視網(wǎng)膜光損傷及藍(lán)光濾過型IOL的利弊

畢伍牧 綜述 孫康 審校

人眼的屈光介質(zhì)成分以其不同的組織特性對(duì)輻射有著不同的通透作用，波長(zhǎng)小于300 nm的基本被角膜吸收［1-2］，但波長(zhǎng)300～400 nm的紫外線可以穿透角膜，被虹膜吸收或者經(jīng)過瞳孔時(shí)被晶狀體吸收。隨著年齡的增長(zhǎng)，人眼的晶狀體由于色氨酸氧化及蛋白質(zhì)糖化，產(chǎn)生了越來越多的黃色基團(tuán)，使得其對(duì)可見光中短波段部分的通透性逐漸減少(波長(zhǎng)在400～500 nm的紫光和藍(lán)光)。不同形態(tài)的白內(nèi)障對(duì)可見光通透性有不同的影響，其中核性白內(nèi)障的影響最大［3］。可見光中，短波長(zhǎng)具有更多的光能量，短波長(zhǎng)光被認(rèn)為對(duì)視網(wǎng)膜具有光毒性作用［4］。因此有研究者認(rèn)為紫外線和紫光對(duì)視網(wǎng)膜具有毒性作用，而且其對(duì)視覺貢獻(xiàn)甚微，應(yīng)該將其濾過［5］。白內(nèi)障手術(shù)由于去除了具有保護(hù)作用的自身晶狀體，若植入單純紫外線阻斷型人工晶狀體(intraocular lens，IOL)會(huì)導(dǎo)致大量可見光中短波段部分的紫光和藍(lán)光到達(dá)視網(wǎng)膜，出現(xiàn)潛在的視網(wǎng)膜光損傷。

1 視網(wǎng)膜光損傷作用

視網(wǎng)膜光損傷有兩種類型:一種是在長(zhǎng)期低水平光暴露條件下發(fā)生，被稱為第一類光化學(xué)損傷或藍(lán)-綠毒性，首先于 1966年被 Noell等［6］描述，認(rèn)為一定量的光，即使低于熱損傷的閾值，仍可引起實(shí)驗(yàn)小鼠的視網(wǎng)膜損傷，并首次建立了視網(wǎng)膜光損傷的動(dòng)物模型。第二種是1976年Ham等［7］描述的急性視網(wǎng)膜光損傷，被稱為紫外線-藍(lán)光視網(wǎng)膜毒性，在短時(shí)間高強(qiáng)度的光暴露下發(fā)生，且認(rèn)為光毒性作用隨波長(zhǎng)增加而減弱。上述兩種視網(wǎng)膜光損傷中，紫外線-藍(lán)光視網(wǎng)膜光毒性可能在年齡相關(guān)性黃斑變性(age-related macular degeneration，AMD)中扮演重要角色，但藍(lán)綠光毒性被認(rèn)為更有可能是AMD的重要因素之一，因?yàn)楹笳甙l(fā)生在更低光暴露水平［8］。

藍(lán)光位于可見光范圍內(nèi)的近紫外線部分，是介于紫光和綠光之間的有色光，波長(zhǎng)在440～500 nm之間。Mainster于1978年提出藍(lán)光對(duì)視網(wǎng)膜的損傷作用［8］，并證實(shí)其損傷表現(xiàn)在光感受器層和視網(wǎng)膜色素上皮層(retinal pigment epithelium，RPE)。Gorgel等［9］實(shí)驗(yàn)表明，不同波長(zhǎng)的光對(duì)大鼠視網(wǎng)膜有不同的損傷。恒河猴視網(wǎng)膜暴露在波長(zhǎng)460 nm的藍(lán)光中40 min后，發(fā)現(xiàn)視網(wǎng)膜損傷［10］。白化病大鼠暴露在403 nm藍(lán)光后發(fā)現(xiàn)凋亡式細(xì)胞死亡增加，然而550 nm的綠光卻不會(huì)引起這種損傷［11］。其他研究顯示，短波長(zhǎng)光不僅與視網(wǎng)膜細(xì)胞損傷有關(guān)系，還與視網(wǎng)膜-血管屏障(blood-retinal barrier，BRB)破壞有關(guān)系［12］。

氧化過程被認(rèn)為是光化學(xué)性細(xì)胞損傷的機(jī)制之一，其過程中黑色素和脂褐素的含量改變以及自由基的產(chǎn)生和脂質(zhì)過氧化是其重要原因［4］。脈絡(luò)膜豐富的血供使視網(wǎng)膜外層結(jié)構(gòu)總是處于高氧環(huán)境，RPE活性氧物質(zhì)形成而導(dǎo)致細(xì)胞損傷，繼而引起光感受器變性［13］。在有氧的環(huán)境下介導(dǎo)光誘導(dǎo)視網(wǎng)膜損傷的中間分子產(chǎn)生大量活性氧物質(zhì)，如自由基、過氧化物、單線態(tài)氧等，這些物質(zhì)具有高活性，容易誘導(dǎo)局部及周圍細(xì)胞凋亡或壞死［14-15］。Liang等［16］認(rèn)為色素上皮細(xì)胞的DNA被活性氧物質(zhì)損害是AMD發(fā)生的重要機(jī)制。

然而在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和細(xì)胞培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)觀察到的光毒性作用不足以準(zhǔn)確反映人視網(wǎng)膜的光毒性過程。由于一般動(dòng)物壽命較短，無法模擬人眼慢性、低水平、長(zhǎng)期的光暴露。盡管許多實(shí)驗(yàn)通過短期高強(qiáng)度光照射方式證實(shí)急性光暴露引起視網(wǎng)膜損傷，但慢性長(zhǎng)期的光暴露對(duì)視網(wǎng)膜的損傷作用卻很難評(píng)估。流行病學(xué)的研究同樣是困難的，因?yàn)榛仡櫾u(píng)估累積的光暴露量是一件困難的事情，而且眾多混淆因素如飲食、全身疾病、眼部其他病變等都無法量化。

白內(nèi)障術(shù)后使更多的光線到達(dá)視網(wǎng)膜，失去自身晶狀體保護(hù)的視網(wǎng)膜更易受具有潛在光毒性的短波長(zhǎng)光(藍(lán)光)的損傷。這一理論促進(jìn)了具有阻斷紫外線同時(shí)阻斷紫光和藍(lán)光的 IOL的發(fā)展［17］。早在20世紀(jì)90年代日本美尼康(Menicon)和日本豪雅(Hoya)公司最早生產(chǎn)出能吸收藍(lán)光的IOL，早期并未被廣泛接受。如1991年日本Hoya公司推出同時(shí)具有紫外線和藍(lán)光濾過的黃色I(xiàn)OL(Hoya UVCY IOL)，這種IOL是在PMMA材料中加入了苯并三唑和吡唑啉酮類化學(xué)物質(zhì)，其中前者是作為紫外線吸收劑，后者是有色基團(tuán)。2003～2004年推出疏水性丙烯酸酯可折疊黃色I(xiàn)OL:AF-1(UY)。此后，相繼有其他公司推出類似的藍(lán)光濾過型IOL，Alcon公司2004年推出首枚折疊型黃色 IOL Acrysof Natural SN60AT［17-18］。這些 IOL 有各自的透光特性，力求模仿特定年齡人類自身晶狀體的透光特性:吸收紫外線和短波長(zhǎng)光，以達(dá)到可能的視網(wǎng)膜保護(hù)作用，減少視網(wǎng)膜光毒性［1，19］。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和體外細(xì)胞培養(yǎng)研究發(fā)現(xiàn)藍(lán)光濾過型IOL對(duì)視網(wǎng)膜光感受細(xì)胞和色素細(xì)胞具有保護(hù)作用［2，20］。Miyake等［21］研究白內(nèi)障術(shù)后 BRB破壞時(shí)發(fā)現(xiàn):植入藍(lán)光濾過型IOL眼較植入普通紫外線濾過型IOL眼的BRB破壞減少。

盡管目前在白內(nèi)障手術(shù)是否增加AMD發(fā)展風(fēng)險(xiǎn)方面以及AMD與累積光暴露量是否有關(guān)系方面仍存在爭(zhēng)議［22-23］，但藍(lán)光濾過型 IOL已被普遍接受并廣泛應(yīng)用于臨床。值得注意的是，藍(lán)光在視覺刺激感受方面具有重要作用，對(duì)黃昏視覺有重要貢獻(xiàn)，同時(shí)還對(duì)色覺感受、生物節(jié)奏的調(diào)節(jié)具有重要作用。下文將對(duì)藍(lán)光濾過型IOL在生物節(jié)律調(diào)節(jié)、暗環(huán)境視覺、色覺方面可能存在的不利方面進(jìn)行綜述。

2 藍(lán)光對(duì)生理節(jié)律的影響

近年來，黑素蛋白(melanopsin)即視黑素蛋白對(duì)人體生物節(jié)奏的重要作用越來越受到關(guān)注。黑素蛋白專門存在于感光視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞(photosensitive retinal ganglion cell，pRGC)中，參與調(diào)節(jié)生理節(jié)律、瞳孔對(duì)光反射和其他對(duì)光線的非視覺反應(yīng)。黑素蛋白對(duì)藍(lán)光最敏感［24］，其最大光敏感位于可見光譜的藍(lán)光段［25］。當(dāng)光線激活了黑素蛋白信號(hào)系統(tǒng)后，含有黑素蛋白的RGC釋放神經(jīng)沖動(dòng)，投射到特定的中樞神經(jīng)系統(tǒng)，包括頂蓋前核(控制瞳孔活動(dòng)的中樞)、下丘腦視交叉上核(控制生理節(jié)律的中樞)，也接受從視桿細(xì)胞、視錐細(xì)胞傳入的神經(jīng)信號(hào)［26］。

黑素蛋白信號(hào)系統(tǒng)通過視網(wǎng)膜下丘腦投射系統(tǒng)傳遞信號(hào)來控制松果體的分泌功能，進(jìn)一步控制視交叉上核的主生物鐘，如抑制褪黑素(melatonin)的分泌。褪黑素是松果體周期分泌的一種激素，在生物節(jié)奏控制中具有關(guān)鍵作用。在月光和黑暗情況下，松果體分泌褪黑素，人體體溫下降，進(jìn)入睡眠狀態(tài)。在白天，松果體分泌褪黑素的作用受到抑制，體溫上升，進(jìn)入覺醒狀態(tài)。血清褪黑素水平在傍晚開始升高并在凌晨達(dá)到最高峰。如果在此過程中有足夠強(qiáng)的光暴露將會(huì)使松果體分泌褪黑素減少繼而降低血清褪黑素水平。這種明顯的褪黑素分泌抑制現(xiàn)象常用來作為光照影響生理節(jié)律的標(biāo)志［27］。Zeitzer等［27］發(fā)現(xiàn):照明增強(qiáng)抑制褪黑素作用增強(qiáng)，對(duì)于睡眠時(shí)相紊亂的患者，光照可以幫助他們重新建立睡眠方式。

關(guān)于含有黑素蛋白的pRGC在生理節(jié)律方面的作用，有研究通過基因敲除的方法使小鼠視網(wǎng)膜喪失視錐細(xì)胞和視桿細(xì)胞以及pRGC的所有功能后證實(shí)小鼠失去了晝夜節(jié)律和瞳孔對(duì)光反射功能［28］。若只去除pRGC后發(fā)現(xiàn)小鼠仍有晝夜節(jié)律功能，只是減弱了許多［29-30］。因此盡管 pRGC在晝夜節(jié)律調(diào)節(jié)方面起主要作用，視錐細(xì)胞和視桿細(xì)胞也參與此調(diào)節(jié)。由于來自視錐細(xì)胞和視桿細(xì)胞的貢獻(xiàn)，調(diào)節(jié)晝夜節(jié)律的敏感曲線也可能因此改變［31］。

隨著年齡的增長(zhǎng)，老年人瞳孔漸漸縮小，晶狀體黃色加深，限制了進(jìn)入眼內(nèi)的光線亮度，影響視黑色素蛋白的形成，從而影響生物節(jié)奏。據(jù)研究，老年人有效視網(wǎng)膜光暴露的總量只有年輕人的1/10［32］。另外老年人日常生活的光照度大約是年輕人的一半。這些因素都會(huì)減弱生物鐘的作用，引起生物節(jié)奏紊亂等相關(guān)癥狀。明亮的光照(包括藍(lán)光)有助于保持視網(wǎng)膜黑素蛋白系統(tǒng)的活性，在生物節(jié)奏方面發(fā)揮調(diào)節(jié)作用。有資料證明，如果給老年人以足夠的光照，可以使褪黑素的水平恢復(fù)到21歲成人的水平。也有研究結(jié)果表明，白內(nèi)障手術(shù)后失眠和抑郁癥下降［33］。

藍(lán)光的非形覺刺激作用正在受到重視。藍(lán)光在暗視覺敏感度中占35%，在視黑素蛋白光感受中占53%。20 D藍(lán)光濾過IOL較常規(guī)IOL的視黑素蛋白的光刺激作用較少了18%。濾過藍(lán)光后，黃色I(xiàn)OL對(duì)褪黑素的抑制較常規(guī)IOL減少了27%～38%［2］，這種下降是否足以造成老齡人尤其是失眠患者日常生活的紊亂尚待繼續(xù)觀察。在最近的一項(xiàng)臨床研究中，研究者利用pittsburg睡眠指數(shù)調(diào)查表對(duì)白內(nèi)障術(shù)后雙眼分別植入單純紫外線濾過型IOL或藍(lán)光濾過型IOL的患者進(jìn)行問卷調(diào)查，結(jié)論認(rèn)為兩者對(duì)睡眠質(zhì)量的影響沒有差別［34］。

3 藍(lán)光濾過型IOL對(duì)色覺的影響

色覺是不同波長(zhǎng)的光線作用于視網(wǎng)膜不同視錐細(xì)胞進(jìn)而在人腦引起的色彩感覺，是復(fù)雜的神經(jīng)生理過程。根據(jù)三原色學(xué)說，在視網(wǎng)膜上分別存在著對(duì)紅、綠和藍(lán)三種光線特別敏感的三種視錐細(xì)胞或相應(yīng)的感光色素，當(dāng)不同波長(zhǎng)的光線入眼時(shí)，引起相應(yīng)的視錐細(xì)胞發(fā)生不同程度的興奮，于是在大腦產(chǎn)生相應(yīng)的色覺。顯然當(dāng)IOL濾過藍(lán)光后將使相應(yīng)視錐細(xì)胞感受藍(lán)光刺激減少，理論上可能影響人眼對(duì)藍(lán)色的辨別。藍(lán)光濾過型IOL應(yīng)用于臨床后，許多研究者針對(duì)其在色覺方面的影響與普通單純紫外線濾過型IOL進(jìn)行了對(duì)比研究，多數(shù)研究結(jié)果支持:兩者間的色覺差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［35-41］。另一項(xiàng)基于生活質(zhì)量問卷調(diào)查的研究也未發(fā)現(xiàn)兩者之間有差異［42］。Mester等［43］的一項(xiàng)研究中，研究者利用FM100色棋檢查分析發(fā)現(xiàn)兩者之間總錯(cuò)誤分?jǐn)?shù)無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但單獨(dú)比較第三色棋盒(Box3含藍(lán)色)時(shí)發(fā)現(xiàn)兩者之間有差別。最近也有臨床研究發(fā)現(xiàn)在明環(huán)境下兩者辨色能力相當(dāng)，但是暗環(huán)境下對(duì)藍(lán)色、藍(lán)綠色分辨時(shí)，黃色 IOL組錯(cuò)誤更多［44-46］。植入藍(lán)光濾過型IOL后在主觀感覺方面，Shah等［47］報(bào)道了1例因單側(cè)植入黃色I(xiàn)OL而對(duì)側(cè)眼植入普通紫外線濾過型IOL出現(xiàn)辨色干擾，患者感覺植入黃色I(xiàn)OL眼為“黃視”，最終因雙眼不能平衡而取出更換。在另一項(xiàng)研究報(bào)道中，雙眼分別植入藍(lán)光濾過型黃色I(xiàn)OL和普通紫外線濾過型IOL的24例患者中有3例能夠感覺兩眼之間有差別［48］。

4 藍(lán)光濾過型IOL對(duì)暗視力和暗敏感度的影響

由于藍(lán)光濾過型IOL過濾部分藍(lán)光，改變了進(jìn)入人眼的光譜分布，許多人開始擔(dān)心藍(lán)光濾過 IOL會(huì)對(duì)人的視覺(尤其是暗環(huán)境下視覺)產(chǎn)生影響。暗環(huán)境下視敏感度的光譜峰值大約位于500 nm［49］。Mainster等［2］研究認(rèn)為藍(lán)光對(duì)明環(huán)境下視敏感度貢獻(xiàn)為7%，在暗環(huán)境下對(duì)視敏感度的貢獻(xiàn)為35%。也就是說藍(lán)光對(duì)暗環(huán)境下的視覺功能更重要。即使健康眼，隨著年齡的增長(zhǎng)視桿細(xì)胞逐漸減少［50］，結(jié)果導(dǎo)致暗適應(yīng)變慢和隨年齡增長(zhǎng)更快暗敏感度下降［52-54］。AMD早期或已有 AMD患者，視網(wǎng)膜黃斑中心凹以外的視桿細(xì)胞明顯減少［55-56］，視桿細(xì)胞功能也顯著受到影響［57］。因此有理由認(rèn)為藍(lán)光對(duì)暗視覺很重要，尤其對(duì)老年患者暗視覺影響更大。

Alcon公司的藍(lán)光濾過型 IOL Acrysof Natural IOL不僅濾過了紫外線還濾過了紫光、藍(lán)光、少許綠光［5］。因此理論上白內(nèi)障術(shù)后患者植入藍(lán)光濾過型黃色I(xiàn)OL較植入普通紫外線濾過型IOL會(huì)帶來暗視覺功能的下降。研究者通過對(duì)IOL透光光譜分析和數(shù)值研究認(rèn)為，+20 D Acrysof Natural IOL將使暗敏感度下降14%～25%［58-60］。Schwiegerling等［62］計(jì)算出的暗敏感度下降值為14.6%，同時(shí)認(rèn)為，與有晶狀體眼相比白內(nèi)障術(shù)后植入Acrysof Natural IOL實(shí)際上使暗視覺敏感度增加了52%，因此他認(rèn)為:相對(duì)于單純紫外線型IOL，藍(lán)光濾過型IOL對(duì)暗敏感度的影響是很小的。越來越多的研究者關(guān)注:對(duì)暗視覺功能已經(jīng)下降的老年人患者或其他患者使用藍(lán)光濾過型黃色I(xiàn)OL是否合適?盡管理論上認(rèn)為植入黃色I(xiàn)OL有降低暗環(huán)境視敏感度的可能，但臨床研究缺乏相關(guān)證據(jù)［35-36］。

總之，自藍(lán)光濾過型IOL開始在臨床應(yīng)用以來，它所帶來的有利和不利方面一直存在著爭(zhēng)議。可能有利的方面主要有:保護(hù)視網(wǎng)膜光損傷，預(yù)防AMD的發(fā)生與發(fā)展，改善人眼視覺對(duì)比敏感度，減少在明環(huán)境和中間視覺環(huán)境下的眩光;可能不利的一面主要是損害顏色色覺，降低了暗環(huán)境下的敏感度，對(duì)患者的睡眠和晝夜生理節(jié)律產(chǎn)生影響等。

考慮到藍(lán)光濾過可能帶來的不利影響，美國(guó)Medennium公司開發(fā)了光致變色型 IOL(Acrylic?AURIUM:MATRIX400)，光致變色型 IOL添加了一種特殊的光致變色材料，它在暴露紫外線的明環(huán)境中和黃色I(xiàn)OL有相似的紫外線和短波段吸收特征，在缺少紫外線的暗環(huán)境下只具有單純紫外線濾過型IOL的特征，它設(shè)計(jì)的初衷是提供在明環(huán)境下的藍(lán)光濾過作用，又保留了在暗環(huán)境中對(duì)視覺很重要的藍(lán)光。同時(shí)又增加進(jìn)入眼內(nèi)的光線，增強(qiáng)了日節(jié)律的光協(xié)同化作用，但其安全性和有效性仍待臨床進(jìn)一步證實(shí)。2006年Werner等［61］首先在體外和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中證實(shí)了可變色I(xiàn)OL Matrix的穩(wěn)定性及良好的生物相容性，證實(shí)Matrix400體外及動(dòng)物體內(nèi)的紫外線致變色性及色變的可逆性:其光學(xué)面在有紫外線條件下10 s變?yōu)辄S色，撤離紫外線照射30 s后恢復(fù)原來的無色狀態(tài)，并證實(shí)這種變色特性的穩(wěn)定性(觀察6個(gè)月)。Wang等［45］對(duì)比研究了可變色藍(lán)光濾過型IOL(Matrix400)和藍(lán)光濾過型黃色 IOL AF-1(UY)以及普通紫外線阻斷IOL MC611MI(HumanOptics AG)，結(jié)論表明:在低光照條件下，光致變色藍(lán)光濾過型IOL組患者較普通藍(lán)光濾過型IOL組患者具有更佳的色覺功能。

光致變色型IOL獨(dú)特的短波長(zhǎng)光濾過特征使其具有傳統(tǒng)藍(lán)光濾過型IOL的優(yōu)點(diǎn)，同時(shí)又避免了后者潛在的不利影響，似乎可以平息多年來關(guān)于藍(lán)光濾過型IOL的爭(zhēng)論，值得臨床醫(yī)師關(guān)注，可能具有廣闊的應(yīng)用前景，但目前其臨床研究報(bào)道不多，其安全性和有效性仍待進(jìn)一步證實(shí)。

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