子宮內(nèi)膜癌術(shù)后輔助治療選擇的分析

曹麗娜(綜述)，尹香花(審校)

(揚州大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院婦產(chǎn)科,江蘇 揚州 225001)

子宮內(nèi)膜癌是最常見的婦科惡性腫瘤，主要影響60～85歲的絕經(jīng)后婦女。在歐洲國家，10萬名婦女中每年子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生率在15%～20%[1]。美國每年每10萬人中就有23人發(fā)病[2]。子宮內(nèi)膜癌的主要治療方法為手術(shù)治療、放療、化療及內(nèi)分泌治療。早期患者原則上以手術(shù)治療為主，根據(jù)手術(shù)病理分期及高發(fā)高危因素選擇術(shù)后輔助治療；晚期則采用手術(shù)、放療、藥物等綜合治療。

1 放射治療

子宮內(nèi)膜癌的主要預(yù)后因素與分期、年齡、病理類型、分級、子宮肌層的浸潤深度和是否存在淋巴脈管系統(tǒng)的浸潤有關(guān)。子宮內(nèi)膜癌的輔助放療可針對這些危險因素進(jìn)行治療。放射治療是子宮內(nèi)膜癌的主要治療手段之一，有腔內(nèi)和體外照射兩種方法，有術(shù)前與術(shù)后放療之分；對于無法手術(shù)的患者也可單用放療。手術(shù)與放療合用可有術(shù)前宮腔內(nèi)照射、術(shù)后陰道內(nèi)照射、術(shù)前體外照射和術(shù)后體外照射等方式。目前，由于對子宮內(nèi)膜癌采用手術(shù)病理分期，術(shù)前放療日趨減少，應(yīng)用更加廣泛的是術(shù)后對于有不良預(yù)后因素患者進(jìn)行的輔助放療。

1.1外照射放療 盆腔外照射放療是子宮內(nèi)膜癌最常用的輔助治療。四個隨機(jī)試驗已經(jīng)研究了術(shù)后輔助盆腔放療對疾病的局部控制和總生存期的臨床影響。在1980年公布的挪威試驗中，包括540個臨床分期為Ⅰ期的子宮內(nèi)膜癌患者，在進(jìn)行全子宮切除和術(shù)后腔內(nèi)放療(黏膜表面60 Gy)之后，患者被隨機(jī)分為40 Gy的盆腔外照射放療組(2 Gy/次)和觀察組。盡管盆腔外照射放療降低了陰道和盆腔的5年復(fù)發(fā)率[2%(5/263)vs7%(19/277)]，但是在盆腔外照射放療組卻有著更多的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率[10%(26/263) vs 5%(14/277)]，而且5年生存期并沒有明顯提高[89%(234/263) vs 91%(252/277)]；對于子宮肌層浸潤>50%的3級子宮內(nèi)膜癌患者，在盆腔外照射放療后能夠明顯增加局部控制率和生存率[3]。

在子宮內(nèi)膜癌術(shù)后放療(postoperative radiation therapy in endometrial carcinoma,PORTEC-1)多中心隨機(jī)研究[4-5]中，715例患者隨機(jī)分為觀察組和輔助外照射放療組(劑量46 Gy)，兩組在陰道/盆腔的5年復(fù)發(fā)率結(jié)果上有明顯的不同，進(jìn)行盆腔放療組為4%(14/354)，與之相比觀察組為14%(51/361)；然而與手術(shù)觀察組相比，術(shù)后放療組并發(fā)癥的發(fā)病率卻明顯增加[25%(88/354) vs 6%(22/361)]。兩組中總生存率沒有明顯的差別，盆腔放療組為81%(287/354)，單獨手術(shù)組為85%(307/361)。3%(11/354)的放療患者有著嚴(yán)重的并發(fā)癥，超過20%(71/354)的患者經(jīng)歷過中等、大多數(shù)1級的長期毒性；對于有急性放療相關(guān)并發(fā)癥的患者，期并發(fā)癥有所增加。值得引起注意的是，在PORTEC-1試驗中，主要的復(fù)發(fā)點位于陰道[73%(522/715)]，補救治療(主要的是根治性放療)對局部復(fù)發(fā)是有效的[2年局部控制率79%(567/715)]，因此得出結(jié)論，放射治療應(yīng)該作為復(fù)發(fā)疾病的補救治療，而不是作為輔助治療。然而,這個觀點應(yīng)該引起注意，因為長期的隨訪結(jié)果并不是很好，并且嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生率高達(dá)8%～10%。

在GOG-99(the Gynecologic Oncology Group-99)試驗[6]中，392例分期為Ⅰb～Ⅱb(分級為1～3級)的子宮內(nèi)膜癌患者，在經(jīng)過全子宮+雙附件+淋巴結(jié)切除后，隨機(jī)分為單純手術(shù)組和盆腔外照射放療組(放療組的總放療劑量為50.4 Gy，每次1.8 Gy)；在兩組中，2年的局部復(fù)發(fā)率有著明顯的不同，盆腔外照射放療組為3%(6/190)，單純手術(shù)組為12%(24/202)；然而，4年總的生存率并沒有明顯的不同，盆腔外放射放療組為92%(175/190)，單純手術(shù)組為86%(174/202)。

所有的試驗結(jié)果表明，對于低危和中危的患者來說并不能從輔助的外照射放療獲益。因此，在低危和中?；颊咧校捎诜暖煹亩拘浴⒉槐愫筒槐匾委煹幕ㄙM，可以避免外照射放療。相反，高?；颊吣軓耐庹丈浞暖熤忻黠@獲益，因此不能忽視。

1.2腔內(nèi)放療 單獨的經(jīng)陰道腔內(nèi)放療可作為早期子宮內(nèi)膜癌，特別是低危疾病(ⅠB期1～2級)[7]或中危疾病(ⅠA～B期3級或ⅠC期1～2級)[8]患者的輔助治療，有著較為滿意的局部控制率和較低的毒性。術(shù)后經(jīng)陰道腔內(nèi)放療與單獨手術(shù)的臨床作用相比并沒有明確的界定。到目前為止，并沒有明確的建議認(rèn)為外照射放療后使用腔內(nèi)放療對局部控制有利[9]。從Kong等[10]的Meta分析中并沒有得出輔助腔內(nèi)放療的作用?；仡櫺缘难芯勘砻鳎幍缽?fù)發(fā)后采用高劑量率的近距離放療與盆腔外照射放療相同[11]。

PORTEC-2試驗[12-13]隨機(jī)分配427例高-中危的子宮內(nèi)膜癌患者接受盆腔外照射放療(46 Gy)或腔內(nèi)放療(21 Gy采用高劑量率或30 Gy采用低劑量率)，入選的患者包括ⅠC期1～2級或ⅠB期3級并且年齡>60歲、ⅡA期1～2級和任何年齡、或ⅡA期3級并且肌層浸潤<1/2任何年齡患者，結(jié)果：在經(jīng)陰道近距離治療組，3年陰道復(fù)發(fā)率為0.9%(2/213)，盆腔外照放療組的陰道復(fù)發(fā)率為2%(4/214)；3年盆腔復(fù)發(fā)率為3.6%(8/213),盆腔外照射放療組為0.7%(1/214)。經(jīng)陰道近距離治療組的3年總生存率為90.4%(193/213),盆腔外照射放療為90.8%(194/214)。

2 化 療

目前，化療主要應(yīng)用于特殊的病理類型、腫瘤組織分化較差、雌孕激素受體陰性的表達(dá)者，以及某些晚期或復(fù)發(fā)的患者。對于子宮內(nèi)膜癌的化療多采用聯(lián)合化療手段。最常用的藥物是阿霉素、環(huán)磷酰胺、順鉑或卡鉑，最常用的方案為PAC(順鉑/卡鉑+阿霉素+環(huán)磷酰胺)，可以獲得50%～60%的有效率。

聯(lián)合使用阿霉素+順鉑被長期看作晚期和復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜癌的標(biāo)準(zhǔn)治療，反應(yīng)率大致為40%，中位生存期為9個月[14]。在一項隨機(jī)的婦科腫瘤組研究中，共有266例患者，聯(lián)合使用阿霉素45 mg/m2+順鉑50 mg/m2+紫杉醇160 mg/m2在反應(yīng)率(57% vs 31%)、無進(jìn)展生存期(平均8.3個月 vs 5.3個月)、總生存期(平均15.3個月 vs 12.3個月)上與聯(lián)合使用阿霉素60 mg/m2+順鉑50 mg/m2比較獲得了明顯的提高；然而接受3個藥物聯(lián)合化療組的患者2～3級的周圍神經(jīng)病變的發(fā)生率更高(39% v 5%)[15]。由于更好的毒性特點，聯(lián)合紫杉醇和順鉑常常被用于晚期和復(fù)發(fā)的子宮內(nèi)膜癌的治療。

Burke等[16]對早期高危子宮內(nèi)膜癌患者進(jìn)行以鉑類為基礎(chǔ)的化療，其中48%(14/29)的患者中有腫瘤的復(fù)發(fā)伴有子宮外的病灶，24%(8/33)的患者沒有子宮外的疾病，主要復(fù)發(fā)(82%，18/22)在盆腔以外，結(jié)果：對于有或沒有子宮外擴(kuò)散的患者來說，3年生存率分別為46%(13/29)和82%(27/33)。Hirai等[17]發(fā)現(xiàn)，在271例子宮內(nèi)膜癌Ⅰ期的患者中，淋巴管間隙浸潤(lymph vascular space invasion,LVSI)對生存期是一個獨立的預(yù)后因素。

在有著LVSI的患者中，對于接受了輔助化療的患者明顯有著更好的5年和10年生存率。與之相似，Aoki等[18]報道，Ⅰ～Ⅱ期的高危子宮內(nèi)膜癌患者中，輔助以鉑類為基礎(chǔ)的化療表現(xiàn)為能夠降低遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和提高5年無瘤生存期和5年總生存期。Kodama等[19]發(fā)現(xiàn)，在一系列167例分期為ⅠB～ⅢA期的子宮內(nèi)膜患者，病理分級3級對無瘤生存期和總生存期來說是一個獨立的預(yù)后因素，在分級為3級的腫瘤患者中，對于接受了以鉑類為輔助化療患者的5年無瘤生存期和5年生存率明顯優(yōu)于未行化療的患者；相反，在深肌層浸潤、宮頸累及、LVSI或腹腔沖洗陽性的患者，進(jìn)行化療的患者其5年無瘤生存期和5年生存率并沒有明顯的不同。

Kelly等[20]對74例Ⅰ期進(jìn)行了完全手術(shù)分期的漿液性細(xì)胞癌的患者進(jìn)行回顧性分析：分期為ⅠA的患者被分為2組：在全子宮切除標(biāo)本中沒有癌細(xì)胞組和在全子宮切除標(biāo)本中有癌細(xì)胞組，ⅠA期沒有殘余子宮疾病的患者不管有無輔助治療都沒有復(fù)發(fā)；然而在有殘余子宮疾病的ⅠA期和分期為IB～I(xiàn)C患者中，接受了以鉑類為基礎(chǔ)化療的復(fù)發(fā)率為4.5%(1/22)，未接受鉑類化療患者的復(fù)發(fā)率為77.8%(14/18)；43例患者接受了陰道后裝放療，沒有局部復(fù)發(fā)，而沒有后裝放療的患者，局部復(fù)發(fā)率為19%(6/31)。因此作者得出結(jié)論，ⅠA期沒有殘余子宮疾病的患者可以僅僅進(jìn)行觀察，而以鉑類為基礎(chǔ)的化療和后裝放療應(yīng)該用于其他Ⅰ期的子宮內(nèi)膜癌患者。

3 聯(lián)合放化療

聯(lián)合輔助放化療在高危子宮內(nèi)膜癌中的作用仍在研究中。美國腫瘤放射治療協(xié)作組9708[21]進(jìn)行了一項Ⅱ階段的試驗，評估高危子宮內(nèi)膜癌在腔內(nèi)放療和4療程的紫杉醇175 mg/m2+順鉑50 mg/m2化療后輔以外照射放療聯(lián)合順鉑化療的作用，其中高危因素包括分化2～3級或子宮肌層浸潤>1/2、宮頸累及、局限于盆腔的子宮外的轉(zhuǎn)移。在ⅠC～ⅡB期17例患者中沒有治療失敗的患者；然而在27例Ⅲ期子宮內(nèi)膜癌患者中，其局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移發(fā)生率分別為7.4%(2/27)和29.6%(8/27)。聯(lián)合治療對于局限于子宮的子宮內(nèi)膜癌患者似乎能夠獲得很好的局部和遠(yuǎn)處控制率。

Aletkiar等[22]報道了25例Ⅰ～Ⅱ期漿液性子宮內(nèi)膜癌患者，治療包括手術(shù)、術(shù)后腔內(nèi)高劑量率的后裝放療(21 Gy分3次治療)和聯(lián)合包含紫杉醇175 mg/m2+卡鉑175 mg/m2每3周1次的6個周期的化療，結(jié)果：所有患者完成后裝腔內(nèi)放療，而且并沒有發(fā)生3級毒性；88%(22/25)接受了6個療程化療的患者能夠耐受化療；沒有患者發(fā)生陰道復(fù)發(fā)；5年的無進(jìn)展生存率和5年生存率為88%(22/25)。

為了進(jìn)一步證實聯(lián)合放化療的作用，PORTEC-3將進(jìn)行輔助放療與輔助聯(lián)合放化療有效性和毒性的隨機(jī)研究試驗，試驗的患者滿足以下一個或一個以上以下標(biāo)準(zhǔn)：ⅠB期3級并有LVSI，ⅠC～ⅡA期3級，ⅡB期，ⅢA期，ⅢC期或ⅠB-Ⅲ期的漿液性和透明細(xì)胞癌。聯(lián)合放化療患者在接受4個周期卡鉑化療后，將接受盆腔外照射放療聯(lián)合順鉑化療[23]。

在一個多中心的隨機(jī)研究中，選擇平均年齡為59歲、ⅠC～ⅢC期肌層浸潤>50%、行全子宮切除、雙側(cè)附件切除和盆腔、腹主動脈旁淋巴結(jié)切除的患者，手術(shù)后行45～50 Gy的盆腔放療和環(huán)磷酰胺+阿霉素+順鉑化療，結(jié)果表明，經(jīng)數(shù)月的隨訪，腫瘤復(fù)發(fā)的數(shù)量和總的生存時間在兩個治療方法中并沒有明顯不同[24]。一項對高危子宮內(nèi)膜癌患者，使用相同的化療和放療的研究顯示，在經(jīng)過數(shù)月的評估后，兩組在疾病的無瘤生存期和總生存期上并沒有明顯的不同[25]。因此認(rèn)為，化療和輔助盆腔放療對高危子宮內(nèi)膜癌患者的總生存期并沒有明顯的不同。

4 結(jié) 語

由于早期子宮內(nèi)膜癌患者的預(yù)后情況尚可，因此臨床上我們更多的是關(guān)注如何優(yōu)化治療方案來減少子宮內(nèi)膜癌術(shù)后的遠(yuǎn)期并發(fā)癥，同時也要提高具有高復(fù)發(fā)風(fēng)險患者的治療效果，尤其是一些中、高?；颊叩呐R床復(fù)發(fā)率和生存率情況。通過子宮內(nèi)膜癌術(shù)后運用放療、化療以及聯(lián)合放化療的輔助治療，可降低子宮內(nèi)膜癌患者盆腔及陰道的復(fù)發(fā)率，預(yù)防及控制遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移病變，提高生存率，為子宮內(nèi)膜癌患者的治療帶來福音。

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