非酒精性脂肪性肝病發(fā)病機(jī)制及治療進(jìn)展

武紹梅(綜述)，馬嵐青(審校)

(昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，昆明 650032)

非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)是代謝綜合征的組成部分，疾病譜范圍包括單純性脂肪變、非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis，NASH)及其相關(guān)的肝纖維化和肝細(xì)胞癌[1]。NAFLD的主要危險(xiǎn)因素為肥胖及糖尿病，肥胖人群中NAFLD的患病率高達(dá)80%～90%，糖尿病人群的患病率為30%～50%，高脂血癥患者的患病率為90%[2]。生活方式干預(yù)被認(rèn)為是目前NAFLD最有效的治療方法，但許多患者因依從性差導(dǎo)致治療中斷，難以獲得理想的療效。因此，尋求有效的治療藥物是目前NAFLD的研究熱點(diǎn)。

1 NAFLD的發(fā)病機(jī)制

目前，NAFLD的發(fā)病機(jī)制尚未明確，比較公認(rèn)的是“二次打擊”學(xué)說(shuō)，第一次打擊：由于胰島素抵抗(insulin resistance，IR)等使三酰甘油在肝臟中蓄積、排出障礙，引起脂肪肝的發(fā)生，使肝細(xì)胞變得容易受損傷；第二次打擊：氧化應(yīng)激導(dǎo)致線粒體和細(xì)胞色素P50產(chǎn)生大量的活性氧類，從而發(fā)生脂質(zhì)過(guò)氧化作用，大量細(xì)胞因子及脂肪因子的產(chǎn)生，導(dǎo)致單純性肝脂肪變進(jìn)展為NASH。

1.1第一次打擊 肥胖及糖尿病均可引起IR，從而導(dǎo)致脂質(zhì)代謝紊亂，大量脂質(zhì)在肝臟中蓄積，導(dǎo)致肝脂肪變。脂肪變后的肝細(xì)胞比較脆弱，在脂肪因子和炎性細(xì)胞因子的相互作用下，單純的脂肪變進(jìn)展為脂肪性肝炎。脂肪因子和細(xì)胞因子也會(huì)導(dǎo)致IR的發(fā)生，從而產(chǎn)生惡性循環(huán)。

IR主要通過(guò)過(guò)度的脂肪攝入、大量的非酯化脂肪酸進(jìn)入肝臟、肝臟脂肪酸的代謝發(fā)生障礙及脂肪從頭合成增加等作用導(dǎo)致大量脂肪在肝細(xì)胞中蓄積形成脂肪肝。IR還可通過(guò)激活蛋白激酶Cε增加肝細(xì)胞內(nèi)二酰甘油的含量，從而引起NAFLD的發(fā)生[3]。固醇調(diào)節(jié)原件結(jié)合蛋白是由膽固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白(sterol-regulatory element binding protein，SREBP)1基因和SREBP-2基因編碼的三種蛋白質(zhì)，即固醇調(diào)節(jié)蛋白SREBP-1a、-1c、和-2。其中SREBP-1c是脂質(zhì)代謝調(diào)控的重要核轉(zhuǎn)錄因子，在肝臟脂肪和葡萄糖的代謝中起重要作用，IR可影響SREBP-1c的功能，從而導(dǎo)致脂肪肝，因此SREBP-1c在NAFLD的發(fā)病機(jī)制中具有重要作用[4]。SREBP-2被激活后能與CREB蛋白質(zhì)和核因子γ相結(jié)合，通過(guò)協(xié)同作用增加羥甲基戊二酰輔酶A還原酶的表達(dá)，導(dǎo)致膽固醇的合成增加，致使肝臟內(nèi)膽固醇大量蓄積及高膽固醇血癥的發(fā)生[5]。

1.2第二次打擊 單純性肝臟脂肪變是NAFLD的穩(wěn)定狀態(tài)，但由于大量脂肪蓄積在肝細(xì)胞中，導(dǎo)致肝細(xì)胞容易受損害，當(dāng)氧化應(yīng)激時(shí)，線粒體及細(xì)胞色素P50產(chǎn)生大量活性氧類，導(dǎo)致脂質(zhì)過(guò)氧化、細(xì)胞因子和脂肪因子的產(chǎn)生，使患者由單純性NAFLD進(jìn)展為NASH，即為第二次打擊。肝細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激不僅參與IR的形成，而且在NASH的進(jìn)展中起重要作用，當(dāng)肝細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激不能被非折疊蛋白反應(yīng)所調(diào)節(jié)時(shí)，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的氧化應(yīng)激反應(yīng)會(huì)引起肝細(xì)胞脂肪蓄積、肝細(xì)胞炎性反應(yīng)及肝細(xì)胞死亡等病理結(jié)果，從而導(dǎo)致NAFLD的進(jìn)展[6]。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激時(shí)，近端感受器和核糖核酸內(nèi)切酶引起X盒結(jié)合蛋白1信使RNA的非傳統(tǒng)剪接，編碼有活性的轉(zhuǎn)錄因子XBP1，該轉(zhuǎn)錄因子能直接與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)伴侶蛋白基因的啟動(dòng)子區(qū)結(jié)合，XBP1還能作用于脂肪合成相關(guān)基因脂肪酸合成酶、硬脂酰輔酶A脫氫酶1、乙酰輔酶A羧化酶1和乙酰輔酶A羧化酶2，從而調(diào)節(jié)脂質(zhì)的合成[7]。有研究指出，氧化應(yīng)激與NAFLD的發(fā)生密切相關(guān)，硫巴比土酸反應(yīng)物是脂質(zhì)過(guò)氧化的標(biāo)志物，NAFLD患者體內(nèi)硫巴比土酸反應(yīng)物及羥基蛋白顯著增加，谷胱甘肽/氧化型谷胱甘肽顯著降低[8]。

1.3脂肪因子在NAFLD發(fā)病機(jī)制中的作用 脂肪因子(瘦素、脂聯(lián)素、抵抗素)間的相互作用和IR在NAFLD的發(fā)病機(jī)制中都起重要作用。

瘦素是1994年肥胖基因定位克隆發(fā)現(xiàn)的一個(gè)含有167個(gè)氨基酸的蛋白質(zhì)，它可激活轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β來(lái)激活肝星狀細(xì)胞導(dǎo)致肝臟纖維化的發(fā)生[9-10]。瘦素可通過(guò)降低硬脂酰輔酶A還原酶的活性來(lái)限制單不飽和脂肪酸的合成，因此具有阻止脂肪肝形成和改善胰島素敏感性的作用[11]。

脂聯(lián)素是脂肪細(xì)胞分泌的一種內(nèi)源性蛋白質(zhì)，具有抗炎、抗纖維化、抗糖尿病、抗動(dòng)脈粥樣硬化、胰島素增敏及抗肝細(xì)胞凋亡的作用，脂聯(lián)素的減少可導(dǎo)致胰島素依賴組織發(fā)生IR、肝臟葡萄糖攝取、非酯化脂肪酸氧化障礙、糖異生及脂質(zhì)從頭合成增加，最終導(dǎo)致高血糖和非酯化脂肪酸清除率降低。脂聯(lián)素可通過(guò)激活腺苷酸活化蛋白激酶來(lái)增加脂肪酸氧化[12]。脂聯(lián)素也可通過(guò)脂聯(lián)素受體1來(lái)激活鈣調(diào)蛋白依懶性蛋白激酶β使過(guò)氧化物酶增生物激活受體γ輔激活物1α的表達(dá)增加，此外脂聯(lián)素還可通過(guò)激活腺苷酸活化蛋白激酶和去乙?；?致使過(guò)氧化物酶增生物激活受體γ輔激活物1α去乙?；瘉?lái)增強(qiáng)其活性，還能降低煙酰胺腺嘌呤二核苷酸氧化態(tài)/還原態(tài)比值、增加鈣離子內(nèi)流，從而產(chǎn)生抗IR和保護(hù)線粒體的作用[13]。腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor alpha，TNF-α)、白細(xì)胞介素(interleukin，IL)-6、IL-1、IL-8、IL-18、單核細(xì)胞化學(xué)吸引蛋白質(zhì)1等細(xì)胞因子與脂聯(lián)素的相互作用在NAFLD發(fā)病中起重要作用。脂聯(lián)素降低程度與肝脂肪變及NAFLD的病情嚴(yán)重程度密切相關(guān)，它能減輕肝臟和全身系統(tǒng)的IR，減輕肝臟的炎癥和纖維化程度[14]。Sabio 等[15]對(duì)NAFLD患者及健康人對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞因子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制蛋白3是一種通過(guò)使胰島素底物受體蛋白降解而抑制胰島素受體的蛋白質(zhì)，IL-6可以上調(diào)細(xì)胞因子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制蛋白3介導(dǎo)肝臟IR的發(fā)生。NAFLD患者與正常人相比，促炎細(xì)胞因子TNF-α、IL-6顯著升高，抗炎細(xì)胞因子IL-4、IL-10則顯著降低。TNF-α導(dǎo)致IR主要通過(guò)減少肝臟葡萄糖的輸出和外周組織對(duì)葡萄糖的利用而引起，其作用的分子機(jī)制為TNF-α抑制胰島素受體和胰島素受體底物酪氨酸磷酸化，從而使胰島素功能受損，引起葡萄糖利用障礙，TNF-α還能下調(diào)脂肪細(xì)胞葡萄糖載體葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4的表達(dá)，導(dǎo)致葡萄糖輸出障礙[16-17]。

抵抗素是脂肪組織和巨噬細(xì)胞分泌的脂肪因子，其可以顯著增加內(nèi)源性葡萄糖的產(chǎn)生，影響胰島素的作用，從而發(fā)生IR[18]。細(xì)胞因子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制蛋白3基因?yàn)橐葝u素信號(hào)抑制劑，抵抗素能顯著增加該基因的表達(dá)，從而抑制胰島素的作用。抵抗素還可以引起胰島素受體磷酸化、胰島素受體底物1磷酸化、磷脂酰肌醇3-激酶的激活、磷脂酸肌醇三磷酸根的產(chǎn)生、蛋白激酶B/Akt的激活，從而導(dǎo)致胰島素抵抗[19]。抵抗素可通過(guò)增加轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1及TNF-α信使RNA的表達(dá)水平促進(jìn)NAFLD肝纖維化的發(fā)生與發(fā)展[20]。

脂肪因子在NAFLD發(fā)病中的作用被Jung等[21]通過(guò)臨床試驗(yàn)所證實(shí)，通過(guò)對(duì)68例年度體檢排外糖尿病、甲狀腺功能亢進(jìn)、腦垂體疾病、性功能減退及慢性肝腎疾病的男性進(jìn)行研究，結(jié)果顯示脂聯(lián)素/瘦素比胰島素抵抗指數(shù)顯著相關(guān)，在代謝綜合征的研究對(duì)象中瘦素、胰島素抵抗指數(shù)顯著增高，脂聯(lián)素/瘦素顯著降低，有代謝綜合征的研究對(duì)象的脂聯(lián)素水平相對(duì)于沒有代謝綜合征的研究對(duì)象降低，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Kumar等[22]研究發(fā)現(xiàn)，在NAFLD患者中脂聯(lián)素、瘦素水平降低，細(xì)胞因子TNF-α、IL-1、IL-6、丙二醛顯著升高，維生素C、超氧化物歧化酶顯著降低。因此，脂肪因子、細(xì)胞因子的異常及氧化應(yīng)激在NAFLD發(fā)病中起重要作用。

2 胰島素增敏劑抗NAFLD的作用

2.1二甲雙胍的抗NAFLD作用 二甲雙胍通過(guò)激活胰島素受體底物2使胰島素受體β亞基酪氨酸磷酸化，但對(duì)于胰島素受體底物1無(wú)顯著作用，其還能增加葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1轉(zhuǎn)運(yùn)至質(zhì)膜，增加葡萄糖的攝取，從而降低血糖[23]。二甲雙胍能抑制腸道對(duì)葡萄糖的吸收，促進(jìn)組織對(duì)葡萄糖的利用，增加肌肉組織中糖的無(wú)氧降解，減少肝內(nèi)糖的異生，抑制胰高血糖素的釋放，改善IR，降低血清轉(zhuǎn)氨酶、體質(zhì)量指數(shù)、IR指數(shù)。經(jīng)Kita等[24]研究發(fā)現(xiàn)，NASH大鼠給予4周含0.1%二甲雙胍的飲食能改善其肝組織脂肪變、炎性反應(yīng)及纖維化，抑制羥脯氨酸的升高，改善肝臟三酰甘油的蓄積，減少肝星狀細(xì)胞的激活和α平滑肌動(dòng)蛋白的表達(dá)，二甲雙胍能通過(guò)SREBP-1c和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β依賴途徑和纖維酶原激活物抑制物介導(dǎo)途徑來(lái)改善肝脂肪變和纖維化程度。但二甲雙胍治療NAFLD的療效仍有爭(zhēng)議，Ziya Omera等[25]研究顯示，二甲雙胍不能降低NAFLD患者的轉(zhuǎn)氨酶水平，改善IR及降低組織學(xué)評(píng)分。

2.2噻唑烷二酮類的抗NAFLD作用 過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ(peroxisome proliferator-activated receptor-γ，PPAR-γ)是一個(gè)調(diào)節(jié)脂肪代謝和炎性反應(yīng)的轉(zhuǎn)錄因子，被激活時(shí)可增強(qiáng)脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1、脂蛋白脂酶、脂肪酸轉(zhuǎn)移酶、脂肪酸結(jié)合蛋白2基因的表達(dá)，導(dǎo)致脂肪組織對(duì)非酯化脂肪酸的攝取增加，同時(shí)也上調(diào)SREBP-1和硬脂酰輔酶A脫氫酶1基因的表達(dá)，脂肪組織的脂肪合成增加，使體內(nèi)脂肪分布從肝臟轉(zhuǎn)移到脂肪組織，減輕了肝臟脂毒性。PPAR-γ還能調(diào)節(jié)脂肪組織釋放細(xì)胞因子，減少TNF-α和IL-6的生成，增加脂聯(lián)素的產(chǎn)生，從而增加肝臟胰島素敏感性和增強(qiáng)脂肪酸的β氧化。因此，PPAR-γ具有改善NASH炎性程度的作用[26]。

噻唑烷二酮類是PPAR-γ受體激動(dòng)劑，通過(guò)增加胰島素的反應(yīng)性和逆轉(zhuǎn)胰島素受體底物1的下調(diào)來(lái)改善肝臟的IR降低空腹及餐后血糖、非酯化脂肪酸及胰島素水平，增加內(nèi)臟攝取葡萄糖，減少肝臟產(chǎn)生葡萄糖[27-28]。臨床試驗(yàn)研究顯示，羅格列酮治療NAFLD患者具有良好的安全性及耐受性，能夠改善其肝功能及胰島素的敏感性[29]。Zhou等[30]研究發(fā)現(xiàn)，羅格列酮治療NAFLD是通過(guò)脂聯(lián)素起作用的，對(duì)敲除脂聯(lián)素基因的大鼠給予羅格列酮治療，可導(dǎo)致代謝中間產(chǎn)物蓄積和線粒體應(yīng)激反應(yīng)，從而產(chǎn)生肝毒性。解偶聯(lián)蛋白2是脂肪?；鵆oA的重要調(diào)節(jié)因子，糖原合酶激酶3β是血糖平衡的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，羅格列酮可通過(guò)脂聯(lián)素促進(jìn)糖原合酶激酶3β激活和上調(diào)解偶聯(lián)蛋白2來(lái)阻止線粒體應(yīng)激反應(yīng)，調(diào)節(jié)肝臟糖脂代謝。

噻唑烷二酮類藥物能改善NAFLD患者肝纖維化、脂肪變、炎癥及肝細(xì)胞氣球樣變程度，但長(zhǎng)期使用此類藥物可導(dǎo)致體質(zhì)量增加[31]。噻唑烷二酮類藥物主要通過(guò)激活核激素受體PPAR-γ調(diào)節(jié)脂肪代謝，PPAR-γ是脂肪細(xì)胞分化和脂肪生成的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子 ，噻唑烷二酮類藥物治療NAFLD可通過(guò)增加體內(nèi)其他組織脂肪含量而增加患者體質(zhì)量，但與水分保持無(wú)關(guān)[32-33]。PPAR-γ還能降低瘦素基因的轉(zhuǎn)錄，下調(diào)瘦素信使RNA的水平，減少血清瘦素水平[34]。因此，應(yīng)用噻唑烷二酮類藥物可導(dǎo)致體重增加、脂肪蓄積和攝食量增加。

但羅格列酮能降低轉(zhuǎn)氨酶、改善組織學(xué)變化及降低胰島素抵抗指數(shù)評(píng)分，因此認(rèn)為羅格列酮治療NAFLD的療效比二甲雙胍好。盡管研究顯示IR在NAFLD的發(fā)病中起重要作用，胰島素增敏劑用于NAFLD治療也顯示有一定的療效，但噻唑烷二酮類藥物可能導(dǎo)致患者體質(zhì)量增加，因此要將噻唑烷二酮類藥物作為NAFLD治療的標(biāo)準(zhǔn)藥物還有待于進(jìn)一步研究。

2.3二甲雙胍和噻唑烷二酮類藥物聯(lián)合應(yīng)用 為比較二甲雙胍和噻唑烷二酮類藥物治療NASH的療效，Rakoski等[35]通過(guò)Meta分析顯示，羅格列酮能顯著改善NASH患者的肝臟脂肪變及氣球樣變程度，降低血丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶水平，對(duì)肝小葉內(nèi)炎癥及纖維化改變無(wú)顯著療效，但對(duì)于非糖尿病NASH患者，羅格列酮能改善包括肝纖維化在內(nèi)的所有病理變化。二甲雙胍則對(duì)NASH患者的組織學(xué)及生化改變均無(wú)顯著療效。

二甲雙胍聯(lián)合噻唑烷二酮類藥物用藥具有協(xié)同作用，使用單獨(dú)用藥最大劑量的25%即可增加胰島素受體和胰島素受體底物蛋白1的酪氨酸磷酸化，增加葡萄糖的攝取，因此聯(lián)合用藥可在達(dá)到改善IR的同時(shí)減輕因藥物濃度過(guò)高引起的毒性作用[36]。

3 小 結(jié)

NAFLD是全球廣泛流行的慢性肝病，目前尚無(wú)治療NAFLD的有效方案。鑒于IR在NAFLD發(fā)病機(jī)制中的作用，胰島素增敏劑被用于NAFLD的治療。有研究證實(shí)，二甲雙胍能較好地控制NAFLD患者病情，但部分研究顯示二甲雙胍不能很好地改善NAFLD患者肝酶學(xué)改變和組織學(xué)變化。體內(nèi)外試驗(yàn)均顯示噻唑烷二酮類藥物較二甲雙胍能更好地控制NAFLD病情，但可導(dǎo)致肝毒性、體質(zhì)量增加等不良反應(yīng)。二甲雙胍具有減輕體質(zhì)量的作用，因此聯(lián)合兩種藥物治療可能獲得較好的療效。

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