門靜脈動脈化的基礎(chǔ)與臨床

趙 耀，王海強(qiáng)(綜述)，劉 陽，曹 罡(審校)

(西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院普通外科，西安 710004)

門靜脈動脈化(portal vein arterialization,PVA)是指將動脈血引入門靜脈，以提高門靜脈血供和血氧分壓或維持肝臟血供的方法。PVA分為完全性和部分性兩種，前者指門靜脈血流完全轉(zhuǎn)流，為動脈血所替代；后者指保持門靜脈血流存在的同時引入動脈血。PVA的手術(shù)方式很多，主要包括血管直接吻合法和動脈-門靜脈搭橋法。供血動脈包括腹腔內(nèi)的幾乎所有動脈,受血靜脈主要為門靜脈及其屬支。自PVA提出以來，全世界多家中心進(jìn)行了PVA的基礎(chǔ)研究及手術(shù)嘗試，并將其應(yīng)用擴(kuò)展到肝移植、肝門部腫瘤、急性肝衰竭等多個方面。現(xiàn)就PVA的基礎(chǔ)研究及臨床進(jìn)展作一綜述。

1 PVA的基礎(chǔ)研究

1.1對肝功能及儲備功能的影響 肝功能的改善是PVA的初衷，許多學(xué)者在動物實驗中觀察到了PVA后，隨著肝臟血供及氧供的增加，肝細(xì)胞的代謝、肝功能及肝儲備功能有所改善。在對形態(tài)學(xué)肝臟結(jié)構(gòu)正常的動物進(jìn)行的實驗研究中，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)PVA對正常肝功能無明顯影響[1]，且能夠有效促進(jìn)肝部分切除術(shù)后肝細(xì)胞能量代謝水平及肝儲備功能的恢復(fù)[2-3]。在對肝硬化動物模型的實驗中，研究發(fā)現(xiàn)PVA能明顯促進(jìn)肝硬化大鼠肝臟功能及儲備功能恢復(fù)，有助于預(yù)防門腔分流術(shù)后肝衰竭[4-5]。

1.2對血流動力學(xué)及血管的影響 PVA后，隨著門靜脈壓力上升，入肝血流量增加，門靜脈內(nèi)徑也會出現(xiàn)適應(yīng)性增寬[6]。研究表明該術(shù)式可以有效降低門靜脈循環(huán)壓力，減少靜脈曲張出血的危險性；同時有效地增加入肝血流量，入肝門靜脈壓力及血流量隨時間推移可在較高水平取得新的平衡[7]。在肝移植方面，有學(xué)者報道應(yīng)用PVA的異位輔助性肝移植在血流動力學(xué)方面有良好的耐受[8]。

門靜脈管壁在門靜脈壓力和血流量增加后也會出現(xiàn)適應(yīng)性組織學(xué)改變。研究發(fā)現(xiàn)PVA后6個月，門靜脈管徑和血流量明顯增加，門靜脈及其肝內(nèi)分支管壁增厚，內(nèi)膜膠原和纖維增生[9]，而且通過對PVA血流量的控制，可以避免門靜脈血管口徑的擴(kuò)張、管壁增厚和內(nèi)膜膠原及纖維增生[10]。PVA后肝臟血管鑄型標(biāo)本顯示肝竇略變粗，較正常充盈，肝竇無明顯變形，仍呈放射狀分布于中央靜脈的周圍。墨汁灌注標(biāo)本顯示肝竇內(nèi)墨汁灌注規(guī)整，略顯增寬，顏色均勻并加深。推斷此現(xiàn)象是由于壓力波動較大的動脈血作用于肝竇所致。故認(rèn)為部分PVA后在近期內(nèi)不影響肝臟的微血管結(jié)構(gòu)[11]。

1.3對肝形態(tài)學(xué)的影響 PVA后門靜脈肝營養(yǎng)因子的減少和門靜脈壓力及血流量的升高都會對肝細(xì)胞及肝臟的形態(tài)學(xué)造成影響。Fernandez等[12]發(fā)現(xiàn)PVA 1～2周后除了門靜脈口徑增寬、肝竇間隙增寬，可見肝小葉間隔增厚，并隨時間延長而加劇，但并未發(fā)現(xiàn)小葉內(nèi)肝細(xì)胞的異常。Schleimer等[13-14]發(fā)現(xiàn)在原位肝移植和輔助肝移植中使用限制流量的PVA,對肝竇、肝竇后血管無明顯影響。陳永亮等[11,15]對PVA后6個月肝細(xì)胞進(jìn)行組織學(xué)研究，這是目前關(guān)于術(shù)后肝細(xì)胞組織學(xué)研究觀察時間最長的報道，得出了短期內(nèi)不會引起肝臟結(jié)構(gòu)明顯變化的結(jié)論。目前的研究結(jié)果大多支持短期內(nèi)PVA對肝細(xì)胞及肝組織學(xué)無明顯的損害，除非門靜脈血流灌注增高過多，但仍缺乏長期觀察的報道。

1.4對膽管的影響 外傷、肝門部腫瘤手術(shù)等多種原因可能導(dǎo)致肝動脈難以修復(fù)，對于膽管細(xì)胞而言，動脈血供更為重要。膽管缺血性改變引起的膽管細(xì)胞的損傷，可能是術(shù)后膽管并發(fā)癥的重要原因之一。由于肝內(nèi)膽管周圍血管叢與門靜脈之間吻合支的存在，通過PVA的方法來改善膽管缺血是可行的。Fernandez等[12]發(fā)現(xiàn)PVA后1周即可發(fā)現(xiàn)膽管細(xì)胞的增生。宋建寧等[16]發(fā)現(xiàn)大鼠肝動脈結(jié)扎附加PVA較單純肝動脈結(jié)扎門管區(qū)炎癥反應(yīng)明顯減輕，未見明顯膽管細(xì)胞退行性改變。Guo等[17]觀察到大鼠單純肝動脈結(jié)扎后肝門部膽管出現(xiàn)明顯的慢性增生性炎癥表現(xiàn)，而部分PVA后可以減輕這一變化，故認(rèn)為一定流量和含氧量的動脈血對維持大鼠肝門部膽管的生理功能具有重要意義。門靜脈的動脈血供對膽管細(xì)胞的保護(hù)作用有望減少肝動脈結(jié)扎帶來的膽管并發(fā)癥。

1.5對肝細(xì)胞再生的影響 對于干細(xì)胞的再生，PVA是一把雙刃劍，PVA后，肝臟血供增多，氧分壓增高，這是促進(jìn)肝細(xì)胞再生的因素。而完全PVA由于門靜脈血完全轉(zhuǎn)流，不再經(jīng)過肝細(xì)胞，肝細(xì)胞缺少了門靜脈血中的對肝細(xì)胞再生起促進(jìn)作用的營養(yǎng)因子的供給，對肝細(xì)胞再生產(chǎn)生了負(fù)面影響。目前完全PVA對肝細(xì)胞再生的作用存在爭議，大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為完全性PVA對肝細(xì)胞再生是不利的。Schleimer等[18]發(fā)現(xiàn)小鼠肝切除術(shù)后的完全性PVA后，肝臟質(zhì)量、小鼠體質(zhì)量在6周后有顯著的下降，肝功能也有明顯的下降，細(xì)胞凋亡率明顯升高，而且這些結(jié)果與動脈化后門靜脈流量大小是無關(guān)的。同時在小鼠輔助性肝移植模型實驗中，觀察到受體肝的再生和供體肝的萎縮，由于供肝是完全沒有門靜脈血供的，考慮原肝在與供體肝競爭中獲得再生的優(yōu)勢可能與門靜脈血供有關(guān)[19]。部分性PVA則不存在缺少門靜脈血供的問題。此方式仍保留了門靜脈血供，同時提高了門靜脈血流量及氧分壓。其對肝細(xì)胞再生的促進(jìn)作用得到了實驗證實[20]。

1.6體外PVA 在急性肝衰竭的治療中，PVA可以起到積極的作用，但是隨著肝功能的好轉(zhuǎn)和肝細(xì)胞的再生，PV繼續(xù)存在對肝臟而言即無必要，反而容易引起相關(guān)并發(fā)癥，傳統(tǒng)行血管吻合則可能有必要通過介入或者手術(shù)的方法關(guān)閉吻合口。針對短期使用PVA，Nardo等[21-22]設(shè)計了體外PVA的方法，并進(jìn)行了對動物急性肝衰竭治療的研究。制備豬急性肝衰竭模型，將動脈血從髂動脈引出，經(jīng)過體外設(shè)備的監(jiān)測和血流量控制，再引入門靜脈中，觀察到動物肝功能好轉(zhuǎn)，肝臟壞死減少，肝臟再生能力增強(qiáng)。病死率明顯下降。之后該方法被應(yīng)用于1例因肝腫瘤行大部肝臟切除術(shù)(約80%)的患者，自術(shù)后當(dāng)日至術(shù)后1周，每日進(jìn)行6 h的PVA，成功避免了術(shù)后急性肝衰竭的發(fā)生[23]。目前該方法仍在進(jìn)一步探索之中。

2 PVA的臨床應(yīng)用

2.1在肝移植手術(shù)中的應(yīng)用 PVA在肝移植手術(shù)中的應(yīng)用基于以下幾點：①在有些病例中，肝動脈血管的吻合和重建困難，PVA作為重建肝動脈血流的必要方法，可以縮短手術(shù)時間；②在門靜脈廣泛血栓形成的病例中，以往認(rèn)為是肝移植的禁忌，因為無法重建肝臟血供，遠(yuǎn)端門腔分流或者腸腔分流附加PVA為此類患者提供了重建肝臟血供的可能；③在術(shù)前或者移植術(shù)后，肝動脈血栓形成往往造成肝臟血供不足，帶來不利影響，PVA可以為肝臟提供動脈血供；④在輔助性肝移植中，PVA為輔助肝的血供來源。

門靜脈血栓形成是晚期肝臟疾病的常見并發(fā)癥，也是制約肝移植的一道壁壘。PVA為此類患者帶來了福音。Pan等[24]對253例門靜脈血栓肝移植病例進(jìn)行分析，其中有2例因取栓失敗而行PVA。Nivatvongs等[25]曾報道為1例廣泛靜脈血栓的患者進(jìn)行了PVA肝移植,他們將受體的肝動脈與供肝的門靜脈吻合，并將供體肝的肝動脈與受體的腹主動脈相吻合；術(shù)后患者逐漸恢復(fù)，雖然移植肝臟并無門靜脈血供，但1年后肝功能復(fù)查正常，患者狀況良好。

對肝動脈阻塞的病例同樣取得了良好的效果。Housari等[26]報道了1例因急性肝衰竭而行急診原位肝移植，供肝腹腔干及肝動脈有廣泛的動脈硬化而無法重建，因此使用胃十二指腸動脈與門靜脈吻合重建肝臟動脈血供，術(shù)后短期內(nèi)患者恢復(fù)良好。而術(shù)后9個月因膽管炎再次行肝移植，病理檢查發(fā)現(xiàn)了缺血性膽管炎、膽管狹窄和膽管纖維化，考慮是發(fā)生了慢性排斥反應(yīng)，并不確定是否與PVA有關(guān)，Housari等[26]認(rèn)為PVA在某些極端條件下是肝移植的一種可行選擇。Magg等[27]報道了1例因原發(fā)性肝癌行原位肝移植術(shù)后10 d，出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶明顯升高，急診剖腹探查發(fā)現(xiàn)肝動脈血栓形成并肝2段和4段出現(xiàn)缺血性損傷，F(xiàn)ogarty導(dǎo)管取栓失敗而行PVA補(bǔ)救，重建肝臟動脈血供，術(shù)后16個月患者狀況良好。說明在術(shù)后肝動脈血栓形成補(bǔ)救治療中PVA也是有效的。

輔助性肝移植以其手術(shù)簡單易行、并發(fā)癥少、更容易去除而應(yīng)用于急性肝衰竭的治療中。Lange等[28]報道了為急性肝衰竭患者實施輔助性肝移植PVA，移植肝能夠獲得良好的功能，為宿主肝成功再生贏得了時間，取得了良好的效果。證明了輔助性肝移植PVA在治療急性肝衰竭上的優(yōu)勢。

2.2在肝門部腫瘤手術(shù)中的應(yīng)用 肝門部腫瘤往往侵犯肝動脈，一部分肝門部腫瘤的手術(shù)需要切除肝動脈并行血管重建，以達(dá)到根治性切除的目的，而在有些病例中血管重建難度大則導(dǎo)致無法根治性切除腫瘤。為解決肝門部血管切除后動脈重建的問題，學(xué)者們提出了部分PVA的方法，將難以重建的肝動脈直接吻合在門靜脈，或?qū)⒏蝿用}阻斷，另選其他動脈血管行動脈-門靜脈端側(cè)吻合術(shù)。Kondo等[29]對10例肝門部腫瘤切除術(shù)無法血管重建的患者行PVA，術(shù)后4～5周行血管造影發(fā)現(xiàn)有3例患者的動靜脈吻合口已經(jīng)閉塞，對其余患者均行介入栓塞術(shù)關(guān)閉吻合口。認(rèn)為該方法是安全有效的。Chen等[30]對4例肝門部膽管癌行擴(kuò)大左半肝及尾狀葉切除術(shù)附加部分PVA術(shù)，動靜脈吻合口直徑限制為約2 mm，術(shù)后CTA證實動靜脈吻合口通暢，隨訪1年未發(fā)現(xiàn)PVA相關(guān)并發(fā)癥，無門靜脈高壓出現(xiàn)。Qiu等[31]和Young等[32]使用胃十二指腸動脈與門靜脈吻合重建肝臟動脈血管，觀察到了相似的療效。在PVA用于肝門部膽管癌擴(kuò)大切除術(shù)重建肝臟動脈血供的臨床報道中，并未發(fā)現(xiàn)出現(xiàn)明顯動脈化相關(guān)并發(fā)癥，目前大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為該方法是安全有效的。但不少臨床觀察發(fā)現(xiàn)吻合口自行閉塞的現(xiàn)象，是否該現(xiàn)象降低了PVA的并發(fā)癥的發(fā)生率還不得而知，術(shù)后是否有必要通過介入的方法關(guān)閉吻合口及關(guān)閉的時機(jī)仍在進(jìn)一步研究中。

2.3在門靜脈高壓癥治療中的應(yīng)用 PVA最早應(yīng)用于門靜脈高壓癥分流術(shù)后，以提高肝臟血供及氧供，保護(hù)肝細(xì)胞，減少分流術(shù)后肝性腦病等并發(fā)癥。20世紀(jì)70～80年代，多家中心在這方面進(jìn)行了臨床研究。Matzander等[33]對82例PVA手術(shù)后進(jìn)行隨訪，發(fā)現(xiàn)術(shù)后同位素在肝內(nèi)的蓄積增加較前均勻。細(xì)胞形態(tài)學(xué)檢查也證實病變較前改善。術(shù)后患者一般情況可有好轉(zhuǎn),極少見腦病發(fā)生，Matzander等[33]認(rèn)為當(dāng)肝臟原發(fā)病尚不十分嚴(yán)重時,PVA可以使肝臟功能得到保持。Gigot等[34]采用前瞻性隨機(jī)對照實驗對64例分流術(shù)患者進(jìn)行研究，并進(jìn)行了長期隨訪觀察，結(jié)果發(fā)現(xiàn)PVA后可提高高危患者的存活率，未增加圍術(shù)期病死率，但更易出現(xiàn)腹水，并不能降低術(shù)后肝性腦病的發(fā)生率。

然而，分流術(shù)附加PVA治療門靜脈高壓癥畢竟無法逆轉(zhuǎn)肝硬化，只能作為暫時緩解門靜脈高壓癥的方法，隨著內(nèi)科治療門靜脈高壓癥及肝移植的發(fā)展，該術(shù)式較內(nèi)科治療創(chuàng)傷大，且由于該手術(shù)對肝門部血管的游離和吻合增大了將來行肝移植術(shù)的難度，自20世紀(jì)90年代以來PVA治療門靜脈高壓癥已經(jīng)逐漸退出歷史舞臺。目前關(guān)于此方法的確切療效、手術(shù)時機(jī)、具體手術(shù)方法及術(shù)后并發(fā)癥等多方面仍未達(dá)成共識，有待進(jìn)一步研究。

2.4在急性肝衰竭非移植治療中的應(yīng)用 各種原因?qū)е碌募毙愿嗡ソ呤桥R床上常見的急危重癥，預(yù)后差，病死率高。急診肝移植是治療急性肝衰竭的有效方法之一，但受肝源及經(jīng)濟(jì)因素的影響，無法普及使用。因此，基于PVA可以改善肝細(xì)胞代謝、促進(jìn)肝細(xì)胞再生的基礎(chǔ)研究，有學(xué)者提出用PVA作為治療急性肝衰竭的方法。目前臨床上已經(jīng)開始了該方面的嘗試，并已經(jīng)觀察到了一定的療效。Tsivian等[35]對1992～2006年間文獻(xiàn)報道的11例PVA治療急性肝衰竭的病例進(jìn)行了回顧性分析，不同中心對患者采用了不同的手術(shù)方式，結(jié)果其中8例存活，3例死亡，Tsivian等[35]認(rèn)為該方法較肝移植簡單易行，有可能成為治療急性肝衰竭的新方法。Nardo等[36-37]在藥物及肝切除術(shù)造成大鼠急性肝衰竭模型上使用該方法觀察到良好的效果，動物的生存率得到了明顯的提高；并應(yīng)用于臨床，得到了一定積極療效，Nardo等[38]對PVA治療急性肝衰竭較為推崇。但目前該方法使用的臨床資料較少，有待更多的病例驗證其療效。

3 自發(fā)性PVA

有學(xué)者在臨床中觀察到自發(fā)性動脈與門靜脈及其屬支出現(xiàn)異常通道的情況。Vivarellia等[39]報道1例乙型肝炎肝硬化原位肝移植術(shù)后7個月，因肝動脈血栓形成再次手術(shù)，術(shù)中發(fā)現(xiàn)腸系膜上動脈與腸系膜上靜脈形成自發(fā)性交通支，該患者術(shù)后1年肝功能未見異常。關(guān)于自發(fā)性PVA的報道及相關(guān)研究相對較少，其發(fā)病率、發(fā)生機(jī)制、對肝臟的影響以及是否需要手術(shù)處理關(guān)閉動靜脈瘺等問題目前尚不十分清楚，有待進(jìn)一步研究。

4 結(jié) 語

PVA自出現(xiàn)以來，在動物實驗中有了長足的發(fā)展，在肝臟及門靜脈高壓癥外科中有了廣泛的應(yīng)用，展示出誘人的前景。但目前基礎(chǔ)研究較薄弱，不能滿足臨床發(fā)展需要，PVA的適應(yīng)證和禁忌證仍未達(dá)到共識，臨床應(yīng)用不多，缺乏大樣本長時間觀察的臨床資料，另外還有許多問題亟待解決：如PVA后對肝臟影響的機(jī)制、動脈化血流量的控制、動靜脈吻合口的大小以及部分PVA術(shù)后吻合口關(guān)閉的必要性及時機(jī)等。

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