張奕星(綜述),袁 斌(審校)
(1.南京中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院,南京 210029; 2.南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院兒科,南京 210029)
過(guò)敏性紫癜(henoch-Sch?nlein purpura,HSP)是兒童最常見(jiàn)的小血管炎,發(fā)生率每年為10~20/10萬(wàn)[1],以皮膚紫斑為主要臨床特征,可累及其他臟器而伴腹痛、便血、關(guān)節(jié)痛、血尿及蛋白尿,其中有20%~80%的HSP可累及腎臟,即紫癜性腎炎(henoch-Sch?nlein purpura nephritis,HSPN)[2]。腎損害是HSP臨床特征之一,有學(xué)者認(rèn)為紫癜患者腎損害在HSP病程中是不可避免的,在其他癥狀出現(xiàn)后3個(gè)月內(nèi)均會(huì)出現(xiàn)腎炎相關(guān)表現(xiàn)[3]。因此,HSP長(zhǎng)期預(yù)后可能取決于腎損害的嚴(yán)重程度[4]。目前HSPN的病因仍不清楚,最有效的治療手段尚未明確,一般認(rèn)為對(duì)于輕度HSPN患者不需特殊治療,但對(duì)血尿、蛋白尿較嚴(yán)重的患者要采用積極的治療措施,現(xiàn)將近年來(lái)對(duì)本病治療進(jìn)展綜述如下。
1.1糖皮質(zhì)激素 HSPN患者是否應(yīng)該早期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素一直是HSPN治療上爭(zhēng)論的話題,對(duì)其療效的評(píng)價(jià)也褒貶不一。Ronkainen等[5]認(rèn)為,潑尼松可促進(jìn)輕度HSPN恢復(fù),但不能預(yù)防其發(fā)展,也不能縮短病程和防止復(fù)發(fā)。同樣有學(xué)者認(rèn)為沒(méi)有證據(jù)表明單獨(dú)使用激素對(duì)治療重度腎炎患者有效[6]。國(guó)內(nèi)多數(shù)學(xué)者也不主張輕度腎損害時(shí)即用皮質(zhì)激素,病理顯示彌漫性系膜增生性腎炎伴局灶或彌漫性細(xì)胞新月體形成,或呈膜增生性腎炎者,主張皮質(zhì)激素治療[7]。常用藥是潑尼松1~2 mg/(kg·d),療程3個(gè)月,必要時(shí)可適當(dāng)延長(zhǎng)。糖皮質(zhì)激素治療HSPN的機(jī)制主要是直接或間接減少免疫球蛋白的合成,從而降低免疫反應(yīng),減輕腎臟負(fù)荷,此外可使IgA產(chǎn)生減少或阻止IgA沉積腎小球系膜和毛細(xì)血管壁,緩解炎癥[2]。
1.2免疫抑制劑 常用的制劑有霉酚酸酯及環(huán)磷酰胺。霉酚酸酯是激素治療重癥HSPN效果不佳時(shí)的基本藥物,在綜合治療基礎(chǔ)上加用霉酚酸酯能有效控制急性血管炎性病變,縮短病程,改善預(yù)后[8-9]。霉酚酸酯可抑制淋巴細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞增生及黏附因子表達(dá),抑制血管生成,另外還能降解纖維母細(xì)胞活性,使膠原合成減少,從而抑制臟器損害[10],一般口服15~30 mg/(kg·d),治療時(shí)間至少6個(gè)月,可持續(xù)1~2年。近年來(lái),環(huán)磷酰胺靜脈沖擊廣泛應(yīng)用于重癥HSPN單用激素療效不佳時(shí)[11],用法為8~12 mg/(kg·d)靜脈滴注,1個(gè)療程為2 d,每隔2周重復(fù)應(yīng)用,連續(xù)4~5個(gè)療程后改為3個(gè)月1次。Zaffanello等[12]的系統(tǒng)評(píng)價(jià)和趙丹等[13]的Meta分析均顯示環(huán)磷酰胺能有效治療HSPN。
1.3血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑 HSPN進(jìn)入慢性期,病理上常出現(xiàn)腎小球硬化,近年來(lái)認(rèn)識(shí)到,腎內(nèi)的腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的異常激活參與此過(guò)程,同時(shí)可促進(jìn)系膜細(xì)胞增殖和細(xì)胞外基質(zhì)增生而加速腎臟疾病的進(jìn)展[14]。血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑對(duì)減輕尿蛋白,控制血壓及保護(hù)腎功能有益,能延緩慢性進(jìn)展過(guò)程。其機(jī)制是血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑減少了腎臟細(xì)胞外基質(zhì)的蓄積、拮抗腎小球硬化及腎間質(zhì)纖維化[15]。常用的制劑:福辛普利5 mg(患兒體質(zhì)量<30 kg時(shí))或10 mg(患兒體質(zhì)量>30 kg時(shí))每日1次口服或氯沙坦25~50 mg/d。
1.4血小板抑制劑、血管擴(kuò)張劑及抗凝劑 有學(xué)者指出HSP雖無(wú)明顯的血小板數(shù)量變化,但呈現(xiàn)血小板活化亢進(jìn),故治療本病加用血小板抑制劑與血管擴(kuò)張劑是必要的[16]??蛇x用雙嘧達(dá)莫3~5 mg/(kg·d),分次口服;阿司匹林3~5 mg/(kg·d),或25~50 mg/d,每日1次。一方面可減輕血管炎本身及激素引起的血管痙攣,另一方面抑制血小板聚集。HSPN患者血液流變學(xué)研究提示全血黏度、血漿黏度等指數(shù)增高,腎臟損害時(shí)變化更明顯,血黏度增加有利于免疫復(fù)合物的沉積,而激素的應(yīng)用又加重了高凝狀態(tài),故近年來(lái)抗凝療法受到重視。常用藥有尿激酶、肝素、雙嘧達(dá)莫(潘生丁)等,如那屈肝素鈣皮下注射0.3~0.4 mL,每日1~2次,持續(xù)7~10 d。研究也表明,抗凝治療不僅對(duì)HSPN有輔助治療作用,而且還有預(yù)防HSPN發(fā)生的作用[17]。
1.5抗氧化劑 近年來(lái)有資料表明,自由基反應(yīng)所致過(guò)氧化損傷也參與了HSP的病理過(guò)程,抗氧化劑通過(guò)清除超氧化自由基從而阻止腎小球的氧化病理過(guò)程,減輕腎小球損傷。常用制劑為維生素E、維生素C等,6周為1個(gè)療程[18]。
1.6其他治療
1.6.1免疫球蛋白 Floccari等[19]發(fā)現(xiàn),靜脈輸注免疫球蛋白可明顯減輕蛋白尿和炎癥癥狀、改善腎功能,對(duì)常規(guī)治療無(wú)效的腎炎療效尤佳。其機(jī)制主要是抑制抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體的結(jié)合力,抑制T淋巴細(xì)胞的功能,干涉細(xì)胞因子和阻斷受體。丙種球蛋白的使用方法為400 mg/kg,連用5 d。
1.6.2血漿置換 少數(shù)嚴(yán)重的HSPN患者可采用血漿置換治療,但這種方法沒(méi)有得到系統(tǒng)研究[6]。Wright等[20]對(duì)32例血管炎患兒進(jìn)行血漿置換,證明短期效果明顯;日本學(xué)者對(duì)6例急性HSPN患兒在藥物治療基礎(chǔ)上給予血漿置換,臨床效果顯著[21]。甚至有研究表明患有重癥HSPN、IgA腎病的患兒只應(yīng)用血漿置換療法也能得到很好的恢復(fù)[6]。其機(jī)制主要是血漿置換去除了血漿中的補(bǔ)體和炎性因子,并降低血漿中免疫復(fù)合物的濃度,阻止其沉積于腎小球系膜及毛細(xì)血管壁,從而改善腎功能。
1.6.3光量子血療法 光量子血療法是一種較新的治療方法,適用于難治性HSPN,其機(jī)制可能為血液充氧后輸入人體迅速改變?nèi)梭w缺氧狀態(tài),快速修復(fù)腎功能,同時(shí)調(diào)節(jié)體內(nèi)自由基平衡,使腎臟濾過(guò)功能恢復(fù)。方法:將采集自體或異體血在光量子機(jī)中充氧,于30 min內(nèi)輸給患兒,5歲以下50 mL/次,5歲以上為100 mL/次,4~6次為1療程[22]。
1.6.4間歇白細(xì)胞去除法 間歇白細(xì)胞去除法能清除部分致敏淋巴細(xì)胞,從而建立新的免疫平衡,改善機(jī)體高凝體態(tài),從而抑制炎性反應(yīng),改善腎功能,對(duì)激素治療效果不明顯的HSPN有較好療效[23],方法為用一次性白細(xì)胞分離器抽取自體血,行自體血濾過(guò)白細(xì)胞后回輸,每周1~2次,每次100~200 mL(5 mL/kg),病情穩(wěn)定后改為1~2個(gè)月1次,治療同時(shí)逐漸減少激素用量至小劑量維持。
1.6.5扁桃體切除術(shù) HSPN 患兒扁桃體分泌IgA顯著增多,機(jī)制是HSPN患兒體液免疫功能上調(diào),B淋巴細(xì)胞呈多克隆活化,血清免疫復(fù)合物可測(cè)得IgA,90%以上HSPN患兒腎小球和皮膚毛細(xì)血管壁IgA免疫熒光陽(yáng)性[24]。切除扁桃體能減少咽部感染,避免對(duì)其他藥物療效的影響,減少病情復(fù)發(fā),但此療法還需要臨床驗(yàn)證。
1.6.6透析和腎移植 對(duì)已發(fā)生終未期腎衰竭患兒可采用腹膜透析或血液透析及腎移植治療,但移植腎仍有可能復(fù)發(fā)。腎衰竭的患兒,通過(guò)定期血液透析,可以把患者體內(nèi)的部分毒物予以清除,從而達(dá)到治療的目的。而作為器官移植外科手術(shù)中最為成熟的腎移植術(shù),是公認(rèn)的治療各種原因引起的腎衰竭的最有效的方法。
中醫(yī)學(xué)無(wú)“過(guò)敏性紫癜性腎炎”的病名,HSPN歸屬中醫(yī)學(xué)血證之紫癜、尿血范疇,多因感受六淫之邪、嗜食魚(yú)蝦腥膩發(fā)物或感觸異氣而發(fā),邪氣入里化熱,灼傷血絡(luò),血熱妄行,血溢脈外,現(xiàn)于肌表則發(fā)為紫癜;若熱邪結(jié)于下焦,灼傷腎與膀胱血絡(luò)則發(fā)為尿血[25]。中醫(yī)以辯證分型為基礎(chǔ),一般有明顯外感或接觸致敏物史多為風(fēng)熱;起病較急,皮膚紫斑色鮮紅、有大量鏡下或肉眼血尿患兒,多屬血熱;皮疹色暗紅,血尿持續(xù)少量存在,舌暗紅或有瘀點(diǎn)瘀斑,多為瘀血;病程纏綿或病情反復(fù)發(fā)作,持續(xù)有血尿、蛋白尿,伴有倦怠乏力,多為正虛。在辯證論治原則指導(dǎo)下,中醫(yī)治療兒童HSPN臨床療效明顯[26-28],但中醫(yī)辯證分型缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn),治療上也以臨床經(jīng)驗(yàn)及專(zhuān)方專(zhuān)治居多,各家學(xué)說(shuō)雖然紛雜,卻基本著眼于風(fēng)、熱、瘀、虛,以疏風(fēng)抗過(guò)敏、清熱涼血、活血化瘀為主。
葛玉蓮[29]將HSPN分為急性期與遷延期分期論治:急性期瀉實(shí)為主,遷延期立足于治本。邵莉等[30]提出“早期清熱解毒、涼血祛風(fēng),中期解毒化瘀、涼血,后期養(yǎng)陰活血、滋腎清利”的治療三部曲,并倡導(dǎo)活血化瘀、脫敏、調(diào)節(jié)敏感體質(zhì)等應(yīng)貫穿紫癜腎炎治療的始終。丁櫻從瘀論治HSPN,將活血化瘀作為治療的基本手段,取得良好的臨床成效[31]。王子威等[32]研究證明了涼血止血藥物治療HSPN有效,同時(shí)發(fā)現(xiàn)活血化瘀藥物對(duì)HSPN有較好預(yù)防及治療效果。
隨著中醫(yī)理論研究的深入和中醫(yī)科學(xué)的不斷發(fā)展,各種中成藥如雷公藤制劑等已經(jīng)廣泛用于治療包括HSPN在內(nèi)的原發(fā)性和繼發(fā)性腎炎,療效明確。李成彥[33]報(bào)道口服雷公藤片2個(gè)月治療HSPN總有效率達(dá)到100%。王俊宏等[34]實(shí)驗(yàn)證實(shí)雷公藤多苷加辨證中藥可影響小兒HSPN凝血機(jī)制,其改善D-二聚體、凝血酶原時(shí)間、血漿纖維蛋白原水平優(yōu)于腎上腺皮質(zhì)激素+肝素+雙嘧達(dá)莫(潘生丁)??罪w等[35]應(yīng)用丹芍顆粒Ⅱ號(hào)(組成:水牛角、生地黃、赤芍、丹參、雞血藤、小薊、蟬蛻、甘草等)和雷公藤治療HSPN 30例,并與潑尼松和雷公藤治療作對(duì)照,治療2個(gè)月后,治療組完全緩解率顯著高于對(duì)照組。陳望善等[36]以火把花根片治療兒童HSPN綜合征和腎病綜合征臨床療效良好。
丁櫻認(rèn)為若小兒HSPN病程較長(zhǎng),以蛋白尿?yàn)橹?,?yīng)予潑尼松及雷公藤多苷或環(huán)磷酰胺沖擊,同時(shí)辨證服用湯藥[37]。杜治宏等[38]在中醫(yī)辨證基礎(chǔ)上聯(lián)用潑尼松,治療組療效顯著優(yōu)于對(duì)照組(單純中藥治療)。劉玉清等[39]對(duì)114例小兒HSP(血尿伴蛋白尿型)患兒腎組織活體檢查結(jié)果與中醫(yī)證型的關(guān)系進(jìn)行研究,試圖從腎臟病理的微環(huán)境角度探討小兒HSPN病理分級(jí)與中醫(yī)辨證分型的關(guān)系,結(jié)果顯示中醫(yī)辨證分型中血熱夾瘀型最多,構(gòu)成比為0.6140,病理分級(jí)以Ⅲ級(jí)病變?yōu)樽疃?構(gòu)成比為0.5614,這是對(duì)中西醫(yī)結(jié)合辨治的一種新的嘗試。咸偉等[40]在予抗血小板聚集、抗組胺、激素、支持等常規(guī)內(nèi)科治療基礎(chǔ)上根據(jù)中醫(yī)辨證分型對(duì)HSPN進(jìn)行辨證論治,結(jié)果顯示治療后 3 個(gè)月,中西醫(yī)結(jié)合組和西藥組總有效率分別為84.31%和70.59%,治療后1年,兩組的顯效患者中復(fù)發(fā)率分別為10.00%和23.08%,故認(rèn)為西醫(yī)聯(lián)合中醫(yī)辨證分型治療兒童HSPN近期療效顯著,且可獲得滿意的遠(yuǎn)期療效。中醫(yī)辨證結(jié)合西醫(yī)腎臟病理分型研究為中西醫(yī)結(jié)合治療小兒HSPN開(kāi)辟了新的思路。
HSPN作為兒童時(shí)期最常見(jiàn)的繼發(fā)性腎臟疾病,西醫(yī)治療方法多樣,有一定療效但并不不穩(wěn)定,中醫(yī)藥治療HSPN取得了一定成績(jī),如配合西藥綜合治療,不僅能降低西藥的不良反應(yīng),而且在提高臨床療效方面有較大優(yōu)勢(shì)。近年來(lái)各醫(yī)家臨床報(bào)道也顯示,中醫(yī)藥制劑及中西醫(yī)結(jié)合在治療小兒HSPN方面取得明顯療效,但臨床研究中仍存在問(wèn)題,一方面中醫(yī)缺乏對(duì)HSPN辨證分型標(biāo)準(zhǔn)和統(tǒng)一客觀的臨床療效評(píng)價(jià)體系,治療上也以臨床經(jīng)驗(yàn)居多。另一方面本病治療近期療效明顯,但遠(yuǎn)期療效未能有及時(shí)回訪。中西醫(yī)結(jié)合治療雖然還處于療效觀察階段,但為HSPN的治療提供了可行有效的臨床思路,值得進(jìn)一步驗(yàn)證推廣。
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