何廣輝 李燕
新生血管性青光眼的臨床診療現(xiàn)狀
何廣輝 李燕
新生血管性青光眼;抗血管內(nèi)皮生長因子藥物;視網(wǎng)膜光凝術(shù);玻璃體切割術(shù)
新生血管性青光眼主要繼發(fā)于視網(wǎng)膜缺血性疾病及眼外血管性疾病,是臨床上一種常見的難治性青光眼。其確切發(fā)病機制至今仍不明晰。臨床中,患者多半出現(xiàn)原發(fā)疾病掩蓋了新生血管性青光眼的發(fā)生及發(fā)展,當患者出現(xiàn)明顯的癥狀及體征時,疾病多半進展到了終末期。藥物及手術(shù)治療雖能緩解高眼壓,但長期效果并不顯著。近年來,隨著抗血管內(nèi)皮生長因子藥物的廣泛應(yīng)用,我們似乎看到了新生血管性青光眼根治的希望,但臨床研究顯示,新生血管的消退只是暫時性的。怎樣選擇新生血管性青光眼最佳治療時機和方式,怎樣制定個性化治療方案,仍然是我們面對的困難。本文對國內(nèi)外新生血管性青光眼的研究現(xiàn)狀作一綜述,試圖為臨床工作提供新的線索及思路。
[眼科新進展,2014,34(10):997-1000]
新生血管性青光眼(neovascular glaucoma,NVG)是一種嚴重的青光眼,主要由于新生血管阻塞房角,以致房水外流不暢,從而引起眼壓升高,視力下降。該病通常繼發(fā)于眼后段缺血性疾病。疾病初期房角開放,新生的纖維血管膜機械性阻塞房角,以致房水外流不暢;隨后纖維血管膜收縮,導(dǎo)致虹膜前粘連,房角關(guān)閉,形成繼發(fā)性閉角型青光眼。臨床表現(xiàn)為極高的眼壓、劇烈的眼痛以及視功能嚴重受損。NVG發(fā)現(xiàn)的歷史要追溯到上個世紀60年代,Weiss等[1]第一次提出了NVG的概念,取代了以往的稱呼,如出血性青光眼、血栓性青光眼、百日青光眼等。NVG是一種嚴重的、難以預(yù)防的并發(fā)癥,其主要危害便是視力喪失,一旦NVG出現(xiàn),往往伴隨著令人絕望的臨床結(jié)果。到目前為止,我們?nèi)詻]有一種好的辦法可以逆轉(zhuǎn)NVG,并防止患者視力喪失。因此,了解該病的病因、發(fā)病機制及臨床演變過程可以使我們在疾病早期就迅速明確診斷,選取恰當?shù)闹委煼绞?,從而使罹患該病的患者能夠保留較好的有用視力。
NVG通常繼發(fā)于眼后段缺血性疾病,廣泛的視網(wǎng)膜缺氧刺激產(chǎn)生血管生長因子,導(dǎo)致眼前部新生血管形成。臨床上最常見的病因主要為視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞(central retinal vein occlusion,CRVO)和增生型糖尿病視網(wǎng)膜病變(proliferative diabetic retinopathy,PDR)。
1.1視網(wǎng)膜血管性疾病
1.1.1CRVOChan等[2]指出CRVO中產(chǎn)生眼部新生血管的病例約占17.0%,而其中出現(xiàn)NVG的病例為8.5%。CRVO患者虹膜紅變以及NVG出現(xiàn)的幾率與視網(wǎng)膜毛細血管無灌注區(qū)面積大小有關(guān)。熒光血管造影的資料顯示,NVG與視網(wǎng)膜缺血的關(guān)聯(lián)可達60%[3]。有時由于出血或是屈光間質(zhì)混濁的原因,利用熒光血管造影診斷視網(wǎng)膜缺血會有一定困難。初診為非缺血型CRVO的病例有30%會轉(zhuǎn)變?yōu)槿毖停以? a的時間內(nèi)非灌注區(qū)面積達到10 PD,隨著視網(wǎng)膜缺血范圍擴大,NVG的發(fā)病幾率也隨之上升。視力往往是CRVO患者是否會繼發(fā)CRVO的預(yù)測標準。有研究表明[4],CRVO發(fā)生1個月內(nèi)視力降至0.1以下者,有超過30%的人發(fā)生了眼前部新生血管,而在那些視力大于0.5的患者中,不到5%的人發(fā)生NVG。典型的NVG通常發(fā)生在CRVO發(fā)病3個月內(nèi),因而曾叫做百日青光眼。
1.1.2視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞很少引起虹膜紅變以及NVG[5],其發(fā)生主要與視網(wǎng)膜缺血的面積相關(guān)。
1.1.3PDR多年的糖尿病患者易發(fā)生虹膜新生血管。Shiba等[6]報道PDR患者,尤其是存在視盤新生血管者,虹膜紅變的發(fā)生率為50%。非增生型糖尿病視網(wǎng)膜病變(NPDR)沒有明顯的視網(wǎng)膜缺血卻發(fā)生虹膜紅變者,則需要注意是否伴隨其他疾病,如頸動脈疾病及眼部缺血綜合征等。DR患者在行玻璃體或晶狀體手術(shù)后,NVG發(fā)生率顯著下降,這主要與眼前節(jié)促血管增生物質(zhì)的釋放得到控制有關(guān)[7]。Yamaji等[8]研究發(fā)現(xiàn),腫瘤內(nèi)皮標記物TEM7在新生血管纖維內(nèi)皮細胞的擴增中起到關(guān)鍵作用,并指出TEM7有可能成為未來分子治療的靶向位點。
1.1.4視網(wǎng)膜中央動脈阻塞視網(wǎng)膜中央動脈阻塞(central retinal artery occlusion CRAO)不易引發(fā)NVG,這是因為CRAO患者完全缺血,徹底破壞了視網(wǎng)膜內(nèi)層,并減少了血管生成因子的產(chǎn)生。Hayreh等[9]報道非動脈炎型的CRAO發(fā)生NVG的幾率為2.5%。如果CRAO繼發(fā)于動脈疾病或是并發(fā)CRVO,則發(fā)生率有所提高。繼發(fā)于CRAO而出現(xiàn)的NVG一般發(fā)病時間較早,通常出現(xiàn)在CRVO后1個月左右的時間里[10]。
1.2眼外血管性疾病眼外血管性疾病可產(chǎn)生視網(wǎng)膜缺氧及NVG。頸動脈阻塞性疾病是引起NVG最常見的第3大原因,約占所有病例的13%[11],除了其本身可以引發(fā)NVG外,還可以通過引發(fā)CRVO及PDR而繼發(fā)NVG。繼發(fā)于頸動脈阻塞性疾病的NVG有一個特征,病變初期由于睫狀體缺血引起房水生成減少,從而使患者眼壓正常甚至偏低[12],患者眼底表現(xiàn)為周邊部視網(wǎng)膜的小片狀出血。NVG還可繼發(fā)于頸動脈海綿竇瘺,這是由于栓塞治療后,眼球灌注壓下降而形成的[13]。顳動脈炎是另一種可以起NVG的眼外血管性疾病。
1.3其他眼后節(jié)疾病
1.3.1視網(wǎng)膜脫離有報道指出,孔源性視網(wǎng)膜脫離可繼發(fā)虹膜新生血管及NVG,這是由于脫離的視網(wǎng)膜或視網(wǎng)膜色素上皮細胞釋放血管源性生長因子,特別是那些繼發(fā)于增生型玻璃體視網(wǎng)膜病變的視網(wǎng)膜脫離[14]。另一方面,視網(wǎng)膜脫離外路手術(shù)也可能引起新生血管,這是由于術(shù)中損傷睫狀前動脈導(dǎo)致眼前節(jié)缺血所致[15]。
1.3.2后部葡萄膜炎后部葡萄膜炎及鞏膜炎比虹膜炎更有可能引起NVG,主要是因為炎癥影響了視網(wǎng)膜血管灌注,從而導(dǎo)致血管源性生長因子釋放[16]。
1.3.3腫瘤眼內(nèi)腫瘤可引發(fā)NVG,比如惡性黑色素瘤、視網(wǎng)膜母細胞瘤等[17]。體積大的視網(wǎng)膜母細胞瘤繼發(fā)視網(wǎng)膜脫離或是壞死,更有可能引發(fā)虹膜新生血管。
Shazly等[18]將NVG分為4期,即虹膜紅變前期、青光眼前期、開角期和閉角期。(1)虹膜紅變前期:眼前節(jié)檢查不是很明顯,眼壓也正常。臨床上發(fā)現(xiàn)的只是初期視網(wǎng)膜缺血性疾病,如PDR或CRVO,在此期,明確高?;颊呷巳汉苤匾掖似谝彩峭ㄟ^治療可以避免NVG出現(xiàn)的關(guān)鍵期。(2)青光眼前期:除了視網(wǎng)膜缺血外,開始出現(xiàn)虹膜新生血管,而眼壓卻不升高。虹膜新生血管最初會出現(xiàn)在瞳孔緣虹膜血管叢上。散瞳可能會使瞳孔緣的新生血管變得不清晰。新生血管在虹膜基質(zhì)表面呈不規(guī)則的放射狀分布,穿過虹膜基質(zhì)生長,蜿蜒迂曲。新生血管收縮時,虹膜表面會變得平整,并且變薄。新生血管最終會出現(xiàn)在房角,這時已經(jīng)與房角鏡檢查下出現(xiàn)的房角凸出的正常虹膜血管有所不同,正常血管止于鞏膜突后,新生血管則穿過鞏膜突及小梁網(wǎng)。(3)開角期:虹膜及房角新生血管很明顯,眼壓開始升高,通常小梁網(wǎng)表現(xiàn)為污穢的紅色,新生血管生長至虹膜根部。在房角,新生血管變多,但房角仍然開放,纖維血管膜堵塞了很大面積的小梁網(wǎng),從而減少房水外流,眼壓升高。由于眼壓升高,青光眼的視神經(jīng)損害會在此期發(fā)生。(4)閉角期:纖維血管膜開始攣縮,周邊虹膜前粘連發(fā)展,并且相互連接,使房角關(guān)閉,就像拉鏈一樣。一旦虹膜前粘連導(dǎo)致房角關(guān)閉,小梁網(wǎng)就受到了永久性損害。虹膜基質(zhì)變平,瞳孔緣色素上皮外翻,瞳孔擴大,并出現(xiàn)虹膜移位。此時,患者常感疼痛、畏光、視力下降。有時疼痛不會很明顯,特別是眼壓逐漸緩慢上升的病例。某些病例如頸動脈阻塞,在NVG的晚期眼壓仍會正?;蚴瞧?。
NVG的治療大體上可分為兩部分,第一部分是通過藥物或者是手術(shù)的手段來降低眼壓。第二部分是針對原發(fā)性疾病進行治療以改善眼后節(jié)缺血狀態(tài)。全視網(wǎng)膜光凝是治療視網(wǎng)膜缺血的主要方法,它可以有效減少血管增殖因子的釋放,在新生血管形成早期行全視網(wǎng)膜光凝的話可以顯著減輕眼前后節(jié)新生血管的產(chǎn)生。最近,抗VEGF藥物的使用可以使新生血管迅速消退,得到了廣泛的臨床應(yīng)用。
3.1高眼壓的藥物治療治療高眼壓的藥物包括可以減少房水生成或是增加房水引流從而降低眼壓的藥物,比如β受體阻滯劑、碳酸酐酶抑制劑、前列腺素類藥物以及α受體激動劑等。皮質(zhì)類固醇及睫狀麻痹劑治療對于存在明顯的眼內(nèi)炎性反應(yīng)及前房出血的病例效果明顯??偟膩碚f,藥物治療對于NVG的高眼壓來說只是暫時性的,特別是對那些虹膜前粘連、房角關(guān)閉的病例。然而,控制眼壓,直到針對性治療發(fā)揮效果,對于保護視神經(jīng)來說相當重要,同時可以減輕疼痛,并有可能緩解高眼壓角膜水腫,從而改善視力。
3.2高眼壓的手術(shù)治療當藥物治療不能有效緩解眼壓時,就應(yīng)該應(yīng)用外科治療手段,特別是房角新生血管發(fā)生后造成虹膜前粘性房角關(guān)閉時。青光眼的手術(shù)治療對于早期控制眼壓很有幫助。
小梁切除術(shù)及其他濾過性手術(shù)對于NVG患者有一定的療效,但小梁切除術(shù)的效果會被術(shù)眼強烈的術(shù)后反應(yīng)所限制。最初,應(yīng)用5氟尿嘧啶聯(lián)合小梁切除會有比較好的效果,但隨著時間推移,效果會逐漸減弱[19]。有報道稱小梁切除結(jié)合絲裂霉素在1 a內(nèi)控制眼壓的有效率為62.6%,5 a的眼壓控制有效率變?yōu)?1.7%,而這些病例81.2%均為DR患者[20]。絲裂霉素聯(lián)合小梁切除術(shù)失敗的危險因素包括年齡較小,以及之前進行的玻璃體切除術(shù)。近年來,青光眼引流閥的應(yīng)用在NVG手術(shù)治療中變得流行。引流閥的成功在于其不依賴術(shù)后炎癥反應(yīng)的控制以及濾過泡的有效形成[21]。但是術(shù)中對虹膜及眼球的操作,有可能損傷薄弱的新生血管而導(dǎo)致前房出血。術(shù)中前房出血會影響視野,導(dǎo)致手術(shù)時間延長,并形成堵塞引流物套管出口的血塊。前房出血導(dǎo)致閥門連接處血塊形成,使降眼壓的效果事倍功半。睫狀體破壞性手術(shù)也是一個選擇,特別是對于那些視力很差或是失明的患者來說。此種手術(shù)的不足在于難以確定睫狀體破壞的程度,通常要獲得理想的眼壓需要至少兩次的治療[22],而且過度的光凝會導(dǎo)致術(shù)后嚴重的眼內(nèi)炎癥反應(yīng)、前房出血,以及遠期眼球萎縮。
3.3控制新生血管形成的缺血因素根本解決NVG的關(guān)鍵在于控制新生血管形成的缺血因素。這在許多病例中可以通過全視網(wǎng)膜光凝來實現(xiàn)。但是有許多患者屈光間質(zhì)模糊,比如前房出血或是角膜水腫的患者,眼底窺不清,無法進行全視網(wǎng)膜光凝。在這種情況下,可以采取藥物治療及抗VEGF治療。經(jīng)過短期的觀察,來判定眼底是否清晰,如果不清晰,玻璃體切割術(shù)加全視網(wǎng)膜光凝是一種有效的辦法[23]。許多醫(yī)師會選擇在玻璃體手術(shù)后植入引流閥,特別是明確的或是高度懷疑為虹膜粘連性房角關(guān)閉的病例。
近年來,NVG治療中抗VEGF藥物的應(yīng)用越來越廣泛。血管造影顯示,使用貝伐單抗可以使虹膜血管快速消退[24]。但是,貝伐單抗誘導(dǎo)的新生血管回退通常是暫時的,存在一定復(fù)發(fā)率,而全視網(wǎng)膜光凝則可以更持久地減少缺血刺激產(chǎn)生新生血管。如果在NVG診斷時房角仍然開放,或是在房角關(guān)閉及周邊虹膜前粘連之前應(yīng)用貝伐單抗,一些病例可以不需要手術(shù)也能控制穩(wěn)定的眼壓[25]。Gheith等[26]報道應(yīng)用貝伐單抗治療NVG 6例,存在周邊虹膜前粘連的需要隨后進行抗青光眼手術(shù)來控制眼壓,而沒有周邊虹膜前粘連的僅需要經(jīng)典的藥物治療來控制眼壓。與房角關(guān)閉的NVG相比,開角型NVG可以推遲引流閥植入手術(shù)至少6個月[27]。在抗VEGF治療前,閉角型的眼壓要更高,治療后,閉角型的眼壓改善效果要比開角型差,多數(shù)閉角型的病例,盡管通過注射貝伐單抗使虹膜新生血管消退,但仍需要行抗青光眼手術(shù)[28]。
有學(xué)者提出,將貝伐單抗的使用作為易化抗青光眼手術(shù)以及改善遠期效果的中間手段。Olmos等[29]進行了一項NVG的研究,以比較應(yīng)用貝伐單抗與否的效果。結(jié)果表明,最初在接受貝伐單抗治療的患者中,進行房水引流閥植入手術(shù)的比例要小于那些沒有接受貝伐單抗治療的病例。但是長期隨訪顯示,是否接受過貝伐單抗治療最終進行引流閥手術(shù)的比例是基本一樣的。這說明了在疾病起始階段,應(yīng)用貝伐單抗可以為我們贏得一個病情平穩(wěn)、眼壓良好的時期,我們可以利用這一時期進行青光眼濾過手術(shù),或是玻璃體手術(shù)及全視網(wǎng)膜光凝來改善眼底缺血狀態(tài),從而達到遠期病情穩(wěn)定的目的[30-31]。如果只是單一進行抗VEGF治療不結(jié)合其他手術(shù)治療的話,病情多會復(fù)發(fā),而且會增加手術(shù)治療的風險。
NVG多半繼發(fā)于眼后節(jié)疾病,這就為眼后節(jié)醫(yī)師提出了新的要求。那就是,在患者以眼底疾病就診時仔細檢查患者眼前節(jié),特別是虹膜及房角的情況,通過治療將NVG扼殺于起始階段。一些NVG患者就診時機比較晚,特別是PDR患者,對于這些晚期NVG患者的治療,我們要打開思路,不能局限在傳統(tǒng)的抗青光眼治療的觀點上,在患者經(jīng)濟條件及身體條件允許的情況下進行抗VEGF治療的同時行玻璃體手術(shù)結(jié)合視網(wǎng)膜光凝,有可能會取得意想不到的良好效果,既保全了患者眼球,緩解了疼痛,又保留了一些有用視力。在臨床上,那些房角新生血管消退的患者,房角鏡下房角可能是開放的,但仍可看到血管殘留物形成的膜樣組織造成房角關(guān)閉,使眼壓控制非常困難,常需要進行抗青光眼手術(shù)。因而,NVG患者新生血管消退后仍需仔細觀察,以避免嚴重的視神經(jīng)損傷。總之,NVG不是單一的青光眼疾病,應(yīng)該用跨學(xué)科的理念和思維來看待這一難治性青光眼。我們應(yīng)針對患者情況,制定個體化治療方案,使患者獲得最好的臨床治療效果。
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date:Jan 6,2014
Clinical status of neovascular glaucoma
HE Guang-Hui,LI Yan
neovascular glaucoma;anti-vascular endothelial growth factor drug;retinal photocoagulation;vitrectomy
Neovascular glaucoma (NVG) is a common type of refractory glaucoma which may occur secondary to retinal ischemic diseases or extraocular vascular disorders.Its pathogenesis is obscure.Primary diseases usually cover the appearance and development of NVG.The condition always progress to the serious stage.Although drug and surgery can relieve high intraocular pressure (IOP),long-term result is not optimistic.Recently,with the widely use of anti-vascular endothelial growth factor (VEGF) drugs,radical cure of NVG is highly expected,whereas,clinical researches indicate that the vanishment of new vessels is transient.How to choose the best opportunity and scheme of therapy and how to make the individualized treatments are still difficulty for us.This article reviews the recent domestic and foreign researches to prefer some new thinking and clues to deal with NVG.
何廣輝,男,1981年8月出生,天津人,碩士。參與天津市科委在研項目兩項,參與填補天津市衛(wèi)生系統(tǒng)技術(shù)空白一項,參編著作兩部。聯(lián)系電話:13820812995;E-mail:peterho812@126.com
AboutHEGuang-Hui:Male,born in August,1981.Master degree.Tel:13820812995;E-mail:peterho812@126.com
2014-01-06
300020 天津市,天津市眼科醫(yī)院玻璃體視網(wǎng)膜科
何廣輝,李燕.新生血管性青光眼的臨床診療現(xiàn)狀[J].眼科新進展,2014,34(10):997-1000.
10.13389/j.cnki.rao.2014.0277
【文獻綜述】
修回日期:2014-03-16
本文編輯:盛麗娜
Accepteddate:Mar 16,2014
From theDepartmentofRetinopathy,TianjinEyeHospital,Tianjin300020,China
[RecAdvOphthalmol,2014,34(10):997-1000]