肥胖與癌癥關(guān)系的臨床研究最新進(jìn)展

張楠楠，高 超，邱渝杰(綜述)，張虎軍(審校)

(成都軍區(qū)總醫(yī)院醫(yī)務(wù)部健康管理中心，成都 610083)

肥胖，日益成為全球性的健康問(wèn)題。一方面，肥胖往往伴隨著一些癥狀，如高血壓、高血糖、血脂紊亂、向心性肥胖等，統(tǒng)稱(chēng)為代謝綜合征，繼而引發(fā)一些慢性病，如高血壓病、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病、糖尿病、哮喘等，無(wú)不對(duì)公眾日常健康造成較大影響。另一方面，肥胖與癌癥之間的相關(guān)性多年以來(lái)備受關(guān)注，有專(zhuān)家研究發(fā)現(xiàn)，肥胖與癌癥的發(fā)生、發(fā)展有共同的信號(hào)傳遞通路，脂肪細(xì)胞產(chǎn)生的多數(shù)脂源性激素可以促進(jìn)細(xì)胞增殖，進(jìn)而誘導(dǎo)癌細(xì)胞的發(fā)生和繁殖[1]。

在過(guò)去的幾十年里，全球的肥胖患病率已經(jīng)達(dá)到了流行病的程度。現(xiàn)就肥胖或體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)與癌癥關(guān)系近兩年的臨床研究最新進(jìn)展予以綜述。

1 肥胖與胃腸癌癥

胃腸癌癥包括胃癌、大腸癌、結(jié)腸癌，目前可查閱到大腸癌與肥胖關(guān)系的研究文獻(xiàn)最多。在排除器官和性別差異性的情況下，肥胖者罹患胃腸癌癥的危險(xiǎn)性比正常體質(zhì)量的人要高出1.5～2.0倍。肥胖和胃腸癌變之間的作用機(jī)制目前被假設(shè)為增加的胰島素和胰島素樣生長(zhǎng)因子發(fā)出了誘導(dǎo)癌細(xì)胞生長(zhǎng)和繁殖的信號(hào)[2]。在歐洲，大概有11%的大腸癌病例與肥胖相關(guān)。流行病學(xué)資料表明，男性中肥胖因素會(huì)使罹患大腸癌的風(fēng)險(xiǎn)增加30%～70%，但在女性當(dāng)中缺乏關(guān)聯(lián)性[3]。通過(guò)精確的設(shè)計(jì)以及薈萃分析，美國(guó)胃腸病學(xué)會(huì)指南的近期大腸癌篩查結(jié)果提示，肥胖個(gè)體是罹患大腸癌的高危人群[4]。因此，對(duì)于減肥能夠抑制大腸癌的發(fā)生、發(fā)展這一說(shuō)法是有支持依據(jù)的。此外，數(shù)據(jù)表明減肥手術(shù)后的第一個(gè)10年可以減少罹患多種癌癥的風(fēng)險(xiǎn)[5]。

在討論肥胖與腸癌關(guān)系時(shí)，不得不考慮到腸息肉與腸癌的關(guān)系。研究顯示，肥胖和超重人群更容易患上結(jié)腸息肉。Okabayashi等[6]對(duì)在美國(guó)、亞洲以及歐洲開(kāi)展的23項(xiàng)研究數(shù)據(jù)進(jìn)行了分析，結(jié)果顯示肥胖人群中有22%患有結(jié)腸息肉，而體質(zhì)量正常的人群中只有19%患有結(jié)腸息肉，因此得出結(jié)論：息肉發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)隨BMI的升高而升高。而另一方面又有研究者認(rèn)為，一旦息肉形成，癌癥的快速發(fā)展與否似乎與BMI并不相關(guān)；但該研究將現(xiàn)有的關(guān)于肥胖與結(jié)腸息肉相關(guān)性的研究進(jìn)行綜合，強(qiáng)化了肥胖和結(jié)腸癌相關(guān)性的證據(jù)。

2 肥胖或BMI與乳腺癌

乳腺癌是女性最常見(jiàn)的惡性腫瘤，全球每年新確診的癌癥中有1/10是女性乳腺癌，每年有120萬(wàn)女性罹患乳腺癌，50萬(wàn)人死于該病。該病在女性癌癥病死率中居首位[7]。越來(lái)越多的研究證據(jù)表明，肥胖會(huì)導(dǎo)致乳腺癌的預(yù)后較差，其預(yù)后較差的風(fēng)險(xiǎn)原因主要在于體內(nèi)的癌細(xì)胞加快了繁殖速度。相對(duì)于體質(zhì)量正常的女性，肥胖的婦女復(fù)發(fā)乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)有所增加(HR2.43，95%CI1.34～4.41)，并在10年內(nèi)因罹患乳腺癌而死亡的風(fēng)險(xiǎn)增加(HR2.41，95%CI1.00～5.81)[8]。

日本的一項(xiàng)研究對(duì)397 644名健康人群進(jìn)行了1年隨訪，共發(fā)現(xiàn)234例乳腺癌病例。研究發(fā)現(xiàn)在絕經(jīng)婦女中，乳腺癌高發(fā)風(fēng)險(xiǎn)與BMI具有顯著的線(xiàn)性趨勢(shì)：與BMI值為20.0～23.9 kg/m2的婦女相比，BMI值≥24 kg/m2的婦女罹患乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。20歲之后體質(zhì)量增長(zhǎng)并達(dá)到肥胖這個(gè)因素成為罹患乳腺癌的主要風(fēng)險(xiǎn)，其對(duì)60歲以上婦女的影響更顯著。研究結(jié)果支持這個(gè)假設(shè)結(jié)論：在60歲以后的絕經(jīng)期婦女中，體質(zhì)量增加并且達(dá)到肥胖是引發(fā)乳腺癌的主要風(fēng)險(xiǎn)因素[9]。

3 BMI與卵巢癌

根據(jù)先前的研究報(bào)告，較高的BMI會(huì)增加?jì)D女罹患卵巢癌的風(fēng)險(xiǎn)，但BMI與不同病理亞型卵巢癌之間的風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系還沒(méi)有得到較好的驗(yàn)證。研究使用15項(xiàng)病例對(duì)照研究(13 548例患者，17913例對(duì)照者)對(duì)BMI與罹患卵巢癌的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行了評(píng)估，結(jié)果顯示高BMI值與風(fēng)險(xiǎn)增加具有相關(guān)性，尤其體現(xiàn)在卵巢漿液性囊腺癌、侵入性子宮內(nèi)膜樣腺癌以及浸潤(rùn)性黏液性腫瘤三種亞型卵巢癌；雖然肥胖與不太常見(jiàn)的組織學(xué)亞型卵巢癌的風(fēng)險(xiǎn)增加具有相關(guān)性，但與高危的侵入性漿液性癌的發(fā)生被證實(shí)沒(méi)有相關(guān)性，因此通過(guò)降低BMI以減少卵巢癌死亡人數(shù)的意義不大。研究結(jié)果表明，應(yīng)另尋其他可變因素來(lái)控制這種疾病[10]。

4 肥胖或BMI與甲狀腺癌

肥胖是甲狀腺癌的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素。通過(guò)對(duì)美國(guó)5項(xiàng)前瞻性研究進(jìn)行薈萃分析，研究對(duì)象包括413 979例女性和434 953例男性，模型以年齡作為時(shí)間度量，根據(jù)教育程度、種族、婚姻狀況、吸煙、飲酒及性別對(duì)比例風(fēng)險(xiǎn)模型進(jìn)行調(diào)整，研究得出結(jié)論：在男性和女性中，BMI與甲狀腺癌的罹患風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)性[11]。

5 BMI與子宮內(nèi)膜癌

子宮內(nèi)膜癌是最常見(jiàn)的女性生殖系統(tǒng)腫瘤之一，每年有接近20萬(wàn)的新發(fā)病例，并且是導(dǎo)致死亡的第三位常見(jiàn)婦科惡性腫瘤(僅次于卵巢癌和宮頸癌)，其發(fā)病與生活方式密切相關(guān)。在我國(guó)，隨著社會(huì)的發(fā)展和經(jīng)濟(jì)條件的改善，子宮內(nèi)膜癌的發(fā)病率亦逐年升高。

已有研究證實(shí)，BMI與罹患子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險(xiǎn)具有較高的相關(guān)性[12]。令人信服的科學(xué)證據(jù)表明，飲食、運(yùn)動(dòng)、睡眠等生活方式因素引發(fā)的肥胖會(huì)導(dǎo)致身體產(chǎn)生過(guò)多的剩余脂肪組織，從而產(chǎn)生過(guò)多的激素以及其他因素，這些會(huì)促進(jìn)癌細(xì)胞的生長(zhǎng)繁殖。罹患子宮內(nèi)膜癌或子宮頸癌的肥胖婦女，尤其在絕經(jīng)后，都有較高的病死率，分析其原因主要是由于肥胖婦女更容易被癌細(xì)胞侵襲并且癌變發(fā)生更快，所以使得他們更容易延誤癌癥的診斷，并導(dǎo)致較差的預(yù)后。因此，研究建議醫(yī)療服務(wù)提供者應(yīng)特別注意該群體的婦女[13]。

6 肥胖或BMI與前列腺癌

前列腺癌在美國(guó)是一個(gè)重大的公共衛(wèi)生問(wèn)題，在確診的非皮膚癌類(lèi)型中被列為第二大死亡原因。我國(guó)男性前列腺癌發(fā)病率雖明顯低于歐美國(guó)家，但近10年來(lái)隨著高脂、高熱量的不良飲食習(xí)慣，社會(huì)進(jìn)一步的老齡化，以及篩査、診斷及治療措施的改善，中國(guó)發(fā)達(dá)地區(qū)前列腺癌的臨床診斷率呈不斷上升的趨勢(shì)，成為威脅我國(guó)男性健康的重要疾病。

越來(lái)越多的證據(jù)表明，肥胖與前列腺癌的發(fā)病率升高相關(guān)，與根治性前列腺切除術(shù)的化療失敗風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，與雄激素阻斷療法后發(fā)生更高頻率的并發(fā)癥相關(guān)，與前列腺癌特異性病死率增加相關(guān)[14]。

許多研究認(rèn)為，肥胖與前列腺癌的發(fā)病率有直接聯(lián)系，但也有同樣多的研究列出了相反意見(jiàn)的證據(jù)。Discacciati等[15]通過(guò)檢索截止于2011年10月3日的Medline和Embase數(shù)據(jù)庫(kù)相關(guān)文獻(xiàn)，確定了相關(guān)的前瞻性研究，對(duì)局部的前列腺癌患者(1 033 009例中的19 130例病例)進(jìn)行了12項(xiàng)研究，對(duì)高危的前列腺癌患者(1 080 790例中的7067例病例)進(jìn)行了13項(xiàng)研究，采用隨機(jī)效應(yīng)模型對(duì)劑量反應(yīng)進(jìn)行薈萃分析，結(jié)果顯示：局部前列腺癌的發(fā)生、發(fā)展與BMI呈負(fù)線(xiàn)性關(guān)系，而高危前列腺癌的發(fā)生、發(fā)展與BMI呈正線(xiàn)性關(guān)系。因此，肥胖對(duì)前列腺癌的影響具有兩面性：局部前列腺癌與BMI呈負(fù)相關(guān)，高危前列腺癌與BMI呈正相關(guān)。

7 小 結(jié)

通過(guò)部分研究結(jié)果可以看出，癌癥與肥胖有關(guān)，但與此同時(shí)有許多混雜因素影響著癌癥的發(fā)生、發(fā)展，這些混雜因素也致使癌癥與肥胖相關(guān)，如年齡、種族、飲食習(xí)慣、脂肪分布類(lèi)型、激素水平、營(yíng)養(yǎng)素的應(yīng)用等均可能影響罹患癌癥的危險(xiǎn)性。雖然研究結(jié)果顯示子宮內(nèi)膜癌、乳腺癌、結(jié)腸癌與肥胖的關(guān)系尤其密切，可以得出體質(zhì)量的增加與某些癌癥發(fā)生的危險(xiǎn)性呈正相關(guān)的結(jié)論。但肥胖與癌癥之間作用的生理機(jī)制關(guān)系目前還不清楚，研究肥胖與癌癥相互關(guān)系的分子和細(xì)胞機(jī)制是非常重要的發(fā)展戰(zhàn)略。

運(yùn)用已有的知識(shí)，通過(guò)營(yíng)養(yǎng)、飲食、運(yùn)動(dòng)等措施估計(jì)有些癌癥是可以提前預(yù)防的。雖然飲食、運(yùn)動(dòng)與肥胖在癌癥的發(fā)生、發(fā)展中是可以修正的因素，但這些因素與癌癥的關(guān)聯(lián)對(duì)研究者卻是一個(gè)挑戰(zhàn)，因?yàn)榘┌Y的潛伏期長(zhǎng)，并且其發(fā)病機(jī)制及其復(fù)雜。

BMI作為肥胖的替代指標(biāo)，綜合考慮了體質(zhì)量和身高兩個(gè)因素，簡(jiǎn)單、易測(cè)量，不受性別的影響，因此被廣泛用于肥胖相關(guān)疾病的研究。但是BMI也有自身的局限性：通常來(lái)說(shuō)年齡在65歲以上的人群的脂肪組成比例較高，所以對(duì)這個(gè)年齡段使用BMI有失準(zhǔn)確；BMI不能準(zhǔn)確地反映體內(nèi)脂肪分布的情況，一般肥胖的男性都是中心性肥胖，脂肪主要分布在腹腔和腰部，女性肥胖的脂肪主要分布在下腹、臀部和大腿；人在各個(gè)時(shí)期的BMI不盡相同,選取何種時(shí)期的BMI能更好地反映腫瘤的臨床關(guān)系尚無(wú)定論。另外，多數(shù)研究采用了癌癥發(fā)生、發(fā)展時(shí)的BMI，推斷這個(gè)時(shí)期的BMI值也許不能真實(shí)地反映肥胖與癌癥的關(guān)系，而是建議采取觀察了一段時(shí)期的BMI值，包括病發(fā)前和病發(fā)時(shí)期的?？傊瑔我坏腂MI很難完全反映肥胖與癌癥間的關(guān)系，已有研究提出，腰圍、腰臀比也可作為肥胖的指標(biāo)，以彌補(bǔ)BMI的不足。

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