄因子家族如 Forkhead、核因子-κB(nuclear factor-κB，NF-κB)、p53 等，進(jìn)一步調(diào)控細(xì)胞存活，NF-κB 活化后，促進(jìn)細(xì)胞Bcl-xl表達(dá)。PI3K/Akt是調(diào)控細(xì)胞自噬的一條重要的信號(hào)通路，通過mTOR機(jī)制調(diào)節(jié)自噬。自噬體形成與AP時(shí)胰蛋白酶原的激活相關(guān)。研究表明:采用PI3K基因敲除建立的AP小鼠模型，發(fā)現(xiàn)胰腺炎炎癥程度減輕，凋亡現(xiàn)象較前明顯，但無明顯自噬變化，提示PI3K可調(diào)控胰腺腺泡細(xì)胞凋亡［24］。對(duì)采用PI3Kγ基因敲除的AP小鼠模型，發(fā)現(xiàn)胰腺腺泡細(xì)胞自噬明顯減輕，說明PI3K可增強(qiáng)自噬而促進(jìn)酶原激活［25］。國(guó)內(nèi)有學(xué)者認(rèn)為:化療藥物可通過PI3K-Akt-mTOR信號(hào)通路誘導(dǎo)自噬從而降低腫瘤化療敏感性［26］。

3.2 NF-κB 和腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α) 在AP中往往伴有轉(zhuǎn)錄因子NF-κB的激活，進(jìn)而使多種促炎基因的轉(zhuǎn)錄。NF-κB被認(rèn)為是AP炎癥反應(yīng)的一個(gè)關(guān)鍵因素。研究表明:硫化氫合成的相關(guān)酶胱硫醚7一裂解酶抑制劑(DL-propargylglycine，PAG)可誘導(dǎo)AP胰腺腺泡細(xì)胞凋亡從而對(duì)模型大鼠起保護(hù)作用，同時(shí)伴有NF-κB表達(dá)減弱，并認(rèn)為這種由PAG誘導(dǎo)的凋亡可能與其抑制NF-κB活性相關(guān)聯(lián)［27］。NF-κB調(diào)控的凋亡相關(guān)靶基因包括BCL-X，cIAPs等。在 AP發(fā)病過程中，NF-κB信號(hào)通路也參與了其他重要器官的損傷，其機(jī)制主要是促進(jìn)細(xì)胞凋亡，如在AP肝損傷時(shí)，NF-κB增強(qiáng)肝枯否細(xì)胞凋亡從而加重AP肝損傷［28］。在AP肺損傷中也有相關(guān)報(bào)道。Yang等［29］認(rèn)為:NF-κB可誘導(dǎo) AP胰腺腺泡細(xì)胞自噬，NF-κB抑制劑PDTC(吡咯烷二硫代氨基甲酸鹽)可抑制NF-κB活性減輕自噬從而抑制胰蛋白酶原的活化，因此抑制NF-κB活性可能對(duì)AP治療有意義。TNF-α在AP發(fā)生時(shí)表達(dá)增高，有研究表明:TNF-α可調(diào)控AP時(shí)caspase-3的表達(dá)，抑制TNF-α、caspase-3陽(yáng)性率，胰腺細(xì)胞的凋亡指數(shù)顯著升高［30］。在AP發(fā)病中:TNF-α、白細(xì)胞介素-8(Interleukin-8，IL-8)與肺損傷中 PMNs的凋亡延遲相關(guān)［31］。有學(xué)者指出:TNF-α誘導(dǎo)蛋白3相互作用蛋白1是重要的NF-κB調(diào)控蛋白，可調(diào)控NF-κB的表達(dá)及細(xì)胞凋亡［32］。另有研究提出，TNF-α亦參與了自噬的調(diào)節(jié)，Ye等［33］發(fā)現(xiàn)，TNF-α 可誘導(dǎo)細(xì)胞自噬的發(fā)生。

3.3 Bcl-2與Beclin Bcl-2是參與調(diào)控凋亡的關(guān)鍵因素，抗凋亡和促凋亡相互作用，共同調(diào)控線粒體結(jié)構(gòu)及功能的穩(wěn)定性。Bcl-2能通過BH3結(jié)構(gòu)域與同族促凋亡蛋白結(jié)合而形成異原二聚體從而維持促凋亡蛋白在細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)定分布。在AP中Bcl-2在防治腺泡細(xì)胞和導(dǎo)管上皮細(xì)胞過度凋亡中起作用。在AP中常伴有胰腺腺泡細(xì)胞凋亡，凋亡在AP中被認(rèn)為是一種保護(hù)機(jī)制。Bcl-2常被用作為凋亡的檢測(cè)指標(biāo)。但近年來又有研究表明:Bcl-2可與自噬相關(guān)基因Beclin-1結(jié)合從而阻止其介導(dǎo)的細(xì)胞自噬［34］。研究表明:抗凋亡蛋白Bcl-2具有能夠容納BH3結(jié)構(gòu)域的疏水凹槽且其能與Beclin1結(jié)合，結(jié)合后形成Bcl-2-Beclin1-Vps34復(fù)合物，使脂質(zhì)激酶Vps34活性明顯下降，可抑制Beclin1介導(dǎo)的自噬［35］。

3.4 Atg5 自噬過程包括很多Atg的參與，各種Atg在自噬發(fā)生發(fā)展過程中的不同階段發(fā)揮不同作用，其中部分參與隔離膜的形成，部分參與自噬體的形成，部分參與自噬體與溶酶體的結(jié)合形成自噬溶酶體。各種自噬基因相互配合共同完成自噬過程。Atg5在自噬過程中是很重要的角色，在自噬體形成前期，Atg5和Atg12結(jié)合形成自噬共軛連接體Atg5-Atg12，為自噬形成所必須。對(duì)Atg5基因敲除小鼠腹腔注射雨蛙肽誘導(dǎo)AP模型，發(fā)現(xiàn)自噬現(xiàn)象明顯減弱。但近年來研究表明，Atg5參與了凋亡信號(hào)的調(diào)控［36］。

3.5 caspase caspase是調(diào)控真核細(xì)胞凋亡的一類重要的細(xì)胞因子，但近年來有文獻(xiàn)報(bào)道caspase亦參與了自噬的調(diào)控。有人提出，抑制caspase-8的表達(dá)，可誘導(dǎo)急性粒單細(xì)胞白血病u937細(xì)胞自噬，這種自噬可隨著Beclin1和Atg7基因的沉默而被抑制，說明caspase-8調(diào)控自噬可能與Beclin1和Atg7有關(guān)［37］。隨著AP病情的發(fā)展，凋亡逐漸減弱而自噬呈增強(qiáng)趨勢(shì)，抑制Caspase活性使AP凋亡下調(diào)，病情加重。

4 結(jié) 語(yǔ)

AP腺泡細(xì)胞各種死亡方式相互關(guān)聯(lián)，共同調(diào)控細(xì)胞命運(yùn)，某種情況下相互轉(zhuǎn)化。上述各種相關(guān)因子在AP中異常表達(dá)，可能直接或間接參與了自噬和凋亡的調(diào)控。P53、DRAM、DAPK等基因也可能成為自噬和凋亡的交叉點(diǎn)，主要表現(xiàn)于腫瘤細(xì)胞中。此外，ROS、HIF-α及鈣超載等因素也被認(rèn)為與自噬和凋亡有關(guān)。在AP中，細(xì)胞以何種方式死亡對(duì)病情的輕重程度影響較大，目前對(duì)凋亡在AP中的作用及其機(jī)制已比較深入，認(rèn)為自噬參與了AP胰蛋白酶原的激活從而加重病情，但對(duì)其機(jī)制的研究尚處于起步階段。自噬和凋亡在AP中的作用相當(dāng)復(fù)雜，對(duì)其機(jī)制的闡明可指導(dǎo)我們采取正確的措施使腺泡細(xì)胞趨向于有益于病情發(fā)展的死亡方式，對(duì)AP的治療有很大意義。

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