α突觸核蛋白與神經(jīng)系統(tǒng)疾病的關(guān)系研究進(jìn)展

馬京京(綜述)，李海濤，張小寧(審校)

( 1.新疆醫(yī)科大學(xué)研究生院，烏魯木齊 830000； 2.新疆醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，烏魯木齊 830000；3.新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，烏魯木齊 830000)

α突觸核蛋白(α-synuclein，α-Syn)是大腦內(nèi)含量十分豐富的可溶性蛋白，系突觸前膜表達(dá)，既參與維持正常突觸功能，又與各種神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病密切相關(guān)。α-Syn是由Maroteaux等[1]從電鱘魚的帶電器官中分離出來的一種蛋白質(zhì)，人類突觸核膜蛋白家族有α、β和γ-Syn三型，其中α-Syn和β-Syn與神經(jīng)系統(tǒng)疾病密切相關(guān)。雖然目前對于α-Syn的功能及其與帕金森病(Parkinson disease，PD)的關(guān)系尚不完全清楚，但α-Syn在神經(jīng)系統(tǒng)疾病突觸末梢的大量集聚，認(rèn)為可能參與了神經(jīng)元的變性過程。近年來研究較多的是α-Syn在PD中的作用，運(yùn)動功能改變是PD的主要臨床癥狀，包括靜止震顫、姿勢不穩(wěn)、運(yùn)動過緩等。通過眾多證據(jù)表明，α-Syn病理性積聚是神經(jīng)變性疾病臨床癥狀發(fā)生、發(fā)展及受累腦區(qū)變性的原因，其共同病理特征是可溶性α-Syn選擇性地在易損的神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞中積聚[2]。隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展及人們對健康的重視，越來越多的神經(jīng)遺傳疾病被發(fā)現(xiàn)，帶有帕金森癥狀的遺傳性脊髓小腦型共濟(jì)失調(diào)2型(hereditary spinocerebellar ataxia 2，SCA2)是否與PD有共同的病理基礎(chǔ)，有待更進(jìn)一步的研究。

1 α-Syn的結(jié)構(gòu)與功能

α-Syn是一種小分子蛋白，其基因定位于第4號染色體長臂，屬于天然非折疊蛋白質(zhì)，正常生理條件下處于隨機(jī)螺旋的無序狀態(tài)，它是一種主要存在于神經(jīng)元突觸前膜的胞質(zhì)蛋白，而且還存在于突觸后膜和突觸間隙中，參與神經(jīng)遞質(zhì)的合成與釋放[3]。α-Syn在體內(nèi)分布比較廣，在神經(jīng)組織中廣泛表達(dá)，大腦皮質(zhì)、海馬、紋狀體中的水平較高，其他部位水平相對較弱[4]。近年來研究發(fā)現(xiàn)，其在細(xì)胞間質(zhì)也存在，且可以在不同的細(xì)胞間來回轉(zhuǎn)運(yùn)[5]。在生理狀態(tài)下，細(xì)胞質(zhì)中的α-Syn大部分以單體形式存在，其中部分被包裹成囊泡，在損傷應(yīng)激狀態(tài)下大量折疊錯誤的α-Syn聚集于囊泡中，囊泡融合形成多重囊泡復(fù)合體，而后形成外吐小體，最后α-Syn以外吐小體的形式被分泌到細(xì)胞外。外吐小體通過受體介導(dǎo)的內(nèi)吞方式被神經(jīng)元吞噬，隨后將其轉(zhuǎn)入溶酶體內(nèi)降解，這種途徑被稱為內(nèi)涵體-溶酶體途徑。α-Syn的正常生理功能目前尚不十分清楚，推測可能與神經(jīng)元的發(fā)育、突觸的可塑性、細(xì)胞分化和調(diào)節(jié)、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)有關(guān)[6]；同時在正常條件下，α-Syn與多巴胺能神經(jīng)遞質(zhì)傳遞有關(guān)，參與多巴胺的生物合成[7]。

2 α-Syn與PD的關(guān)系及其致病機(jī)制

PD是一種多發(fā)于老年人的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，又稱震顫麻痹。其主要病理特征是以黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元變性缺失和腦干及大腦皮質(zhì)神經(jīng)元胞質(zhì)內(nèi)路易小體形成。路易小體是PD的重要診斷特征，其包含多種成分，而相關(guān)研究表明，α-Syn是第一個被確認(rèn)與PD相關(guān)的基因，是路易小體的重要成分之一[8]，α-Syn與路易小體的形成及PD的發(fā)生密切相關(guān)。

2.1α-Syn與免疫炎性反應(yīng) 免疫炎性反應(yīng)參與了PD的變性進(jìn)程。王少君等[9]在1-甲基4-苯基-l，2，3，6-四氫毗啶(MPTP)誘導(dǎo)的慢性PD小鼠腦黑質(zhì)部α-Syn表達(dá)與免疫炎性反應(yīng)變化情況中發(fā)現(xiàn)，實(shí)驗組PD小鼠腦黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元明顯減少，α-Syn和腫瘤壞死因子α的表達(dá)較對照組明顯增加，表明在MPTP的誘導(dǎo)下α-Syn表達(dá)顯著增加，同時小膠質(zhì)細(xì)胞分泌增加，而炎性因子表達(dá)也隨之增加。可以推測，小膠質(zhì)細(xì)胞可以引起神經(jīng)元的損傷，反過來α-Syn又會激活小膠質(zhì)細(xì)胞，從而形成一個惡性循環(huán)。

2.2α-Syn與泛素蛋白酶體系統(tǒng) 泛素蛋白酶體系統(tǒng)(ubiquitin-proteasome，UPS)是體內(nèi)重要的非溶酶體蛋白質(zhì)降解途徑，其主要包括蛋白酶體、E3泛素連接酶和泛素等，UPS具有維持細(xì)胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定、調(diào)控蛋白質(zhì)的重要作用。α-Syn可以通過UPS降解已得到公認(rèn)，然而α-Syn的過度表達(dá)或者突變異常形成β-折疊結(jié)構(gòu)不容易被UPS降解，會選擇性地與蛋白酶體結(jié)合，抑制其生物活性，從而導(dǎo)致α-Syn集聚致路易小體形成，并最終導(dǎo)致PD的發(fā)生形成[10]。因此，毒性蛋白質(zhì)被降解至關(guān)重要。α-Syn突變或異常對于機(jī)體其他降解途徑的影響也有報道[11]。

2.3α-Syn與線粒體 線粒體是體內(nèi)產(chǎn)生ATP的重要場所，供機(jī)體新陳代謝所需的能量，線粒體一直被認(rèn)為在PD的發(fā)生、發(fā)展中起著非常重要的作用，線粒體的功能異常會出現(xiàn)PD的臨床癥狀。有研究表明，下丘腦神經(jīng)元細(xì)胞株細(xì)胞內(nèi)α-Syn基因過度表達(dá)會促使其線粒體形態(tài)改變[12]。而α-Syn基因過度表達(dá)會促使神經(jīng)細(xì)胞株12細(xì)胞中線粒體去極化，并且誘發(fā)線粒體依賴的細(xì)胞凋亡[13]。有文獻(xiàn)報道，α-Syn可以與呼吸鏈中的細(xì)胞色素C氧化酶結(jié)合，從而影響線粒體呼吸鏈的功能[14]。而胞質(zhì)中的α-Syn如何作用于線粒體內(nèi)膜的機(jī)制尚不清楚。

2.4α-Syn與氧化應(yīng)激損傷 多巴胺能神經(jīng)元損傷被認(rèn)為是PD的發(fā)病機(jī)制，其損傷的部分原因可能是細(xì)胞內(nèi)多巴胺或者某些毒素在細(xì)胞內(nèi)累積產(chǎn)生氧化應(yīng)激損傷。而氧化應(yīng)激可能導(dǎo)致α-Syn的過度聚集。PD患者腦內(nèi)黑質(zhì)紋狀體的多巴胺代謝時可產(chǎn)生活性氧類(reactive oxygen species，ROS)等。亞硝酸化的α-Syn不僅對形成的多聚體有穩(wěn)定作用，還可以促進(jìn)寡聚體的形成，ROS不僅可以對α-Syn進(jìn)行硝化修飾，也可導(dǎo)致多巴胺神經(jīng)元的死亡。有研究表明，細(xì)胞處于氧化應(yīng)激的環(huán)境中可促使α-Syn的聚集，同時氧化修飾可以促進(jìn)或啟動α-Syn聚集[15]。

2.5α-Syn與突觸囊泡功能障礙 α-Syn在腦內(nèi)主要位于神經(jīng)元突觸前終末端，與囊泡可逆性連接，從而可以調(diào)節(jié)囊泡的轉(zhuǎn)運(yùn)，因此推測α-Syn有調(diào)節(jié)遞質(zhì)釋放的作用[16]。磷脂酶D2可以調(diào)節(jié)囊泡的再循環(huán)及囊泡的形成，由于α-Syn可以選擇性地抑制磷脂酶D2的活性，因此囊泡形成與α-Syn有關(guān)。也有報道顯示，α-Syn可以引起泡膜通透性改變及破壞泡內(nèi)離子平衡，故可知泡內(nèi)多巴胺水平和突觸小泡完整性可被α-Syn的聚集所影響，從而導(dǎo)致多巴胺神經(jīng)元的損傷，進(jìn)一步導(dǎo)致PD的發(fā)生[17]。

2.6α-Syn與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、高爾基體應(yīng)激 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、高爾基體應(yīng)激是細(xì)胞損傷、死亡的原因之一，在很多實(shí)驗中可以觀察到α-Syn對內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、高爾基體的損傷，如在瞬時高表達(dá)α-Syn的COS7細(xì)胞中觀察到高爾基體碎片[18]。有研究表明，α-Syn過度表達(dá)可以導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和高爾基體功能障礙，從而引起細(xì)胞或者神經(jīng)元的功能異常[19]。此外，多巴胺神經(jīng)元的丟失并不能由于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、高爾基體的應(yīng)激減少而豁免，因此相信在更復(fù)雜的機(jī)體系統(tǒng)中可能存在多種機(jī)制。根據(jù)目前所掌握的證據(jù)尚不能明確解釋α-Syn是如何影響內(nèi)質(zhì)網(wǎng)及高爾基體的，同時也不能真正解釋PD中多巴胺神經(jīng)元的選擇性損傷。

3 α-Syn與帶有帕金森癥狀的SCA2的關(guān)系

SCA是遺傳性共濟(jì)失調(diào)的主要類型，包括SCA1～SCA29。根據(jù)基因、染色體位點(diǎn)及生化產(chǎn)物分類，SCA中大多數(shù)是SCA1、2、3、6、7和8亞型，其余類型很少見，僅在少數(shù)家族中有報道。此類疾病多在成年期發(fā)病，常染色體顯性遺傳，是高度遺傳異質(zhì)性疾病，各個亞型之間癥狀相似重疊。小腦性共濟(jì)失調(diào)、眼肌麻痹、構(gòu)音障礙、眼球震顫、辨距不良、錐體束征等是該病的主要臨床癥狀，甚至伴有神經(jīng)系統(tǒng)以外的表現(xiàn)[20]。常染色體顯性遺傳的SCA最具特征的基因缺陷是CAG擴(kuò)增，擴(kuò)增后的產(chǎn)物是多聚酰胺，在蛋白質(zhì)水解過程中會釋放出含有擴(kuò)增的多聚酰胺尾的毒性片段，有利于胞質(zhì)內(nèi)的多聚谷氨酰胺蛋白進(jìn)入到核內(nèi)發(fā)揮作用。張小寧等[21]研究發(fā)現(xiàn)，SCA2患者的特征性體征多有肌萎縮、肌張力降低、肢體震顫明顯，腱反射明顯減弱或消失，病理反射陰性，且SCA2患者以小腦損害伴錐體外系損害表現(xiàn)為主。Takao等[22]研究發(fā)現(xiàn)，除了SCA2型的共同癥狀，多巴反應(yīng)的震顫麻痹癥狀也是SCA2型核心癥狀。常染色體顯性遺傳的震顫麻痹在ATXN2基因上至少有10%的CAG重復(fù)異常。SCA2型的神經(jīng)病理學(xué)改變是橄欖體、腦橋、小腦、黑質(zhì)紋狀體及蒼白球的變性，也可發(fā)現(xiàn)異常免疫反應(yīng)的包涵體，經(jīng)證實(shí)其為異常的谷氨酰胺聚合體。具有帕金森癥狀，且CAG異常重復(fù)<39的SCA2型，通過尸檢發(fā)現(xiàn)：路易小體及營養(yǎng)障礙性神經(jīng)突觸表現(xiàn)在腦干核團(tuán)中。黑質(zhì)神經(jīng)元的丟失可以在SCA2型觀察到，帶有帕金森癥狀的SCA2型和腦干內(nèi)路易小體相關(guān)的α-Syn的病理改變存在一定的關(guān)系。他們同時還發(fā)現(xiàn)，SCA2與PD均有震顫麻痹，有共同的病理基礎(chǔ)。PD患者體內(nèi)有Lewy body形成，主要成分為α-Syn，且其主要病理基礎(chǔ)為α-Syn選擇性地在易損的神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞中積聚。由于SCA2也有Lewy body形成，可以猜測帶有帕金森癥狀的SCA2型的病理基礎(chǔ)是否也是α-Syn的異常聚集，α-Syn的異常聚集是否是導(dǎo)致SCA2短CAG異常重復(fù)的原因。

4 結(jié) 語

近年來，隨著我國社會人口逐步老齡化，PD的患病率逐年升高，對PD的預(yù)防和治療已經(jīng)成為廣大醫(yī)學(xué)工作者研究的熱點(diǎn)，而了解其發(fā)病機(jī)制，特別在分子水平的研究顯得尤為重要。α-Syn的正常功能尚不十分清楚，但可以確定α-Syn是導(dǎo)致PD發(fā)生、發(fā)展的關(guān)鍵因素，推測其在維持神經(jīng)系統(tǒng)正常生理功能上有重要的作用。因此，便聯(lián)想到帶有帕金森癥狀的SCA2是否與PD有共同的病理基礎(chǔ)，通過近幾年的臨床試驗研究證實(shí)，α-Syn與SCA2的進(jìn)展有明顯的聯(lián)系。脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)多為近親婚姻所致，尤其是帶有帕金森癥狀的SCA2，而隨著社會的進(jìn)步，該病發(fā)病率逐年減少，但在一些偏遠(yuǎn)地區(qū)仍存在，故進(jìn)一步了解其發(fā)病機(jī)制，更有利于采取有效的干預(yù)措施，減緩發(fā)病并改善患者臨床癥狀。

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