非ST段抬高型急性冠狀動(dòng)脈綜合征抗栓治療進(jìn)展

韋 曉(綜述)，尹瑞興(審校)

(羅城仫佬族自治縣人民醫(yī)院心內(nèi)科，廣西 羅城 546400)

隨著我國(guó)人口老齡化進(jìn)程，急性冠狀動(dòng)脈綜合征的發(fā)病率逐年上升。非ST段抬高型急性冠狀動(dòng)脈綜合征(non-ST-segment elevation acute coronary syndromes,NSTE-ACS)在臨床上也越來(lái)越常見(jiàn)，極易發(fā)生猝死[1]。其病理生理是由于不穩(wěn)定的冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂或糜爛，伴或不伴有血管收縮，隨后繼發(fā)血小板血栓附著于血管壁，引起冠狀動(dòng)脈血流量突然嚴(yán)重下降，最終導(dǎo)致一系列的臨床后果[2-3]。目前對(duì)NSTE-ACS的治療主要是抗血小板和抗凝治療。現(xiàn)綜述近年來(lái)NSTE-ACS抗栓治療的研究進(jìn)展。

1 抗血小板藥物

1.1阿司匹林 阿司匹林的作用機(jī)制是不可逆抑制血小板的環(huán)氧化酶1,使血栓素A2的合成下降,而達(dá)到抗血小板聚集和抗血栓形成的目的。還可能通過(guò)阻斷中性粒細(xì)胞介導(dǎo)的血小板激活而發(fā)揮抗血栓作用。據(jù)一些臨床資料顯示[4],每日服用阿司匹林75～150 mg可降低70%的不良反應(yīng)發(fā)生率。歐洲心臟病學(xué)會(huì)2007最新的NSTE-ACS治療指南仍推薦對(duì)無(wú)禁忌證的患者使用阿司匹林，負(fù)荷劑量160 mg,每日維持量75～100 mg,要堅(jiān)持長(zhǎng)期服用[5]。

1.2ADP受體拮抗劑

1.2.1氯吡格雷 氯吡格雷為第二代抗血小板聚集的藥物，通過(guò)選擇性地與血小板表面腺苷酸環(huán)化酶偶聯(lián)的ADP受體拮抗劑結(jié)合而不可逆地抵御血小板的聚集，且不影響阿司匹林阻滯的環(huán)氧化酶通道，與抗凝劑合用可明顯增加抗凝效果，對(duì)阿司匹林過(guò)敏者可單獨(dú)使用。歐洲心臟病學(xué)會(huì)2011最新的NSTE-ACS治療指南[6]推薦所有無(wú)禁忌證患者使用氯吡格雷負(fù)荷劑量為300 mg，每日維持劑量為75 mg。

1.2.2替格瑞洛 替格瑞洛是新的ADP受體拮抗劑，與ADP受體可逆結(jié)合，從而抑制ADP誘導(dǎo)的血小板聚集。推薦[5]替格瑞洛負(fù)荷劑量為180 mg，維持劑量為90 mg，每日2次，用于所有中高?；颊摺Ｌ婵ǜ窭着c氯吡格雷治療急性冠狀動(dòng)脈綜合征的療效比較試驗(yàn)是一項(xiàng)有18 624例ACS患者參加的研究項(xiàng)目[7-8]，研究發(fā)現(xiàn)與氯吡格雷300 mg負(fù)荷劑量及75 mg維持劑量治療相比，替格瑞洛負(fù)荷劑量為180 mg，維持劑量為90 mg，每日2次治療可降低初級(jí)復(fù)合終點(diǎn)，包括心源性死亡、心肌梗死和休克，并且在血管性死亡和心肌梗死方面差異也有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

1.2.3普拉格雷 普拉格雷是一種噻嗪吡啶類(lèi)前體藥物，其活性是通過(guò)選擇性和可逆性抑制血小板ADP P2Y12受體。普拉格雷雖也是通過(guò)CYP450代謝的，但它的代謝率更有效，代謝產(chǎn)物能更快更有效抑制血小板的功能[9-10]。推薦[5]普拉格雷負(fù)荷劑量為60 mg,每日1次，維持劑量為10 mg，每日1次。

1.2.4坎格雷洛 坎格雷洛是非噻吩吡類(lèi)P2Y12受體拮抗劑，可作為靜脈注射用速效抗血栓藥物，可迅速抑制血小板的聚集，且在體內(nèi)不經(jīng)代謝就能產(chǎn)生活性。臨床試驗(yàn)顯示[11-13]，坎格雷洛和半劑量坎格雷洛在終點(diǎn)事件上明顯優(yōu)于氯吡格雷，且基本沒(méi)有增加出血的概率。

1.3糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑

1.3.1阿昔單抗 阿昔單抗是血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體的人-嵌合單克隆抗體，其可以與糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體非特異性結(jié)合，使纖維蛋白原不能與糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體結(jié)合，從而發(fā)揮抑制血小板聚集作用。推薦用量0.25 mg/kg靜脈負(fù)荷，而后0.125 μg/(kg·min)維持量持續(xù)12～24 h[14]。

1.3.2依替非巴肽 依替非巴肽是肽類(lèi)糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑，通過(guò)與血小板上糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體結(jié)合，使血小板膜上糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體與纖維蛋白原不能結(jié)合而抑制血小板聚集。靜脈負(fù)荷量為180 μg/kg，而后靜脈持續(xù)2.0 μg/(kg·min)維持72～96 h[14]。

1.3.3替羅非班 替羅非班是非肽類(lèi)糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑,不具有抗原性，可與糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體可逆性結(jié)合，選擇性抑制糖蛋白Ⅱb/Ⅲa，進(jìn)一步阻斷纖維蛋白原與糖蛋白Ⅱb/Ⅲa結(jié)合，抑制血小板聚集。且價(jià)格低廉,半衰期短,停藥后血小板功能恢復(fù)快,血小板減少癥發(fā)生率低。推薦劑量為30 min內(nèi)0.4 μg/(kg·min)靜脈負(fù)荷，后以0.1 μg/(kg·min)靜脈維持48～96 h[15]。

2 抗凝治療

2.1普通肝素 普通肝素是常用的抗凝藥，其與抗凝血酶Ⅲ結(jié)合，增加抗凝血酶Ⅲ活性，從而滅活Ⅱa和Ⅹa等凝血因子。通過(guò)激活抗凝血酶而發(fā)揮抗栓作用，靜脈滴注肝素會(huì)迅速產(chǎn)生抗凝作用，但個(gè)體差異大，使用時(shí)要監(jiān)測(cè)部分凝血活酶時(shí)間。具體用法為75 U/kg體質(zhì)量靜脈滴注維持，使部分凝血活酶時(shí)間維持在正常值的1.5～2倍[16]。

2.2低分子肝素 低分子肝素是由普通肝素裂解制成的小分子復(fù)合物，相對(duì)分子質(zhì)量為2500～7000。其與血漿蛋白非特異性結(jié)合力較低，因而生物利用度高，半衰期較長(zhǎng)，抗凝效果呈明顯的劑效關(guān)系，皮下注射吸收良好，幾乎部分吸收。其抗Ⅹa因子的作用和凝血酶的作用更加均衡，具有明顯的溶解血栓的作用。皮下注射，給藥方便且不用檢測(cè)部分凝血活酶時(shí)間。國(guó)內(nèi)有研究顯示低分子肝素比普通肝素在臨床上更具有利之處，可明顯減少NSTE-ACS 30 d病死率和復(fù)合性心臟事件的發(fā)生[17]。低分子肝素因生產(chǎn)廠家不同而規(guī)格各異，一般推薦量按不同廠家產(chǎn)品按說(shuō)明書(shū)規(guī)定的劑量皮下注射，連用1周或更長(zhǎng)。

2.3抗Ⅹa因子抑制藥

2.3.1磺達(dá)肝癸鈉 磺達(dá)肝癸鈉是人工合成的Ⅹa因子選擇性抑制劑，其抗血栓活性是通過(guò)抗凝血酶Ⅲ介導(dǎo)的對(duì)Ⅹ因子選擇性抑制的結(jié)果。不與血小板因子4結(jié)合，亦不與來(lái)自Ⅱ型肝素誘導(dǎo)血小板減少癥患者血清發(fā)生交叉反應(yīng)，從而減少了因肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥的發(fā)生，且出血風(fēng)險(xiǎn)較低。臨床試驗(yàn)證據(jù)顯示，與傳統(tǒng)的抗凝藥物相比，磺達(dá)肝癸鈉在有效降低NSTE-ACS患者血栓事件的同時(shí)，明顯減少出血的發(fā)生，從而大大降低因出血引起的病死率。相比低分子肝素及普通肝素，磺達(dá)肝癸鈉有更多的臨床凈獲益，目前已被推廣應(yīng)用于急性冠狀動(dòng)脈綜合征的治療[18-19]。臨床效果優(yōu)于低分子肝素及普通肝素，一般推薦用量2.5 mg/d，皮下注射，每日1次，連用7 d[20]。

2.3.2利伐沙班 利伐沙班是一種新型口服的Ⅹa因子抑制劑，口服生物利用度高，它對(duì)于Ⅹa因子的選擇性抑制作用強(qiáng)，與華法林相比，利伐沙班起效快，服藥后2.5～4 h血藥濃度達(dá)高峰，且其與食物和一些常用藥物相互作用較小，服用方便，起效迅速?？诜咳?次即可達(dá)到抗凝治療效果，無(wú)需凝血監(jiān)測(cè)，用藥安全性高。有臨床研究[21]評(píng)價(jià)了利伐沙班在新發(fā)ACS患者中的療效，而該研究證實(shí)利伐沙班2.5 mg，每日2次在雙聯(lián)抗血小板治療的基礎(chǔ)上進(jìn)一步降低了心血管事件的發(fā)生。

2.4直接凝血酶抑制劑

2.4.1水蛭素 水蛭素是從藥用水蛭唾液中分離出來(lái)的第一個(gè)直接凝血酶抑制劑，通過(guò)重組技術(shù)合成的是重組水蛭素，其優(yōu)點(diǎn)有無(wú)需通過(guò)抗凝血酶Ⅲ激活凝血酶；不被血漿蛋白中和；能抑制凝血塊黏附凝血酶；水蛭素不僅有抗凝血功能，還可抑制血小板的聚集。多數(shù)試驗(yàn)證實(shí)水蛭素能有效降低病死率和非致死性心肌梗死的發(fā)生率，但出血風(fēng)險(xiǎn)有所增加[22]。

2.4.2比伐盧定 比伐盧定是一種人工合成的擬水蛭素，是一個(gè)含有20個(gè)氨基酸的多肽，相對(duì)分子質(zhì)量為2180,是直接凝血酶抑制劑,能與凝血酶可逆性結(jié)合。其有效成分為水蛭素衍生物片段，特異性抑制Ⅱa因子活性，使活化凝血時(shí)間明顯延長(zhǎng)而發(fā)揮抗凝效果，作用可逆而短暫，出血事件發(fā)生率低。既可抑制血液循環(huán)中的凝血酶又可抑制與血栓結(jié)合的凝血酶[23]。

2.4.3達(dá)比加群酯 達(dá)比加群酯是凝血酶可逆轉(zhuǎn)的強(qiáng)效抑制劑，其代謝不經(jīng)過(guò)CYP450途經(jīng)，影響因素較少。口服給藥方便，抗凝作用時(shí)間長(zhǎng)，具有強(qiáng)效抗凝、出血風(fēng)險(xiǎn)低、無(wú)需特殊監(jiān)測(cè)、藥物相互作用少等優(yōu)點(diǎn),能顯著降低出血事件的發(fā)生和血管性病死率，推薦劑量[24]為有高風(fēng)險(xiǎn)出血患者150 mg/d、肥胖患者220 mg/d，均每日1次口服。

3 抗血栓治療的聯(lián)合應(yīng)用

3.1阿司匹林加ADP受體拮抗劑 阿司匹林與ADP受體拮抗劑抗血小板作用機(jī)制不同，故聯(lián)合應(yīng)用可提高療效。氯吡格雷預(yù)防不穩(wěn)定型心絞痛再次發(fā)生缺血事件試驗(yàn)表明，與單用阿司匹林相比，氯吡格雷聯(lián)合使用阿司匹林可使病死率和非致死性心肌梗死的發(fā)生率降低20%，并減少冠狀動(dòng)脈重建和心絞痛復(fù)發(fā)[25]。

3.2阿司匹林加肝素 阿司匹林加肝素治療急性冠狀動(dòng)脈綜合征的療效試驗(yàn)表明，男性NSTE-ACS患者使用阿司匹林明顯降低死亡和心肌梗死的危險(xiǎn)。單獨(dú)使用肝素沒(méi)有受益，阿司匹林加普通肝素聯(lián)合治療最初5 d事件發(fā)生率最低。普通肝素或低分子肝素與阿司匹林聯(lián)合使用療效優(yōu)于單用阿司匹林；阿司匹林加低分子肝素等同于或優(yōu)于阿司匹林加普通肝素[26]。

3.3肝素加血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑 目前多主張聯(lián)合使用肝素和血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑。由于兩者聯(lián)用可延長(zhǎng)部分凝血酶時(shí)間，肝素劑量應(yīng)小于推薦劑量[26]。

3.4阿司匹林加肝素加血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑 目前對(duì)合并有NSTE-ACS、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病的高?；颊咧鲝埲?lián)抗血栓治療。三聯(lián)合用有更好的抗血小板活性作用，且能明顯降低心肌損傷標(biāo)志物，同時(shí)可改善高風(fēng)險(xiǎn)患者的預(yù)后[27]。

4 結(jié) 語(yǔ)

NSTE-ACS的抗栓治療是減少患者致殘率、致死率和提高生活質(zhì)量的重要手段之一?？顾ㄖ委熓穷A(yù)防和治療NSTE-ACS的基石,但同時(shí)又是一把雙刃劍,在降低心血管不良事件的同時(shí),帶來(lái)一些出血風(fēng)險(xiǎn)。目前新的療效確切、不良反應(yīng)少、出血風(fēng)險(xiǎn)低且方便服用的抗栓藥物不斷進(jìn)入臨床，給臨床醫(yī)師提供了更多的藥物選擇。對(duì)NSTE-ACS的抗栓治療,臨床醫(yī)師可以針對(duì)不同患者和風(fēng)險(xiǎn)情況選擇療效高、不良反應(yīng)少的最佳抗血栓藥物。

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