• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    狼瘡腎炎的藥物治療進展

    2014-03-08 07:07:24李海端綜述李建華審校
    醫(yī)學(xué)綜述 2014年24期
    關(guān)鍵詞:狼瘡環(huán)磷酰胺腎炎

    李海端(綜述),李建華(審校)

    (1.蘭州大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院,蘭州 730000; 2.蘭州大學(xué)第一醫(yī)院腎病科,蘭州 730000)

    系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus,SLE)是一種自身免疫性疾病,以血液中出現(xiàn)多種自身抗體并累及多個系統(tǒng)為特征。在亞洲地區(qū)SLE發(fā)病率為1.93%~6.0%[1]。狼瘡腎炎是SLE累及腎臟所引起的一種免疫復(fù)合物性腎炎,腎臟受累程度與SLE的預(yù)后密切相關(guān),是重要的繼發(fā)性腎小球疾病。由于狼瘡腎炎患者臨床表現(xiàn)輕重不一,腎臟活檢病理類型多樣,各型狼瘡腎炎患者治療方案不同。臨床表現(xiàn)輕微者,可暫不予特殊治療,而重型狼瘡腎炎患者則應(yīng)用足量激素和(或)聯(lián)合不同免疫抑制劑治療。但狼瘡腎炎常存在復(fù)發(fā),且免疫抑制劑亦存在多種不良反應(yīng),亟待開發(fā)新型免疫抑制劑應(yīng)對上述挑戰(zhàn)。

    1 病理分型

    據(jù)2003年國際腎臟病理協(xié)會及腎臟病理學(xué)會工作組分類標(biāo)準(zhǔn),狼瘡腎炎的腎臟病理類型可分為以下6種:Ⅰ型輕微病變性;Ⅱ型系膜增生性;Ⅲ型局灶性;Ⅳ型彌漫性節(jié)段性和球性;Ⅴ型膜性;Ⅵ型嚴重硬化性。組織學(xué)檢查發(fā)現(xiàn),SLE患者約100%存在腎臟病理改變,僅50%~70%的患者伴有腎臟損害的臨床表現(xiàn)[2]。腎臟病理改變是狼瘡腎炎個體化治療方案制訂的主要依據(jù)。有研究發(fā)現(xiàn),無臨床腎臟損害的亞臨床型狼瘡腎炎患者存在腎小球與腎小管的雙重損害,呈進行性發(fā)展,如無禁忌證,狼瘡腎炎患者均應(yīng)做腎穿刺活檢,強調(diào)早期診斷和早期治療[3]。

    2 臨床分型

    2.1輕型 該型可為無明顯腎臟損傷,呈單純性無癥狀性蛋白尿和血尿,腎臟病理改變大多正?;蜉p微病變,多可為Ⅰ型、Ⅱ型及Ⅲ型,24 h尿蛋白<1.0 g,尿沉渣鏡檢陰性、腎功能與血壓均正常、腎活檢為輕微系膜病變者,可不予治療,對僅累及少數(shù)腎小球的局灶增生性病變者,臨床如無狼瘡活動,多予以對癥治療[4-5]。

    2.2重型 該型可表現(xiàn)為急進性腎炎、腎病綜合征等,如急性進行性少尿,水腫,大量蛋白尿或血尿,低蛋白血癥,貧血,腎功能進行性下降,血壓升高,代謝性酸中毒及高血鉀,病理改變多為彌漫增生性腎小球腎炎并可伴有廣泛性新月體形成、纖維素樣壞死、血管栓塞、炎性細胞廣泛浸潤等活動性病變[5]。

    3 常規(guī)藥物治療

    狼瘡腎炎分為急性期誘導(dǎo)治療和緩解期維持治療。亞洲重癥狼瘡患者5年生存率為75%~80%,幾十年來得利于狼瘡腎炎早期診斷,及時、優(yōu)化的免疫治療方案,最終僅10%~15%的患者進入終末腎病期[6]。

    3.1急性期誘導(dǎo)治療藥物

    3.1.1環(huán)磷酰胺 其是一種細胞周期非特異性烷化劑,抑制T林巴細胞和B淋巴細胞增殖,抑制淋巴母細胞對抗原刺激的反應(yīng),從而降低血清免疫球蛋白水平,減少抗體生成和有絲分裂原介導(dǎo)的免疫球蛋白的產(chǎn)生[7]。自1960年以來環(huán)磷酰胺就為狼瘡腎炎的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。應(yīng)用環(huán)磷酰胺靜脈沖擊治療可減少發(fā)展為終末期腎病的風(fēng)險,環(huán)磷酰胺可以很好地發(fā)揮免疫抑制作用,尤其是聯(lián)合足量潑尼松1~2 mg/(kg·d)治療的基礎(chǔ)上[8]。經(jīng)證實靜脈環(huán)磷酰胺沖擊治療對亞洲重型狼瘡腎炎患者非常有效[9-10]。靜脈環(huán)磷酰胺沖擊治療聯(lián)合糖皮質(zhì)激素現(xiàn)被認為是治療重型狼瘡腎炎的標(biāo)準(zhǔn)方案,但是長期應(yīng)用大劑量環(huán)磷酰胺,毒性反應(yīng)大,25%的狼瘡患者有患帶狀皰疹風(fēng)險,26%合并重度感染,52%的女性患者有卵巢功能衰竭風(fēng)險[8]。

    3.1.2硫唑嘌呤 Grootscholten等[11]分別比較了硫唑嘌呤(azathioprine,AZA)與靜脈環(huán)磷酰胺沖擊治療對增生性狼瘡腎炎的誘導(dǎo)/維持,發(fā)現(xiàn)應(yīng)用AZA者較靜脈環(huán)磷酰胺沖擊治療感染率及復(fù)發(fā)率高,應(yīng)用AZA組慢性病變進展指數(shù)高于靜脈環(huán)磷酰胺沖擊治療組,環(huán)磷酰胺較AZA更能延緩腎臟慢性病變進展。

    3.1.3霉酚酸酯 霉酚酸酯(mycophenolate mofetil,MMF)可選擇性抑制淋巴細胞及腎系膜細胞,對其他細胞尤其是肝、骨髓細胞無影響,淋巴細胞代謝越活躍,增生越迅速,MMF抑制作用越強,MMF越能強烈抑制抗體產(chǎn)生,抑制免疫細胞表面分子的合成,抑制細胞毒性T細胞的產(chǎn)生,MMF對亢進的體液免疫及細胞免疫具有很強的調(diào)節(jié)作用[7]。多項臨床研究表明,MMF(2~3 g/d)較環(huán)磷酰胺更耐受且安全性更高,狼瘡腎炎患者應(yīng)用MMF誘導(dǎo)治療6個月后全部及部分緩解效果同環(huán)磷酰胺等價,且較應(yīng)用環(huán)磷酰胺組者出現(xiàn)閉經(jīng)、白細胞減少、皰疹感染及肺炎的概率顯著較低,應(yīng)用MMF誘導(dǎo)治療可更有效地阻止患者向終末期腎病發(fā)展,尤其使增生性狼瘡腎炎患者受益,可作為環(huán)磷酰胺的替代治療,且適于考慮保留生育能力的女性患者[12]。但其價格昂貴,經(jīng)濟受限患者無法負擔(dān)。也有研究表明,F(xiàn)K-506(他克莫司)及MMF聯(lián)合應(yīng)用對我國病理類型Ⅳ型和Ⅴ型混合的狼瘡腎炎患者緩解率更高,優(yōu)于環(huán)磷酰胺[13]。

    3.2緩解期維持治療藥物 狼瘡腎炎復(fù)發(fā)是困擾臨床醫(yī)師的難題,有1/3~1/2的增生性狼瘡腎炎患者達到部分或完全緩解后復(fù)發(fā)[14]。上述藥物均可應(yīng)用于維持期治療,有多項研究表明,應(yīng)用環(huán)磷酰胺、AZA或MMF聯(lián)合激素較單用激素更能阻止復(fù)發(fā)[8,15-16]。盡管研究表明維持治療應(yīng)用MMF較靜脈環(huán)磷酰胺沖擊治療更有效且更安全,但其昂貴的價格限制了其廣泛應(yīng)用[17-18]。

    4 新型藥物

    4.1B細胞耗竭療法

    4.1.1利妥昔單抗 利妥昔單抗為嵌合的抗-CD20單克隆抗體,自2002年開始用于難治型SLE的處方藥,作用機制包括細胞毒性作用,補體依賴細胞毒性作用,直接使CD20+細胞凋亡,從而致B細胞耗竭,可以抑制并延緩疾病活動,并可最大限度地減少激素及細胞抑制劑用量[19]。

    Merrill等[20]對該藥物進行隨機對照試驗,試驗組隨機選擇輕至重度狼瘡但排除狼瘡腎炎的患者,應(yīng)用利妥昔單抗聯(lián)合MMF,證實其可以有效耗竭B細胞,且相比安慰劑聯(lián)合足量激素能提高抗雙鏈DNA抗體陽性及低補體狼瘡患者的治療指標(biāo)。Rovin等[21]對按照國際腎臟病理協(xié)會及腎臟病理學(xué)會工作組分類重度的Ⅲ型或Ⅳ型狼瘡腎炎患者應(yīng)用利妥昔單抗聯(lián)合MMF治療,結(jié)果顯示,與單用MMF相比聯(lián)合應(yīng)用可更加顯著地耗竭B細胞,且較安慰劑能顯著提高抗雙鏈DNA抗體陽性及低補體狼瘡患者的治療效果,但臨床也發(fā)現(xiàn)其可導(dǎo)致嚴重感染及藥物不良反應(yīng)。有少數(shù)報道,其可引起進行性多灶性白質(zhì)腦病[22]。但是,應(yīng)用利妥昔單抗誘導(dǎo)治療后MMF維持治療可以有助于對激素敏感的重度Ⅲ型、Ⅳ型狼瘡腎炎患者緩解期撤藥[23]。目前一項以應(yīng)用最小劑量的利妥昔單抗,為期6個月的標(biāo)準(zhǔn)免疫療法,以達到尿蛋白≥1 g/d的狼瘡腎炎患者完全臨床緩解為目的的多國家參與、隨機、國際、公開、多中心的研究正在開展(www.clinical trials.gov)。類似藥物有依帕珠單抗及Ocrelizumab。

    4.1.2B細胞因子靶向治療 Belimumab(anti-BLys)是一種人免疫球蛋白G1λ單克隆抗體,可以阻止B淋巴細胞刺激因子的可溶降解,淋巴細胞刺激因子表達于多種細胞,通過與B細胞成熟抗原、穿膜蛋白活化物、B細胞活化因子受體作用,刺激B細胞的增殖,致患者體內(nèi)產(chǎn)生過多的自身抗體。2011年3月美國食品藥品管理局及歐洲藥品管理局批準(zhǔn)belimumab作為治療SLE 50年來的第一種新型藥物?,F(xiàn)一項為明確belimumab對于成人活動狼瘡腎炎的有效性與安全性的Ⅲ期隨機、雙盲、安慰劑對照試驗正在開展(lupus nephritis NCT01639339)[24]。

    阿塞西普(穿膜蛋白活化物-Ig融合蛋白)是一種重組融合蛋白,經(jīng)證明可影響B(tài)細胞發(fā)育的若干階段,并可抑制產(chǎn)生自身抗體細胞的存活。有研究證明,阿貝西普聯(lián)合常規(guī)免疫治療,如穿膜蛋白活化物-Ig 融合蛋白聯(lián)合環(huán)磷酰胺可以顯著減少狼瘡腎炎小鼠的尿蛋白、自身抗體滴度并可改善病死率[25-26]。

    已有研究表明,B細胞的CD40分子與活化T細胞的CD40配體(CD40L)結(jié)合可調(diào)節(jié)B細胞生長分化、克隆,有研究證明CD40L抗體可成功治療小鼠狼瘡腎炎[27-28]。但兩項有關(guān)人源化CD40單克隆抗體的隨機、安慰劑對照試驗,一項與安慰劑對比作用無顯著差別,另一項因受試者出現(xiàn)血栓風(fēng)險暫停[29],因此,該類藥物應(yīng)不會再進行大規(guī)模試驗。

    4.2細胞因子治療 西法木單抗-白細胞介素6在促炎機制及抗炎機制中均發(fā)揮重要作用,參與狼瘡腎炎發(fā)病機制。外源性的白細胞介素6刺激產(chǎn)生自身抗體并可加速自發(fā)性SLE小鼠及BXSB小鼠(一種SLE模型小鼠)狼瘡腎炎進展[30-31]。白細胞介素6被證明與SLE腎炎患者疾病活動性及抗雙鏈DNA抗體水平相關(guān)[32-33]。塔西單抗可阻斷白細胞介素6受體,一項關(guān)于此類藥物的針對狼瘡腎炎IL-6因子的試驗?zāi)壳罢幱谂R床Ⅱ期階段(NCT01273389)。

    4.3干擾素α靶向治療 基于SLE的鼠類、患者的研究數(shù)據(jù)表明,干擾素1的作用異常在SLE的發(fā)病中起了重要作用,干擾素途徑激活與狼瘡腎炎活動有關(guān)[34]。Rontalizumab(抗干擾素α單抗)是一種中和人干擾素α的人源化IgG1單抗,一項Rontalizumab隨機雙盲安慰劑對照的Ⅱ期試驗結(jié)果公布于2012年11月美國大學(xué)風(fēng)濕病學(xué)年度科學(xué)會會議,在激素應(yīng)用>10 mg/kg的前提下,Rontalizumab較安慰劑可以顯著地控制腎炎活動[35]。同類藥物有西法木單抗,為一種全人源化抗干擾素α單克隆抗體干擾素。

    4.4補體相關(guān)治療 依庫麗單抗是人源型抗C5單克隆抗體。先天C3或C4缺乏有患SLE的傾向,激活的補體系統(tǒng)及活化的補體成分多提示疾病急性加重,尤其是在狼瘡腎炎患者中。依庫麗單抗是抑制補體成分活化的重組人源型單克隆抗體,其能特異性地鍵合到人補體蛋白C5,直接作用于補體蛋白C5,阻止其激活為C5a及C5b,最終阻止膜復(fù)合物C5b-9形成[35]??笴5治療可有效減少狼瘡腎炎小鼠的尿蛋白,改善腎組織學(xué)形態(tài),改善生存[36]。

    Laquinimod(拉喹莫德)-FcγR(IgG Fc受體)的功能障礙是誘發(fā)SLE的一個重要因素,F(xiàn)cγRⅡB(抑制性IgG受體)是目前唯一抑制性受體[37],對于FcγRⅡB基因剔除小鼠模型的研究顯示,F(xiàn)cγRⅡB表達缺失的小鼠更易被誘發(fā)自身免疫性疾病[38]。Laquinimod是新型口服免疫抑制劑,被應(yīng)用于多發(fā)性硬化,現(xiàn)在關(guān)于Laquinimod針對狼瘡所致關(guān)節(jié)損害及狼瘡腎炎治療的Ⅱ期試驗正在開展(www.clinicaltrials.gov)[39]。

    4.5Syk抑制劑 Syk(脾酪氨酸激酶)被證實在B細胞介導(dǎo)的SLE免疫病理機制中有重要作用,其抑制劑可減輕狼瘡腎炎傾向的小鼠皮膚及腎臟損害并可減輕關(guān)節(jié)炎癥。Fostamatinib現(xiàn)應(yīng)用于自身免疫性關(guān)節(jié)疾病,對于狼瘡腎炎作用尚待進一步研究[40]。

    5 結(jié) 語

    隨著對狼瘡腎炎發(fā)病機制的研究及腎活檢的應(yīng)用,狼瘡腎炎的治療已取得了可觀的效果,狼瘡腎炎患者生存率較前已顯著提高,但是常規(guī)藥物治療存在其藥物毒性及繼發(fā)感染等不良反應(yīng)。現(xiàn)有治療方案應(yīng)得到優(yōu)化,而盡管已有許多以新型藥物作為一線治療藥物的臨床試驗,但許多新型藥物仍在開發(fā)階段,其如何在現(xiàn)有治療藥物的前提下發(fā)揮最大潛力仍是一個問題。沒有一種單一的藥物可以應(yīng)對所有的治療方案,對狼瘡腎炎患者治療應(yīng)做到個體化及最優(yōu)選擇。

    [1] Tikly M,Navarra SV.Lupus in the developing world—is it any different?[J].Best Pract Res Clin Rheumatol,2008,22(4):643-655.

    [2] George CS,Lichtin AE.Hematologic complications of rheumatic disease therapies[J].Rheum Dis Clin North Am,1997,23(2):425-437.

    [3] 王禹,王樹杰,王力寧.狼瘡性腎炎臨床表現(xiàn)與病理改變的關(guān)系[J].中國醫(yī)科大學(xué)學(xué)報,2006,35(4):408-409.

    [4] 陸福明,翁敏佳.紅斑狼瘡腎損害診治進展[J].臨床兒科雜志,2007,25(9):721-725.

    [5] 程永靜,黃慈波.狼瘡腎炎的診斷治療進展[J].臨床藥物治療雜志,2010,8(1):19-22.

    [6] Mavragani CP,Moutsopoulos HM.Lupus nephritis: current issues[J].Ann Rheum Dis,2003,62(9):795-798.

    [7] 郭淑華,王海波.狼瘡性腎炎的治療分析[J].中國實用醫(yī)藥,2008,3(6):60-61.

    [8] Austin HA 3rd,Klippel JH,Balow JE,etal.Therapy of lupus nephritis.Controlled trial of prednisone and cytotoxic drugs[J].N Engl J Med,1986,314(10):614-619.

    [9] Shayakul C,Ong-aj-yooth L,Chirawong P,etal.Lupus nephritis in Thailand:clinicopathologic findings and outcome in 569 patients[J].Am J Kidney Dis,1995,26(2):300-307.

    [10] Ong LM,Hooi LS,Lim TO,etal.Randomized controlled trial of pulse intravenous cyclophosphamide versus mycophenolate mofetil in the induction therapy of proliferative lupus nephritis[J].Nephrology,2005, 10(5):504-510.

    [11] Grootscholten C,Ligtenberg G,Hagen EC,etal.Azathioprine/Meth-ylprednisolone versus cyclophosphamide in proliferative lupus nephritis.A randomized controlled trial[J].Kidney Int,2006,70(4):732-742.

    [12] Avihingsanon Y,Hirankarn N.Major lupus organ involvement:severe lupus nephritis [J].Lupus,2010,19(12):1391-1398.

    [13] Bao H,Liu ZH,Xie HL,etal.Successful treatment of classⅤ+Ⅳ lupus nephritis with multitarget therapy[J].Am Soc Nephrol,2008,19(10):2001-2010.

    [14] Austin HA,Balow JE.Natural history and treatment of lupus nephritis[J].Semin Nephrol,1999,19(1):2-11.

    [15] Korbet SM,Schwartz MM,Evans J,etal.Severe lupus nephritis:racial differences in presentation and outcome[J].J Am Soc Nephrol,2007,18(1):244-254.

    [16] Kuiper-Geertsma DG,Derksen RH.Newer drugs for the treatment of lupus nephritis[J].Drugs,2003,63(2):167-180.

    [17] Contreras G,Pardo V,Leclercq B,etal.Sequential therapies for proliferative lupus nephritis[J].N Engl J Med,2004,350(10):971-980.

    [18] Chan TM,Tse KC,Tang CS,etal.Long-term study of mycophenolate mofetil as continuous induction and maintenance treatment for diffuse proliferative lupus nephritis[J].Am Soc Nephrol,2005,16(4):1076-1084.

    [19] Sanz I,Lee FE.B cells as therapeutic targets in SLE[J].Nat Rev Rheumatol,2010,6(6):326-337.

    [20] Merrill JT,Neuwelt CM,Wallace DJ,etal.Efficacy and safety of rituximab in moderately-to-severely active systemic lupus erythematosus:the randomized, double-blind,phase Ⅱ/Ⅲsystemic lupus erythematosus evaluation of rituximab trial[J].Arthritis Rheum,2010,62(1):222-23.

    [21] Rovin BH,Furie R,Latinis K,etal.Efficacy and safety of rituximab in patients with active proliferative lupus nephritis:the Lupus Nephritis Assessment with Rituximab study[J].Arthritis Rheum,2012,64(4):1215-1226.

    [22] Díaz-Lagares C,Pérez-Alvarez R,García-Hernández FJ,etal.Rates of,and risk factors for,severe infections in patients with systemic autoimmune diseases receiving biological agents off-label[J].Arthritis Res Ther,2011,13(4):R112.

    [23] Pepper R,Griffith M,Kirwan C,etal.Rituximab is an effective treatment for lupus nephritis and allows a reduction in maintenance steroids[J].Nephrol Dial Transplant,2009,24(12):3717-3723.

    [24] 杜建芳,王嘉璽,徐東剛.B細胞刺激因子在免疫調(diào)節(jié)中的作用[J].中國實驗血液學(xué)雜志,2006,14(3):631-634.

    [25] Daikh DI,Wofsy D.Cutting edge:reversal of murine lupus nephritis with CTLA4Ig and cyclophosphamide[J].J Immunol,2001,166(5):2913-2916.

    [26] Cunnane G,Chan OT,Cassafer G,etal.Prevention of renal damage in murine lupus nephritis by CTLA-4Ig and cyclophosphamide[J].Arthritis Rheum,2004,50(5):1539-1548.

    [27] Davidson A,Wang X,Mihara M,etal.Co-stimulatory blockade in the treatment of murine systemic lupus erythematosus(SLE)[J].Ann N Y Acad Sci,2003,987:188-198.

    [28] Early GS,Zhao W,Burns CM.Anti-CD40ligand antibody treatment prevents the development of lupus-like nephritis in a subset of New Zealand black x New Zeal and white mice.Response correlates with the absence of an anti-antibody response[J].J Immunol,1996,157(7):3159-3164.

    [29] Boumpas DT,Furie R,Manzi S,etal.A short course of BG9588(anti-CD40ligand antibody) improves serologic activity and decreases hematuria in patients with proliferative lupus glomerulonephritis[J].Arthritis Rheum,2003,48(3):719-727.

    [30] Ryffel B,CarBD,Gunn H,etal.Interleukin-6 exacerbates glomerulonephritis in(NZB x NZW)F1 mice[J].Am J Pathol,1994,144(5):927-937.

    [31] Yang G,Liu H,Jiang M,etal.Experimental study on intramuscular injection of eukaryotic expression vector pcDNA3- IL-6 on BXSB mice[J].Chin Med J (Engl),1998,111(1):38-42.

    [32] Chun HY,Chung JW,Kim HA,etal.Cytokine IL-6 and IL-10 as biomarkers in systemic lupus erythematosus[J].J Clin Immunol,2007,27(5):461-466.

    [33] Linker-Israeli M,Deans RJ,Wallace DJ,etal.Elevated levels of endogenous IL-6 in systemic lupus erythematosus.A putative role in pathogenesis[J].J Immunol,1991,147(1):117-123.

    [34] Kirou KA,Lee C,George S,etal.Activation of the interferon-alpha pathway identifies a subgroup of systemic lupus erythematosus patients with distinct serologic features and active disease[J].Arthritis Rheum,2005,52(5):1491-1503.

    [35] Jordan N,Lutalo PM,D′Cruz DP.Novel therapeutic agents in clinical development for systemic lupus erythematosus[J].BMC Med,2013,11:120.

    [36] Wang Y,Hu Q,Madri JA,etal.Amelioration of lupus-like autoimmune disease in NZB/WF1 mice after treatment with a blocking monoclonal antibody specific for complement component C5[J].Proc Natl Acad Sci U S A,1996,93(16):8563-8568.

    [37] Jovanovic V,Dai X,Lin YT,etal.Fcgamma receptor biology and systemic lupus erythematosus[J].Int J Rheum Dis,2009,12(4):293-298.

    [38] McGaha TL,Karlsson MC,Rovetch JV.FcgammaRⅡB deficiency leads to antoimmunity and a defective response to apoptosis in Mrl-MpJ mice[J].J Immunol,2008,180(8):5670-5679.

    [39] Cordeiro AC,Isenberg DA.Novel therapies in lupus-focus on nephritis[J].Acta ReumatolPort,2008,33(2):157-169.

    [40] Morales-Torres J.The status of fostamatinib in the treatment of rheumatoid arthritis[J].Expert Rev Clin Immunol,2012,8(7):609-615.

    猜你喜歡
    狼瘡環(huán)磷酰胺腎炎
    狼瘡?fù)鑼抵餐檎T導(dǎo)小鼠系統(tǒng)性紅斑狼瘡的治療作用
    環(huán)磷酰胺聯(lián)合潑尼松治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的臨床療效觀察
    中西醫(yī)治療慢性腎小球腎炎80例療效探討
    奶牛腎炎的診斷與治療
    全反式蝦青素對環(huán)磷酰胺誘發(fā)小鼠睪丸氧化損傷的保護作用
    解毒利濕湯治療紫癜性腎炎42例臨床研究
    外周血OX40/OX40L及抗C1q抗體水平對狼瘡腎炎的診斷價值
    乙肝相關(guān)性腎炎的臨床特點及治療
    1例兒童靜脈滴注異環(huán)磷酰胺致癲癇樣大發(fā)作的護理體會
    初診狼瘡腎炎患者左心室肥厚的相關(guān)因素
    中文字幕久久专区| 国产av一区二区精品久久| 级片在线观看| 高清毛片免费观看视频网站| 国产av一区二区精品久久| 全区人妻精品视频| www.精华液| 99国产精品一区二区蜜桃av| 美女午夜性视频免费| 国语自产精品视频在线第100页| 在线播放国产精品三级| 午夜老司机福利片| 国产伦人伦偷精品视频| 午夜福利在线在线| 欧美精品啪啪一区二区三区| 狂野欧美激情性xxxx| 久久久久久久精品吃奶| 精品国产美女av久久久久小说| 熟女电影av网| 欧美一级a爱片免费观看看 | 婷婷精品国产亚洲av| 制服人妻中文乱码| 久久精品91无色码中文字幕| 色噜噜av男人的天堂激情| 国产视频一区二区在线看| 50天的宝宝边吃奶边哭怎么回事| 精品欧美国产一区二区三| 九九热线精品视视频播放| 午夜免费观看网址| 亚洲国产高清在线一区二区三| 精品久久久久久久久久久久久| 亚洲国产欧美一区二区综合| 亚洲男人天堂网一区| 身体一侧抽搐| 91在线观看av| √禁漫天堂资源中文www| 久久九九热精品免费| 久久精品影院6| tocl精华| 国产精品1区2区在线观看.| 正在播放国产对白刺激| av福利片在线| 精品免费久久久久久久清纯| 久久精品夜夜夜夜夜久久蜜豆 | 亚洲成人中文字幕在线播放| 国产亚洲精品久久久久久毛片| 怎么达到女性高潮| 中出人妻视频一区二区| av超薄肉色丝袜交足视频| 日韩欧美三级三区| 国产精品久久久久久亚洲av鲁大| 国产欧美日韩一区二区精品| 免费在线观看影片大全网站| 一本综合久久免费| 久久久久精品国产欧美久久久| 欧美日韩福利视频一区二区| 性色av乱码一区二区三区2| 一进一出好大好爽视频| 我的老师免费观看完整版| 免费在线观看日本一区| 久久久精品大字幕| 黄频高清免费视频| 国产高清激情床上av| 在线观看www视频免费| netflix在线观看网站| www.精华液| 国产熟女午夜一区二区三区| 国产亚洲欧美在线一区二区| 国产爱豆传媒在线观看 | 久久中文看片网| 亚洲中文字幕日韩| 欧洲精品卡2卡3卡4卡5卡区| 色播亚洲综合网| 中文字幕人妻丝袜一区二区| 国产黄a三级三级三级人| 手机成人av网站| 亚洲精品av麻豆狂野| 夜夜夜夜夜久久久久| 狠狠狠狠99中文字幕| 丰满的人妻完整版| 久久久久久九九精品二区国产 | 九九热线精品视视频播放| 色噜噜av男人的天堂激情| 99久久久亚洲精品蜜臀av| 亚洲专区字幕在线| 久久人妻av系列| 性欧美人与动物交配| 亚洲色图 男人天堂 中文字幕| 久久精品国产亚洲av高清一级| 亚洲av成人av| www日本黄色视频网| 午夜视频精品福利| 亚洲色图av天堂| 中文字幕久久专区| 99热这里只有精品一区 | avwww免费| 此物有八面人人有两片| 变态另类成人亚洲欧美熟女| 一区二区三区国产精品乱码| 久久久久精品国产欧美久久久| 最新在线观看一区二区三区| www.www免费av| 制服丝袜大香蕉在线| 变态另类丝袜制服| 日本 av在线| 波多野结衣高清无吗| 在线a可以看的网站| netflix在线观看网站| 国产在线精品亚洲第一网站| 欧美中文日本在线观看视频| 精品欧美国产一区二区三| 免费搜索国产男女视频| 国产一区二区三区在线臀色熟女| 国产成人精品无人区| 中文字幕人妻丝袜一区二区| 欧美黑人精品巨大| 久久国产乱子伦精品免费另类| 国内少妇人妻偷人精品xxx网站 | 成人一区二区视频在线观看| 国产精品永久免费网站| 免费在线观看成人毛片| 午夜福利视频1000在线观看| 亚洲黑人精品在线| av在线天堂中文字幕| 黄色视频不卡| 亚洲,欧美精品.| 五月伊人婷婷丁香| 大型黄色视频在线免费观看| 日本黄色视频三级网站网址| 一二三四在线观看免费中文在| 在线国产一区二区在线| 午夜久久久久精精品| 色av中文字幕| xxxwww97欧美| av福利片在线| 亚洲五月天丁香| 亚洲av第一区精品v没综合| 欧美一区二区国产精品久久精品 | 91av网站免费观看| 19禁男女啪啪无遮挡网站| 丰满的人妻完整版| 亚洲国产看品久久| 女人高潮潮喷娇喘18禁视频| 午夜视频精品福利| 999久久久精品免费观看国产| 婷婷精品国产亚洲av| 757午夜福利合集在线观看| 亚洲av片天天在线观看| 50天的宝宝边吃奶边哭怎么回事| 国产高清videossex| www国产在线视频色| 国产日本99.免费观看| 午夜精品久久久久久毛片777| 久久精品成人免费网站| 大型av网站在线播放| 免费看美女性在线毛片视频| 国产av不卡久久| 亚洲av美国av| 久久99热这里只有精品18| 国产精品香港三级国产av潘金莲| 免费看a级黄色片| 97碰自拍视频| 精品电影一区二区在线| 欧美日韩黄片免| 成人特级黄色片久久久久久久| av免费在线观看网站| 老熟妇乱子伦视频在线观看| 亚洲国产精品合色在线| 搞女人的毛片| 婷婷亚洲欧美| 欧美精品啪啪一区二区三区| 国产免费男女视频| 又黄又粗又硬又大视频| 成人永久免费在线观看视频| 亚洲av片天天在线观看| 色综合婷婷激情| 日韩欧美在线乱码| 成人欧美大片| 日日摸夜夜添夜夜添小说| 亚洲 欧美一区二区三区| 一级毛片女人18水好多| 啦啦啦观看免费观看视频高清| 国产aⅴ精品一区二区三区波| 国内久久婷婷六月综合欲色啪| 蜜桃久久精品国产亚洲av| 欧美成人免费av一区二区三区| 夜夜夜夜夜久久久久| 国产精品亚洲av一区麻豆| 国产精品亚洲av一区麻豆| 亚洲一区高清亚洲精品| 久久草成人影院| 女人被狂操c到高潮| 又爽又黄无遮挡网站| 久久草成人影院| 亚洲av电影不卡..在线观看| 精品午夜福利视频在线观看一区| 久久久国产成人精品二区| 精品欧美一区二区三区在线| 亚洲欧美精品综合久久99| 99久久综合精品五月天人人| 精品久久蜜臀av无| 一卡2卡三卡四卡精品乱码亚洲| 91麻豆av在线| 欧美中文综合在线视频| 欧洲精品卡2卡3卡4卡5卡区| 高清在线国产一区| 中文字幕最新亚洲高清| 级片在线观看| 欧美一级a爱片免费观看看 | 少妇被粗大的猛进出69影院| 国产精品久久久久久精品电影| 国产一级毛片七仙女欲春2| 亚洲最大成人中文| 亚洲色图av天堂| 国产精品亚洲一级av第二区| 全区人妻精品视频| 12—13女人毛片做爰片一| 久久精品人妻少妇| 午夜福利在线在线| 美女大奶头视频| 国内揄拍国产精品人妻在线| 亚洲狠狠婷婷综合久久图片| 久久久久精品国产欧美久久久| 日韩欧美国产在线观看| av在线播放免费不卡| 三级国产精品欧美在线观看 | 无人区码免费观看不卡| 中亚洲国语对白在线视频| 99在线人妻在线中文字幕| 国产高清激情床上av| 精品久久久久久,| 精品国产超薄肉色丝袜足j| 国产乱人伦免费视频| 99国产精品一区二区三区| 亚洲欧美日韩高清在线视频| 国产精品乱码一区二三区的特点| 一本综合久久免费| 成人永久免费在线观看视频| 亚洲av中文字字幕乱码综合| 国产av一区在线观看免费| 成年免费大片在线观看| 嫁个100分男人电影在线观看| 亚洲性夜色夜夜综合| 老汉色av国产亚洲站长工具| 亚洲18禁久久av| 他把我摸到了高潮在线观看| 久久精品夜夜夜夜夜久久蜜豆 | 久久欧美精品欧美久久欧美| 国产精品影院久久| 亚洲 欧美 日韩 在线 免费| 超碰成人久久| 激情在线观看视频在线高清| 国产精品一区二区三区四区免费观看 | 三级毛片av免费| 一本一本综合久久| 欧美在线一区亚洲| 亚洲精华国产精华精| 欧美性猛交╳xxx乱大交人| 欧美黑人欧美精品刺激| 色噜噜av男人的天堂激情| 搡老岳熟女国产| 无遮挡黄片免费观看| 午夜免费观看网址| 91麻豆精品激情在线观看国产| 国产真人三级小视频在线观看| 亚洲美女黄片视频| 日韩欧美一区二区三区在线观看| 老汉色av国产亚洲站长工具| 久久久精品欧美日韩精品| 午夜激情福利司机影院| 午夜福利视频1000在线观看| 久久午夜亚洲精品久久| 日韩有码中文字幕| 熟女少妇亚洲综合色aaa.| 在线播放国产精品三级| 看黄色毛片网站| 在线观看66精品国产| 久久久久久九九精品二区国产 | 午夜免费激情av| 丝袜人妻中文字幕| 禁无遮挡网站| 成人国语在线视频| 在线播放国产精品三级| 国产精品一区二区免费欧美| 一区二区三区国产精品乱码| 午夜两性在线视频| 日本免费一区二区三区高清不卡| 国产av在哪里看| 国产91精品成人一区二区三区| 欧美黑人欧美精品刺激| 视频区欧美日本亚洲| videosex国产| а√天堂www在线а√下载| 午夜福利在线观看吧| 国产麻豆成人av免费视频| 正在播放国产对白刺激| 窝窝影院91人妻| 国产精品免费视频内射| 一进一出抽搐gif免费好疼| 国产爱豆传媒在线观看 | 免费人成视频x8x8入口观看| 亚洲七黄色美女视频| a级毛片在线看网站| 免费在线观看黄色视频的| 欧美3d第一页| 观看免费一级毛片| 成人国产综合亚洲| 无遮挡黄片免费观看| 18禁国产床啪视频网站| 亚洲一码二码三码区别大吗| 欧美在线一区亚洲| 丝袜人妻中文字幕| 无人区码免费观看不卡| 中文在线观看免费www的网站 | 在线免费观看的www视频| 亚洲av熟女| or卡值多少钱| 91av网站免费观看| 欧美成狂野欧美在线观看| 精品欧美一区二区三区在线| 最新美女视频免费是黄的| 一区二区三区国产精品乱码| 久久香蕉精品热| 国产在线观看jvid| 亚洲人成77777在线视频| 高清毛片免费观看视频网站| 婷婷丁香在线五月| 看片在线看免费视频| 三级男女做爰猛烈吃奶摸视频| 不卡一级毛片| 亚洲精品久久成人aⅴ小说| 中文字幕熟女人妻在线| 国模一区二区三区四区视频 | 亚洲一码二码三码区别大吗| 亚洲一卡2卡3卡4卡5卡精品中文| 国产69精品久久久久777片 | 18美女黄网站色大片免费观看| 无人区码免费观看不卡| 成人18禁在线播放| 欧美精品啪啪一区二区三区| 日韩中文字幕欧美一区二区| 2021天堂中文幕一二区在线观| 久久婷婷人人爽人人干人人爱| 亚洲狠狠婷婷综合久久图片| 99久久无色码亚洲精品果冻| 国产熟女午夜一区二区三区| 蜜桃久久精品国产亚洲av| 一级毛片女人18水好多| av免费在线观看网站| 妹子高潮喷水视频| 久久亚洲精品不卡| 天堂√8在线中文| 在线观看美女被高潮喷水网站 | 观看免费一级毛片| 老司机在亚洲福利影院| 丰满人妻一区二区三区视频av | 亚洲av日韩精品久久久久久密| 桃红色精品国产亚洲av| 亚洲精品国产一区二区精华液| 99久久99久久久精品蜜桃| 国产一级毛片七仙女欲春2| 国产精品影院久久| 美女黄网站色视频| 亚洲一码二码三码区别大吗| 亚洲成人久久爱视频| 亚洲欧洲精品一区二区精品久久久| 人人妻人人看人人澡| 国产精品永久免费网站| 黄色毛片三级朝国网站| 国产99白浆流出| 日韩 欧美 亚洲 中文字幕| 床上黄色一级片| 中国美女看黄片| 欧美色欧美亚洲另类二区| 国产人伦9x9x在线观看| 久久精品亚洲精品国产色婷小说| 亚洲成人免费电影在线观看| 日韩精品免费视频一区二区三区| 久久久国产精品麻豆| 高清毛片免费观看视频网站| 精品久久蜜臀av无| 亚洲欧美日韩东京热| 99久久久亚洲精品蜜臀av| 久久这里只有精品中国| 久久精品综合一区二区三区| 狠狠狠狠99中文字幕| 国产成人aa在线观看| 欧美极品一区二区三区四区| 国产激情欧美一区二区| 一边摸一边做爽爽视频免费| 欧美一区二区精品小视频在线| 亚洲av美国av| 亚洲国产中文字幕在线视频| 观看免费一级毛片| 亚洲人成网站在线播放欧美日韩| 亚洲成人中文字幕在线播放| cao死你这个sao货| e午夜精品久久久久久久| 国内精品久久久久精免费| 不卡av一区二区三区| 99久久久亚洲精品蜜臀av| 国产主播在线观看一区二区| 中文字幕熟女人妻在线| 久久久国产成人免费| 50天的宝宝边吃奶边哭怎么回事| 999精品在线视频| 国产精品一区二区三区四区久久| 两性夫妻黄色片| 看免费av毛片| 欧美一区二区精品小视频在线| 长腿黑丝高跟| 两性夫妻黄色片| 日本一本二区三区精品| 亚洲国产高清在线一区二区三| 亚洲男人天堂网一区| 午夜精品久久久久久毛片777| 欧美一级a爱片免费观看看 | 舔av片在线| 青草久久国产| 国产探花在线观看一区二区| 国产精品久久久久久亚洲av鲁大| 欧美zozozo另类| 精品国产乱子伦一区二区三区| 日韩欧美精品v在线| 1024视频免费在线观看| 国产精品电影一区二区三区| 在线视频色国产色| 久久九九热精品免费| 91在线观看av| 久久久久久久久久黄片| 欧美3d第一页| 99久久久亚洲精品蜜臀av| 琪琪午夜伦伦电影理论片6080| 亚洲国产中文字幕在线视频| 欧美日韩黄片免| 搡老妇女老女人老熟妇| 在线播放国产精品三级| 男女午夜视频在线观看| 国产高清有码在线观看视频 | 欧美不卡视频在线免费观看 | 窝窝影院91人妻| 一区福利在线观看| 国内精品久久久久久久电影| 一二三四在线观看免费中文在| 19禁男女啪啪无遮挡网站| 99热6这里只有精品| 亚洲午夜精品一区,二区,三区| 美女高潮喷水抽搐中文字幕| 女人被狂操c到高潮| 亚洲中文字幕一区二区三区有码在线看 | 五月玫瑰六月丁香| 亚洲成人中文字幕在线播放| 久久精品国产亚洲av高清一级| 久久人妻av系列| 老司机靠b影院| 一区福利在线观看| 国产成人一区二区三区免费视频网站| 亚洲在线自拍视频| 老司机靠b影院| 午夜亚洲福利在线播放| 国产成人啪精品午夜网站| 国产爱豆传媒在线观看 | 丰满人妻熟妇乱又伦精品不卡| 一二三四在线观看免费中文在| 国产精品九九99| 成熟少妇高潮喷水视频| 成人av一区二区三区在线看| 亚洲精品中文字幕一二三四区| 国产aⅴ精品一区二区三区波| 午夜免费成人在线视频| 色精品久久人妻99蜜桃| 看黄色毛片网站| 亚洲激情在线av| 女警被强在线播放| 国产精品98久久久久久宅男小说| 久久久国产精品麻豆| 超碰成人久久| 天堂√8在线中文| 丰满人妻熟妇乱又伦精品不卡| 亚洲精品一区av在线观看| 久久午夜亚洲精品久久| 久热爱精品视频在线9| 黄色视频,在线免费观看| 两性夫妻黄色片| 曰老女人黄片| АⅤ资源中文在线天堂| 精品久久久久久成人av| 精品国产超薄肉色丝袜足j| а√天堂www在线а√下载| 精品久久久久久久久久免费视频| 亚洲精品在线观看二区| 久久久久九九精品影院| 亚洲午夜精品一区,二区,三区| 午夜福利免费观看在线| 久久国产精品人妻蜜桃| 亚洲精品一区av在线观看| 精品欧美国产一区二区三| 欧美日韩精品网址| 国产精品精品国产色婷婷| 淫妇啪啪啪对白视频| 午夜福利欧美成人| 午夜老司机福利片| 国产一区二区三区视频了| 亚洲av熟女| 欧美日本视频| 亚洲精品美女久久av网站| av片东京热男人的天堂| 成人高潮视频无遮挡免费网站| 午夜a级毛片| 久久久久九九精品影院| 50天的宝宝边吃奶边哭怎么回事| 亚洲电影在线观看av| 久久精品aⅴ一区二区三区四区| 在线观看午夜福利视频| 久久人妻av系列| 一边摸一边做爽爽视频免费| 90打野战视频偷拍视频| 中文字幕最新亚洲高清| 18禁黄网站禁片免费观看直播| 一级作爱视频免费观看| 精品国产亚洲在线| 中国美女看黄片| 亚洲一区中文字幕在线| 听说在线观看完整版免费高清| 丁香六月欧美| 日韩欧美三级三区| 黄色丝袜av网址大全| 国产真人三级小视频在线观看| 久久久久性生活片| 国产一级毛片七仙女欲春2| 中国美女看黄片| 亚洲午夜精品一区,二区,三区| 欧美日韩亚洲综合一区二区三区_| 窝窝影院91人妻| 男人舔女人下体高潮全视频| 亚洲第一欧美日韩一区二区三区| 又粗又爽又猛毛片免费看| 国产精品美女特级片免费视频播放器 | 成年人黄色毛片网站| 久热爱精品视频在线9| 亚洲国产精品成人综合色| 欧美性长视频在线观看| 亚洲狠狠婷婷综合久久图片| 精品国内亚洲2022精品成人| 少妇被粗大的猛进出69影院| 首页视频小说图片口味搜索| 大型黄色视频在线免费观看| 真人一进一出gif抽搐免费| 国产视频一区二区在线看| 国模一区二区三区四区视频 | 特级一级黄色大片| 99国产综合亚洲精品| 精品高清国产在线一区| 长腿黑丝高跟| 国内精品久久久久精免费| 岛国视频午夜一区免费看| 正在播放国产对白刺激| 亚洲片人在线观看| 99久久综合精品五月天人人| av国产免费在线观看| 首页视频小说图片口味搜索| 欧美日本亚洲视频在线播放| 亚洲成人久久爱视频| 少妇粗大呻吟视频| 国产欧美日韩一区二区精品| 悠悠久久av| 国产亚洲av嫩草精品影院| 久久香蕉精品热| 日韩大码丰满熟妇| 在线观看66精品国产| 俺也久久电影网| 亚洲精品中文字幕在线视频| 欧美成人一区二区免费高清观看 | 黄色成人免费大全| 免费搜索国产男女视频| 又黄又爽又免费观看的视频| 免费人成视频x8x8入口观看| 激情在线观看视频在线高清| 日本 欧美在线| 精品少妇一区二区三区视频日本电影| 久久精品91无色码中文字幕| 婷婷精品国产亚洲av| 1024视频免费在线观看| 麻豆成人av在线观看| 又大又爽又粗| 精品少妇一区二区三区视频日本电影| 日韩高清综合在线| 欧美精品亚洲一区二区| 欧美黑人巨大hd| av福利片在线观看| 免费看十八禁软件| 亚洲 欧美 日韩 在线 免费| 99riav亚洲国产免费| 国产一区二区三区视频了| 国产真实乱freesex| 伊人久久大香线蕉亚洲五| 久久这里只有精品19| 少妇人妻一区二区三区视频| 亚洲第一欧美日韩一区二区三区| 国产精品香港三级国产av潘金莲| 成人18禁在线播放| 五月玫瑰六月丁香| 看免费av毛片| 嫩草影院精品99| 亚洲最大成人中文| 啪啪无遮挡十八禁网站| 麻豆成人av在线观看| 后天国语完整版免费观看| 三级男女做爰猛烈吃奶摸视频| 欧美乱妇无乱码| 久久久久久九九精品二区国产 | 三级国产精品欧美在线观看 | av片东京热男人的天堂| 美女午夜性视频免费| 久久伊人香网站|