年輕子宮內膜癌患者保守治療新進展

陳 岑(綜述)，王紅靜(審校)

(四川大學華西第二醫(yī)院婦產科，成都 610041)

子宮內膜癌為女性常見的生殖道三大惡性腫瘤之一，占女性生殖道惡性腫瘤的20%～30%,一般發(fā)生于絕經(jīng)后婦女。年輕婦女子宮內膜癌(<40歲)占子宮內膜癌的2%～14%[1]，多為Ⅰ型子宮內膜癌(雌激素敏感型)。對于長期月經(jīng)紊亂、稀發(fā)排卵或不排卵、多囊卵巢綜合征等內源性雌激素增多、外源性雌激素替代治療及有子宮內膜癌家族史的患者，應該早期重視。年輕患者保留卵巢功能是否增加了腫瘤復發(fā)風險,臨床治療常用藥物易產生復發(fā)和耐藥現(xiàn)象，是當前治療面臨的主要問題。及早發(fā)現(xiàn)耐藥產生并尋找新的藥物治療方式，對年輕患者至關重要。以下就保守治療最新進展進行探討。

1 保留生育功能

根據(jù)美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡指南(2012年版)，子宮內膜癌的標準治療方式為全子宮切除、雙側附件切除伴淋巴清掃。雙附件切除可避免卵巢轉移帶來的潛在性危害，且減少雌激素的產生。但是，子宮及雙附件切除會導致永久性失去生育功能，隨之而來的雌激素缺乏還會導致一系列更年期癥狀，如心血管疾病及骨質疏松等[2-4]。年輕子宮內膜癌患者通常希望保留生育功能，因此保守治療具有重要意義[1]。

1.1保留卵巢功能 保留單側或雙側卵巢功能為未來生育提供了可能，同時也避免了雌激素消退引起的一系列癥狀，但是一些潛在危險性仍不可避免，如卵巢轉移、原發(fā)性卵巢腫瘤、激素刺激下殘留內膜癌病灶的生長等[5-6]。國際腫瘤協(xié)會的一項Surveillance,Epidemiology,and End Results(SEER)研究明確顯示,早期子宮內膜癌患者，保留卵巢對于腫瘤特異性生存率及總體生存率均無影響。該研究共納入3269例45歲以下臨床Ⅰ期子宮內膜癌患者，其中402例保留卵巢功能，保留卵巢與不保留卵巢患者比較，國際婦產科聯(lián)盟(Federation International of Gynecology and Obstetrics,FIGO)ⅠA期(1988年)患者5年生存率均為98%(253/258，1505/1536),FIGOⅠC期患者5年生存率分別為86%(10/12)、89%(117/131)，表明患有早期子宮內膜癌的年輕婦女保留卵巢功能不會增加腫瘤相關病死率[7]。但是，國內一項回顧性調查研究顯示，宮頸、子宮漿膜層及輸卵管浸潤均可作為臨床Ⅰ期子宮內膜癌卵巢轉移的獨立危險因素[8]。因此，年輕子宮內膜癌患者保留卵巢功能需滿足如下標準：①年齡<45歲,②2009FIGOⅠ期子宮內膜癌，③病理分級為1、2級，④子宮內膜腺癌，⑤無宮外轉移，⑥其他情況根據(jù)風險-受益比個體化選擇[9]。

1.2保留子宮及卵巢功能 代孕在某些國家存在倫理學上的問題，同時保留子宮及卵巢對于有生育要求的患者才顯得更為合理，但增加了腫瘤殘留風險、腫瘤復發(fā)風險及腫瘤相關發(fā)病率和病死率。保留子宮及卵巢的年輕患者需嚴格滿足以下標準：①年齡<40歲;②有強烈生育愿望；③有生育需要；④有生育能力；⑤腫瘤消失后能很快受孕；⑥子宮內膜腺癌；⑦病理分級1級及以下；⑧2009FIGOⅠA期子宮內膜癌；⑨依從性良好；⑩無使用相關激素禁忌證[9]。

2 藥物治療

保留生育功能的年輕內膜癌患者，激素治療前應充分評估:孕激素治療的最佳對象為雌激素水平較高患者，而某些錯配修復基因、抑癌基因缺失引起的子宮內膜癌，孕激素治療效果不佳[10]。因此，除了滿足保留生育功能的要求，激素治療取得較好效果還應該滿足如下條件：孕激素受體(progesterone recepter，PR)、人第10號染色體缺失的磷酸酶及張力蛋白同源的基因、DNA錯配修復基因MLH1(human mutL homolog 1)、磷酸化蛋白激酶B陽性表達[11]。Gunderson等[12]將2004～2011年MEDLINE上有關保留生育功能的子宮內膜非典型增生及早期子宮內膜癌激素治療相關文章進行Meta分析，結果顯示，49%的患者使用醋酸甲羥孕酮(medroxyprogesterone acetate,MPA),25%使用甲地孕酮，19%使用左炔諾孕酮宮內緩釋系統(tǒng)(levonorgestrel intrauterine system,LNG-IUS)，子宮內膜癌完全緩解率為48.2%，初次反應后復發(fā)率為35.4%，成功受孕率為34.8%。由此可見，保留生育功能的年輕患者，激素治療易產生耐藥及復發(fā)，尋找新的藥物治療方式至關重要。

2.1LNG-IUS的聯(lián)合治療 LNG-IUS置入宮內后將定量微量釋放左炔諾酮，藥物直接作用于宮腔，使進入血液的量最小，全身不良反應極低。目前，LNG-IUS單獨應用于治療子宮內膜癌還較為少見，對于有子宮內膜非典型增生及子宮內膜癌高危因素的患者有一定預防作用[13]。Pashov等[14]的研究顯示，育齡期婦女使用促性腺激素釋放激素激動劑(gonadotropin-releasing hormone agonist，GnRHa)聯(lián)合LNG-IUS治療子宮內膜非典型增生及ⅠA期分化較好子宮內膜癌的療效較好，GnRHa會短暫導致垂體促性腺激素分泌增加，隨之而來的抑制作用會使卵巢雌激素分泌水平極大降低。研究中將11例ⅠA期分化良好的年輕子宮內膜癌患者給予GnRHa聯(lián)合LNG-IUS治療，每隔4周肌內注射3.75 mg GnRHa,共9次，在第3次注射GnRHa后，宮內安置LNG-IUS，至少12個月。若患者有生育需求，可行取環(huán)并且在宮腔鏡下取材活檢以決定能否妊娠。觀察期內[(44.39±6.47)個月]所有患者均為痊愈，3例患者自然受孕且分娩，產后8周對其行宮腔診刮，病檢正常后重新安置LNG-IUS，以防內膜癌的復發(fā)。Kim等[15]采用MPA聯(lián)合LNG-IUS治療早期內膜癌的研究顯示，5例早期分化較好的年輕患者每日口服500 mg MPA且宮內置入LNG-IUS，每3個月行診斷性刮宮，其中4例患者完全治愈，平均1年的隨訪期內未見復發(fā)。以上研究顯示了LNG-IUS在聯(lián)合治療中的良好應用前景。

2.2地諾孕素 地諾孕素作為第四代孕激素，長期用于子宮內膜異位癥的激素治療。最近，其高效的腫瘤抑制效應引起了人們的關注，尤其對于MPA耐藥細胞，地諾孕素同樣表現(xiàn)出抑制效應[16]。Katsuki等[17]分別用雌激素受體(estrogen receptor，ER)陽性、PR陰性的HEC-88nu內膜癌細胞及ER、PR陽性的Ishikawa內膜癌細胞誘導小鼠產生皮下腫瘤，給予地諾孕素0.01～1.0 mg/(kg·d)及MPA 100 mg/(kg·d)口服治療，結果：HEC-88nu細胞只在地諾孕素作用下產生抑制效應，Ishikawa細胞在兩種激素作用下均產生抑制效應。由此得出，地諾孕素對于PR陰性HEC-88nu細胞有抑制其增殖作用。此外，Shimizu等[18]的研究證實，地諾孕素會導致細胞周期蛋白D1、E1mRNA水平下調，從而抑制子宮內膜上皮細胞細胞周期。Shimizu等[19]的另一研究證實，前列腺素E2(prostaglandin E2,PGE2)在細胞增殖、凋亡、轉移、滲透及血管形成的穩(wěn)態(tài)維持中起著重要中介作用，PGE2合酶包括環(huán)加氧酶2及膜結合型前列腺素E合成酶1，其形成受核因子κB控制，地諾孕素會抑制PGE2合酶mRNA、蛋白的表達及核因子κB活性，常在用藥24 h后顯效。Nakamura等[20]還證實了地諾孕素有抑制血管形成的作用，其具體機制尚不清楚。綜合以上研究，地諾孕素顯示了高效的腫瘤細胞抑制效應，具有良好的應用前景。

2.3表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑 PR特別是孕激素受體B(progesterone receptor isotype B，PR-B)對孕激素發(fā)揮作用有著重要意義，孕激素對內膜癌細胞生長及浸潤的抑制作用主要通過PR-B實現(xiàn)[21]。國內近期的一項研究顯示，表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)表達于60% PR-B(+)子宮內膜癌細胞，表達于90.5% PR-B(-)子宮內膜癌細胞，高表達的EGFR會降低PR-B(+)Ishikawa細胞對孕激素的敏感性及PR-B數(shù)量，同時激活促分裂原活化蛋白激酶信號途徑從而抑制細胞凋亡，EGFR酪氨酸激酶抑制劑AG1478能有效抑制過量表達EGFR的內膜癌細胞增殖[22]。另一項研究發(fā)現(xiàn)，EGFR過量表達會導致內膜癌細胞對激素的耐藥性，EGFR酪氨酸激酶抑制劑易瑞沙能抑制小鼠腫瘤模型中高表達EGFR的內膜癌細胞增殖，同時逆轉其對孕激素的耐藥性[23]。由此可見，EGFR酪氨酸激酶抑制劑在耐藥性內膜癌的治療中具有良好應用前景，但仍需更多實驗以證明。

2.4類固醇硫酸酯酶抑制劑 類固醇硫酸酯酶(steroid sulfatase，STS)負責合成雌激素性質的類固醇激素，抑制STS合成或許能成為治療子宮內膜癌的一個新藥物作用靶點。Foster等[24]研究了兩類強效STS抑制劑STX64與STX213，在小鼠腫瘤模型內觀察其對子宮內膜癌細胞生長的抑制作用：口服STX64與STX213 1 mg/kg，每日1次，分別抑制了48%及67%腫瘤細胞生長，增加STX64劑量至10 mg/kg，每日1次，腫瘤細胞抑制率增至59%；在以上治療組中，肝臟及腫瘤STS活性均完全抑制，血漿雌二醇濃度顯著降低。此研究首次證實，STS抑制劑可顯著抑制裸鼠中子宮內膜癌細胞的生長。其作用機制及臨床可行性還需進一步研究。

2.5GnRHA GnRHA競爭性結合垂體GnRH受體，迅速抑制卵泡刺激素及黃體生成素分泌[25]，廣泛用于激素相關性腫瘤的治療。Engel等[26]的研究證實,Ishikawa內膜癌細胞表達GnRH受體，GnRHA AEZS-115對細胞生長的抑制效應具有時間、劑量依賴性。將AEZS-115與肽類GnRHA西曲瑞克聯(lián)合應用，AEZS-115的抗腫瘤效應并未因GnRH受體占用而抑制。以上研究顯示了AEZS-115在內膜癌治療中的良好應用前景，其作用機制還需進一步研究。

3 隨 訪

保守治療的子宮內膜癌患者必須定期復查：①每3個月復查陰道B超，子宮內膜厚度不能超過5 mm;②每3～6個月行子宮內膜取樣及宮頸涂片，及早發(fā)現(xiàn)宮頸病變;③每半年到1年復查磁共振成像或腹腔鏡;④盡快妊娠，若近期無妊娠計劃，則必須繼續(xù)治療;⑤隨訪期出現(xiàn)無效應答的患者，尋找其他治療方式[27-30]。大劑量使用孕激素對纖溶酶原激活劑有抑制作用，可導致腦梗死、心肌梗死、肺栓塞的發(fā)生。因此，要求每個月復查凝血功能，出現(xiàn)凝血異常應停止激素使用[16]。

4 小 結

面對子宮內膜癌年輕化的發(fā)病趨勢，保留生育功能成為了越來越多年輕患者的需求，保留卵巢是否增加腫瘤復發(fā)風險目前尚無定論，因此對于保留卵巢功能的患者需嚴密篩查。同時，尋找新的保守治療方式不僅為患者生育提供了可能，而且避免了耐藥及復發(fā)的問題，能有效提高患者的生存率及妊娠率，但其臨床療效及安全性尚需進一步探討。保守治療的患者還應做到密切隨訪，及早發(fā)現(xiàn)導致腫瘤復發(fā)的危險因素及相關病變，這對改善患者生存質量及提高患者生存率極為重要。

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