HIV感染相關(guān)性腫瘤研究進(jìn)展

蔣玉娥，李灼琴(綜述)，楊 麗，楊 蕊(審校)

(云南省腫瘤醫(yī)院 昆明醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院檢驗(yàn)科，昆明 650118)

自1981年首次發(fā)現(xiàn)獲得性免疫缺陷綜合征(acquired immunodeficiency syndrome，AIDS)到1983年成功分離到人類免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)已有30余年，在這30余年里，HIV感染漸成為全球性的公共衛(wèi)生和社會(huì)問題，我國目前HIV感染已由高潛伏期過渡到高發(fā)病期[1]。HIV感染人體后破壞人體免疫系統(tǒng)，引發(fā)機(jī)會(huì)性感染和HIV相關(guān)性腫瘤。為提高對(duì)HIV感染相關(guān)性腫瘤的認(rèn)識(shí)、早期診斷并及時(shí)治療，本文對(duì)近年來的研究進(jìn)展予以綜述。

1 HIV感染與相關(guān)性腫瘤的發(fā)生

HIV是一種反轉(zhuǎn)錄RNA病毒，屬慢病毒，侵犯人體可引起以特異性免疫功能受損為主要特點(diǎn)的全身性疾病。正常情況下，機(jī)體的免疫功能可以防御病原微生物的侵襲、中和毒素、消除體內(nèi)損傷或衰老的自身細(xì)胞及處理突變細(xì)胞。HIV病毒侵犯人體后，選擇性地吸附在T輔助細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞等的表面，進(jìn)而脫去外殼、暴露單鏈RNA并進(jìn)入胞內(nèi)，后者在反轉(zhuǎn)錄酶作用下逆轉(zhuǎn)錄為DNA，并整合到宿主細(xì)胞DNA中，使該細(xì)胞成為攜帶HIV遺傳信息的感染細(xì)胞。HIV感染人體后并不馬上發(fā)病，可在宿主細(xì)胞內(nèi)“休眠”多年，一旦條件許可，HIV即進(jìn)入“活躍狀態(tài)”，在宿主細(xì)胞內(nèi)大量復(fù)制、繁殖出新的HIV病毒并排出細(xì)胞外，子代HIV釋放入血液后，又尋找并吸附在其他的免疫細(xì)胞上，如此周而復(fù)始，導(dǎo)致免疫細(xì)胞不斷感染和死亡[2]。免疫細(xì)胞，尤其是在免疫調(diào)節(jié)中起主要作用的T輔助細(xì)胞T4亞群的不斷減少，使T4細(xì)胞和T抑制細(xì)胞(抑制T輔助細(xì)胞功能，對(duì)體液和細(xì)胞免疫均有抑制作用)比值降低，導(dǎo)致人體免疫功能嚴(yán)重抑制，引起機(jī)會(huì)性感染和腫瘤發(fā)生[2-3]。

除上述原因外，HIV感染細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子是導(dǎo)致HIV感染相關(guān)性腫瘤形成的另一個(gè)重要原因。HIV感染后引起人體免疫系統(tǒng)受損，從而導(dǎo)致超應(yīng)答細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞因子(如腫瘤壞死因子、干擾素、白細(xì)胞介素等)，這些細(xì)胞因子促進(jìn)靶細(xì)胞(如內(nèi)皮細(xì)胞，B淋巴細(xì)胞或上皮細(xì)胞等)的增殖、自主生長和惡性轉(zhuǎn)化；同時(shí)某些細(xì)胞因子也可導(dǎo)致HIV活化，將HIV的遺傳信息整合到宿主細(xì)胞DNA中時(shí)，導(dǎo)致宿主細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化[4]。根據(jù)美國國家疾病預(yù)防控制中心的定義，卡波西肉瘤(Kaposi′s sarcoma)、非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma)和侵襲性宮頸癌被確定為HIV相關(guān)性腫瘤[5]。然而，中國人的HIV感染相關(guān)性腫瘤疾病譜可能不同于西方國家，但目前中國尚缺乏全面的HIV感染相關(guān)性腫瘤發(fā)病率統(tǒng)計(jì)資料[6]。

2 HIV感染相關(guān)性腫瘤

2.1非霍奇金淋巴瘤 HIV感染合并非霍奇金淋巴瘤多見于青年患者，表現(xiàn)為局部淋巴結(jié)的無痛性、進(jìn)行性增大，早期最常累及頸部、腋下、鎖骨上、縱隔等處，晚期可累及肝、脾、頭顱等處。HIV感染者中有5%～10%的人可能罹患非霍奇金淋巴瘤，所以其非霍奇金淋巴瘤發(fā)病率顯著高于非HIV感染者，HIV感染者罹患的非霍奇金淋巴瘤，病理類型幾乎均為B細(xì)胞型，特別是免疫母細(xì)胞及小無裂細(xì)胞亞型，患者合并癥多、病死率高[7-8]。

2.2卡波西肉瘤 卡波西肉瘤是HIV感染的另一常見相關(guān)性腫瘤?？úㄎ魅饬霾∽兺鶠槎嘀行陌l(fā)病，侵襲力極強(qiáng)，可侵襲皮膚或內(nèi)臟。皮膚卡波西肉瘤呈紅色或紫紅色，早期為平坦斑點(diǎn)，繼之出現(xiàn)隆起斑塊、結(jié)節(jié)，可并發(fā)糜爛、潰瘍。最常見侵犯內(nèi)臟為肺臟(約20 %)，患者胸片常表現(xiàn)為雙側(cè)滲出性病變伴特征性邊界不清的結(jié)節(jié)，1/3患者有胸腔積液，10%患者伴有縱隔或肺門淋巴結(jié)腫大，這也提示卡波西肉瘤患者進(jìn)入晚期[9]。除肺臟外，卡波西肉瘤可侵犯胃腸道、腹腔淋巴結(jié)、肝、泌尿生殖系統(tǒng)，但較少侵犯腎上腺、心和脾臟?？úㄎ魅饬鰧?duì)腸道的侵犯多見于小腸，結(jié)腸少見。肝侵犯多表現(xiàn)為肝內(nèi)多發(fā)病灶或合并門靜脈周圍浸潤，局限性侵犯少見。淋巴結(jié)侵犯多見于腸系膜和腹膜后淋巴結(jié)，受侵淋巴結(jié)一般>1.5 cm，CT顯示為均勻密度影，常不能與其他腫瘤或感染引起的腹腔淋巴結(jié)腫大相鑒別，CT、MRI對(duì)卡波西肉瘤腹腔淋巴結(jié)、胃腸侵犯診斷價(jià)值有限[10-11]，但我國HIV感染者卡波西肉瘤發(fā)病率低，有待進(jìn)一步研究[6]。

2.3侵襲性宮頸癌 感染HIV的女性患者可合并侵襲性宮頸癌，就診時(shí)伴HIV感染者常較非HIV感染者病情更加嚴(yán)重。與非HIV感染婦女相比，HIV感染婦女生殖道合并人乳頭瘤病毒(human papilloma virus，HPV)感染率也明顯升高，這種二重感染使細(xì)胞免疫和體液免疫功能進(jìn)一步下降，導(dǎo)致HPV清除能力降低，HPV持續(xù)感染導(dǎo)致宮頸上皮癌前病變的發(fā)病顯著升高，最終導(dǎo)致侵襲性宮頸癌的發(fā)生和迅速進(jìn)展。研究發(fā)現(xiàn)，低危型HPV引起的良性病變中HPV DNA以游離狀態(tài)存在，而在高危型HPV導(dǎo)致的宮頸癌中，大部分HPV DNA整合到宿主細(xì)胞的DNA中，這也可能是HIV合并HPV感染導(dǎo)致侵襲性宮頸癌高發(fā)的原因之一[6,12-14]。

2.4HIV感染合并肺癌 HIV感染者并發(fā)肺癌的發(fā)病率顯著高于普通人群，可能有如下幾個(gè)方面原因。①高效抗逆反錄病毒療法(highly active anti-retroviral therapy，HAART)的應(yīng)用。Bower等[15]為了研究HAART治療對(duì)HIV感染者相關(guān)性肺癌發(fā)生率的影響，分析了1986～2001年間確診的8400例HIV感染者的隨訪資料，發(fā)現(xiàn)在1996年即HAART治療出現(xiàn)以前，HIV感染相關(guān)性肺癌發(fā)生率為0.8(95%CI0.2～3.2)/(10萬HIV感染者·年)，而HAART治療方案出現(xiàn)后HIV感染者肺癌發(fā)生率為6.7(95%CI3.1～13.9)/(10萬HIV感染者·年)；在HAART方案出現(xiàn)前，HIV感染者肺癌發(fā)生率與非HIV感染者肺癌發(fā)生率并無顯著差異，但在HAART方案出現(xiàn)后，導(dǎo)致HIV感染相關(guān)性肺癌的發(fā)生率顯著提高，其相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)為8.93(95%CI4.92～19.98)。②和普通肺癌患者一樣，吸煙也是導(dǎo)致HIV感染者罹患肺癌的重要原因。Remick[16]發(fā)現(xiàn)，吸煙和免疫抑制在HIV感染者肺癌的發(fā)生、發(fā)展過程中起著協(xié)同作用；Tirelli等[17]觀察到，HIV感染合并肺癌患者吸煙量較非HIV感染肺癌患者日吸煙量更高，平均達(dá)30～40支/d。隨著HIV感染者接受抗HIV治療生存時(shí)間的延長，肺癌可能成為HIV感染者死亡的一個(gè)重要原因，由于HIV感染合并肺癌臨床表現(xiàn)缺乏特異性，所以HIV感染者一旦肺部有異常X線片改變時(shí)，應(yīng)及時(shí)行胸部CT、支氣管肺泡灌洗、肺活檢等排除或診斷肺癌[15-16]。

2.5HIV感染相關(guān)腫瘤的頭頸部表現(xiàn) HIV感染者常常合并有頭頸部表現(xiàn)，盡管這些臨床體征未必一定是HIV感染相關(guān)性腫瘤。多發(fā)性出血性卡波西肉瘤可發(fā)生在耳廓和外耳道，表現(xiàn)為略高出皮膚表面、大小不一的紅紫色斑塊或結(jié)節(jié)，易誤診為皮膚挫傷、痣或扁平苔癬。HIV感染也可引起腮腺腫大，但是頸部淋巴結(jié)腫大是HIV感染者頭頸部最常見癥狀之一，腫大淋巴結(jié)多見于頸后三角區(qū)，可以是HIV感染引起的濾泡增生，也可能為卡波西肉瘤、淋巴瘤、鱗狀細(xì)胞癌轉(zhuǎn)移等?？úㄎ魅饬銮址割i部淋巴結(jié)時(shí)常迅速增大，HIV感染合并頭頸部鱗狀細(xì)胞癌頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移亦不少見，及時(shí)的細(xì)針穿刺抽吸或切取活檢有助于診斷和積極治療[5]。

3 HIV感染合并相關(guān)性腫瘤的處理

HIV感染合并相關(guān)性腫瘤尚無統(tǒng)一的治療方案，這類患者的處理一般要考慮如下幾個(gè)方面：HIV感染的嚴(yán)重程度、細(xì)胞免疫功能破壞程度、是否合并機(jī)會(huì)性感染以及HIV感染相關(guān)性腫瘤對(duì)患者生存影響的嚴(yán)重程度和緊急程度等。

3.1抗HIV治療 HAART是當(dāng)前治療HIV最基本的方案，可抑制病毒復(fù)制，使被破壞的免疫功能獲得完全或部分重建，但所有抗反轉(zhuǎn)錄病毒藥物都有一定的毒性和可能產(chǎn)生耐藥。發(fā)達(dá)國家自20世紀(jì)90年代中期已廣泛使用抗HIV藥物，部分相關(guān)性腫瘤發(fā)病率也隨之下降，我國規(guī)范性抗HIV治療啟動(dòng)較晚，HIV感染相關(guān)性腫瘤仍然是目前HIV感染者主要死亡原因之一[16-19]。

3.2免疫調(diào)節(jié)劑 HIV感染者最主要的發(fā)病機(jī)制就是免疫缺陷，因此提高機(jī)體免疫功能是治療HIV感染相關(guān)性腫瘤的重要內(nèi)容之一，如臨床應(yīng)用α-干擾素、白細(xì)胞介素2、粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子和粒細(xì)胞集落刺激因子等免疫調(diào)節(jié)劑；或行自體或異體骨髓移植、胸腺移植、輸注胸腺素及丙種球蛋白等增強(qiáng)免疫功能。谷胱甘肽是一種細(xì)胞內(nèi)硫醇，人體免疫功能與細(xì)胞內(nèi)的還原型谷胱甘肽水平密切相關(guān)，谷胱甘肽耗損使T淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞功能受損和免疫抑制，因此臨床使用還原型谷胱甘肽也具有增強(qiáng)免疫功能的作用[20-21]。

3.3抗腫瘤治療 不同的HIV感染相關(guān)性腫瘤有不同的腫瘤生物學(xué)特征，對(duì)患者預(yù)后的影響也不同，因而應(yīng)綜合考慮患者病情實(shí)施個(gè)體化的治療方案?？úㄎ魅饬龌蛄馨土?，可采用化療和放療或兩者的聯(lián)合治療[22]。根據(jù)患者的病情，必要時(shí)可延緩治療或降低化療藥物的劑量，小劑量化療方案有日漸增加的趨勢(shì)。對(duì)于非霍奇金淋巴瘤患者，經(jīng)典的環(huán)磷酰胺+多柔比星+長春新堿+潑尼松方案聯(lián)合粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子可以降低化療的不良反應(yīng)，使患者對(duì)化療的耐受性增加和因白細(xì)胞降低而停止化療的發(fā)生率下降，并使化療藥物的劑量維持在恰當(dāng)?shù)乃健IV感染合并肺癌者，優(yōu)先考慮治療肺癌，其次為抗HIV治療?；熯^程中，盡量避免抗HIV藥物與化療藥物不良反應(yīng)疊加，防止患者嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生[7-8]。

3.4對(duì)癥支持治療 包括鼻飼、輸血、吸氧、補(bǔ)液和糾正水電解質(zhì)紊亂等，HIV感染者易并發(fā)機(jī)會(huì)性感染，預(yù)防感染的發(fā)生也是保證治療成功的關(guān)鍵。

4 結(jié) 語

隨著人類HIV感染者的增多，HIV感染相關(guān)性腫瘤在臨床并不少見；不同HIV感染相關(guān)性腫瘤的發(fā)生可能有不同的具體機(jī)制，但是免疫功能的下降是其發(fā)生的共同基礎(chǔ)。HIV感染相關(guān)性腫瘤目前尚無標(biāo)準(zhǔn)的治療方案，機(jī)體免疫功能嚴(yán)重受損的患者，抗癌治療、抗HIV治療和預(yù)防(或抗)感染治療同等重要，三者相互協(xié)同又相互制約，如何權(quán)衡治療方案的利弊是對(duì)每一個(gè)接診醫(yī)師的挑戰(zhàn)，更好地預(yù)防和治療HIV感染合并腫瘤者，需要多專業(yè)學(xué)者的合作，以及長期而深入的臨床和基礎(chǔ)研究。

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